临床药理学：第二章 临床药物代谢动力学

1、第二章 临床药物代谢动力学目的与要求：1.掌握药物在人的体内过程以及各种因素对药物在人的体内过程的影响。2.熟悉各种药动学参数及其临床意义。3.了解药动学的临床应用以及疾病对临床药动学的影响。 教学内容：（2 学时）一、药物的体内过程及其影响因素二、药动学基本原理及其参数的计算三、药动学的临床应用四、疾病对药动学的影响临床药物代谢动力学： （clinical pharmacokinetics）简称临床药动学，是药动学的分支，它是应用动力学原理和数学模型，定量、动态地描述药物的吸收、分布、代谢、排泄过程随时间变化规律，即药物的体内过程。第一节 药物体内过程及其影响因素一、吸 收（Absorpti

2、on）二、分 布（Distribution）三、代 谢（Metabolism）四、排 泄（Excretion）一、吸 收（Absorption） 吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。 影响因素：药物的理化性质、剂型、吸收部位的血流量、给药途径等(一) 药物的理化性质1、脂溶性2、解离度3、相对分子量脂质双分子层（二）给药途径不同给药途径吸收速度依次为： 气雾吸入 腹腔注射 吸入给药 舌下给药 肌内注射 皮下注射 口服 直肠给药 皮肤给药消化道内吸收消化道外吸收人体胃肠道示意图1、消化道内吸收消化道吸收部位：（1）口 服给药（2）舌下给药（3）直 肠胃小 肠大 肠影响口服给药吸收的因素：1

3、）药物 方面因素2）机体 方面因素 1）药物方面因素解离度、脂溶性、相对分子质量剂型因素：药物粒径的大小、赋形剂种类等2）机体方面因素胃肠内 pH胃排空速度及肠蠕动肠内容物首关效应 ( first pass effect )药物的转运体2、消化道外吸收（1）皮肤、粘膜吸收（2）注射部位吸收（3）呼吸道吸收（三）制剂因素口服剂型生物利用度高低顺序依次为： 溶液剂 混悬剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 包衣片二、分 布（ Distribution ） 分布是指吸收入血的药物随血流转运至各组织、器官的过程。 药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、器官血流量及膜的通透性。影响药物分布的因素：（一）血浆蛋白结

4、合率（二）细胞膜屏障 : BBB、胎盘屏障等（三）器官血流量与膜的通透性（四）体液pH与药物的解离度（一）血浆蛋白结合率白蛋白 - 酸性糖蛋白脂蛋白血 浆:血细胞：如红细胞（二）细胞膜屏障 Blood Brain Barrier ,BBB2. 胎 - 盘屏障3. 血 - 眼屏障4. 血 - 关节囊屏障血-脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障 孕妇服药应非常慎重（三）器官血流量与膜的通透性（四）体液 pH 与药物的解离度7.07.4三、代谢（Metabolism）又称生物转化（Biotransformation） 生物转化或称药物的代谢是指药物在体内发生的化学结构的改变。 肝脏

5、是药物代谢的主要部位，其它如胃肠道、肺、肾、皮肤、脑、肾上腺、睾丸、卵巢等也能不同程度的代谢某些药物。（一）生物转化的类型及其催化酶类 型： I 相反应：氧化、还原、水解 II 相反应：结 合催化酶： 微粒体酶系 非微粒体酶系药物代谢的临床意义：代谢使药物失去活性代谢使药物降低活性代谢使药物活性增强代谢使药理作用激活代谢产生毒性代谢物（二）生物转化的影响因素1、遗 传2、环 境3、生理因素与营养状态4、病理因素1、遗 传遗传因素对生物转化影响很大。 如：异烟肼 异喹胍 美芬妥英2、环 境I 、 酶的诱导II、 酶的抑制3、生理因素与营养状态如：年 龄 食物及营养4、病理因素如：严重肝病 心力衰

6、竭四、排 泄（Excretion） 排泄是指体内药物及其代谢产物排出体外的过程。 肾脏是药物排泄的主要器官，其它排泄器官如胆汁、肺、乳腺、唾液腺、汗腺等（一）肾排泄药物的机制及其影响因素1、肾小球滤过2、肾小管分泌3、肾小管重吸收肾排泄示意图：（二）胆汁排泄及其影响因素 胆汁排泄是肾脏外排泄中最主要的途径。 维生素A 、 D 、 E 、 B12、性激素、甲状腺素及其这些物质的代谢物从胆汁排泄非常显著。（三）乳汁排泄及其他排泄途径 乳 汁 唾 液 肺 汗 腺第二节 药动学的基本原理及其参数的计算一、药动学的基本原理二、药物代谢动力学参数及其基本计算方法一、药物代谢动力学的基本原理 药物代谢动力学

7、（简称药动学，pharmacokinetics）是应用动力学原理和计算公式阐明药物体内的过程随时间而改变的量变规律，从而揭示药物在体内的位置以及药物浓度与时间的关系，以便更好的了解药物的作用和指导合理用药。（一）动力学模型1、一室开放型模型（open onecompartment model）2、二室开放型模型（open two compartment model ）- 房室模型1、一室开放型模型 药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的都属单室模型。例：一室模型静脉注射给药X0Xk转运方程：2、二室开放型模型 药物进入体内之后，能很快的进入机

8、体的某些部位，但对另一些部位需要一段时间才能完成分布。从速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的两个独立系统，即二室模型 “中央室” “外周室”k21k12Central compartmentPeripheral compartmentk10Dose例：二室模型静脉注射给药 中央室 周边室转运方程：二室模型静脉注射给药分布相消除相tlgC- /2.303 - /2.303（二）速率过程1、一级速率过程 （first order kinetics process）2、零级速率过程 （zero order kinetics process）3、非线性速率过程（nonlinear proce

9、sses)1、一级速率过程 是指药物在某房室或某部位的转运速率与该房室或部位的药量或浓度的一次方成正比，即单位时间内转运或消除恒定比例的药量。d Cd t= - k C即经拉氏变换得：C = C0 ek t取对数得：lg C lg C0 - kt/2.303一级动力学过程的特点：（一） 药物转运呈指数衰减，单位时间转运的百分比不变，转运量随时间而变化。 半衰期恒定，与药物剂量或浓度无关。 一次给药血药浓度时间曲线下面积与给药剂量成正比。一级动力学过程的特点：（二） 按相同剂量、相同间隔时间给药，约经5个半衰期达到稳态血药浓度，停药后约经5个半衰期药物在体内完全消除。2、零级速率过程 是指药物自

10、某房室或部位的转运速率与该房室或该 部位的药量或浓度的零次方成正比。d Cd t= - k C 0 = kC = C0 k t 转运速率与剂量或浓度无关，单位时间转运的量不变，转运的百分比随时间而改变。 半衰期与初始给药剂量有关。 药时曲线下面积与给药剂量不成正比。零级速率过程特点：3、非线性速率过程可用 Michaels-Menten 方程描述 dC/dt 是t 时刻的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米氏常数，表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。dCdt-=Vm CKm + C（线性动力学）1、当 Km C 时，米氏方程可简化为：dCdt-=Vm CKm + CdCdt-=Vm

11、 C Km2、当 Km C 时，米氏方程可简化为：（恒速消除）dCdt-=Vm CKm + CdCdt-=Vm C C= Vm非线性速率过程特点：药物动力学方程服从米氏方程。消除半衰期随剂量增加而延长。AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比。其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 引起非线性药物动力学的原因： 药物在消化道的主动转运，在肝脏的代谢，在肾小管的分泌等过程都有酶或载体参与。当药物浓度超过某一限度时，酶和载体可能发生饱和现象。也就是说其转运或消除有一定的限度，称之为容量限制(Capacity Limited)的速度过程。二、药

12、物动力学参数及其基本计算方法血药浓度时间曲线下面积（AUC）生物利用度 （F） 半衰期 （t1/2）表观分布容积（V）稳态血药浓度CSS与平均稳态血药浓度CSS总体清除率（TBCl）1、血药浓度时间曲线下面积（AUC）（Area under the concentration-time curve）梯形法积分法2、生物利用度 （ Bioavailability 、 F） 是指药物从某制剂中吸收进入血液循环的速度和程度。可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。速 度 tmax程 度 AUC Cmax血管外给药的血药浓度时间曲线：Ct消除相吸收相 （Absolute Bioavailability，

13、Fabs)是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。绝对生物利用度 ：Fabs AUCTAUCiv 100% （Relative Bioavailability，Frel）又称比较生物利用度（Comparative Bioavailability)是指同一种药物不同制剂之间比较吸收程度和速度而得到的生物利用度。相对生物利用度 ：Frel 100%AUCTAUCR3、半衰期 （half-life ， t1/2） 是指药物在体内分布达到平衡后，血浆药物浓度下降一半所需的时间。对一级动力学消除的药物：t1/20.693k表：消除某一百分数所需时间t1/2剩余消除t1/2剩余消除0100046.2593.751505053.1296.882257561.5698.44312.587.570.7899.224、表观分布容积（V）（Apparent Volume of Distribution） 是指药物药物在体内分布达到平衡时，体内药物量按测得的血浆药物浓度分布所需的体液的总容积。V X0C0 体重60kg的成人，约有总体液36L（60%），其中血浆约2.5L，细胞间液8L，细胞内液25L，血浆以外的水分多达33L。 人的体液是由细胞内液、细胞间液和血浆三部分组成的。