之大环内酯类抗生素兽医药理学.课件

1、五、大环内酯类抗生素红霉素、白霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、北里霉素、泰乐菌素、替米考星 。 种类本类药物属于生长期抑菌剂。主要对需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属有良好作用。 药效学 第1页，共38页。（16元环）大 环 内 酯 类 抗 生 素是一类具有14 16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素（14元环）第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素（14元环）（15元环）（16元环）第2页，共38页。本类抗生素均为无色有机碱性化合物，碱性环境中抗菌活

2、性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。与其他抗生素之间无交叉耐药性，但本类抗生素之间有不完全交叉耐药性。属于窄谱抗生素，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、衣原体和支原体等。本类抗生素毒性较低，无严重的不良反应。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。本类抗生素通过抑制蛋白质合成发挥抗菌作用。 特 点 第3页，共38页。（1）肝毒性 本类药物在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。其它药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。（2）耳鸣和听觉障碍 静注发生，停药或减量可恢复。（3

3、）变态反应 主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。（4）局部刺激 注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌注。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀释（0.1%），滴入速度不宜过快。（5）本类药物可抑制茶碱的正常代谢，可致茶碱血浓度异常升高而致中毒，甚至死亡。 不良反应 第4页，共38页。核糖体循环第5页，共38页。(一)起始阶段+70S始动复合物第6页，共38页。(二)肽链延长移位酶大环内酯类(-)第7页，共38页。(三)终止阶段第8页，共38页。第9页，共38页。大环内酯类抑制细菌蛋白质合成第10页，共38页。红霉素红霉素是从红链丝菌培养液中提取的抗生素，包含由A、B、C、D、E五种成分，其中

4、A的抗菌活性最强，临床上常用的是红霉素A。红霉素其不易溶于水，溶解度随温度升高而降低，在55时溶解度最低，水溶液pH值在6-8时稳定， pH值低于4时迅速破坏。4下可存放3周，药效不降低。临床常用乳糖酸盐、琥珀酸乙酯及硫氰酸盐，而硫氰酸盐为动物专用药。 来源与性状 第11页，共38页。本品内服易吸收。但易被胃酸破坏，常用肠溶片，但反刍兽口服无效。马属动物对本品敏感，易引起胃肠功能紊乱。 吸收后分布全身各处，肝脏、胆汁中含量较高，为血液中药物浓度的50倍，可透过胎盘屏障及进入关节腔，脑脊液含量最低。但脑膜炎时脑脊液可达到较高浓度。大部分在肝脏被代谢失活，仅有5%以原形由肾脏排出。 药动学第12页

5、，共38页。为窄谱抗生素，作用范围与青霉素相似，对耐酶金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、丹毒杆菌、李氏杆菌、腐败梭菌等有较强的抗菌作用，立克次氏体、钩端螺旋体、放线菌对本品也敏感，但大肠杆菌、沙门氏菌和变形杆菌对本品不敏感。本品一般起抑制细菌作用，高浓度时对敏感菌有杀灭作用。大多数细菌易产生耐药性，但此种耐药不持久，停药数月后可恢复敏感性。 药效学第13页，共38页。为窄谱抗生素，与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原

6、体、立克次体 厌氧菌 相似：略广：第14页，共38页。改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外产生灭活酶：如：酯酶、磷酸化酶 耐药机制 主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌及其它敏感菌所致的各感染，对鸡支原体病和传染性鼻炎也有相当疗效。也可配成眼膏或软膏用于皮肤和眼部感染。可作为青霉素过敏动物的替代药物。 用途 第15页，共38页。一、机制拮抗作用（1）红霉素可降低林可霉素抗菌作用，并有部分交叉耐药性，不可联用或交替使用。同类间竞争结合部位。（2）-内酰胺类药物与本品（作为抑菌剂）联用时，可干扰前者的杀菌效能。必

7、须联用时，应先用-内酰胺类药物2-3h。（3）红霉素可降低氨茶碱消除率，联用发生氨茶碱中毒。协同作用（1）氯霉素与红霉素联用可产生相加的抗菌作用，但可加重肝脏毒性，应间隔34h。（2）氨基糖苷类抗生素与红霉素有协同作用。 药物相互作用第16页，共38页。二、理化性质（1）四环素与红霉素针剂配伍后，溶液效价降低，并有混浊沉淀，两药联用尚可加剧肝功能损害。氯化钠、氯化钾等。（2）维生素C不宜与红霉素混合静脉滴注，易出现混浊。（3）红霉素在酸性溶液中（包括葡萄糖液）不稳定。液体pH值越低，经过时间越长，对红霉素效价影响越大，pH67时比较稳定。阿司匹林、维生素B6。（4）碱性药物可减少红霉素在胃酸中

8、的破坏，并增强抗菌效力。但碳酸氢钠与红霉素肠衣片合服，可使红霉素在胃内受破坏，药效降低。与碳酸氢钠注射液混合游离碱析出。三、不良反应糖皮质激素与红霉素有协同免疫抑制作用。 药物相互作用第17页，共38页。（1）新生仔畜肝脏代谢率太低，因此对新生仔畜毒性大。（2）本品偶可引起溶血性贫血、间质性肾炎、急性肾功能衰竭。（3）红霉素针剂忌用氯化钠或其它无机盐溶液作为溶媒，以免沉淀。临用时先用灭菌注射用水溶解然后用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不超过0.1%，注射速度应缓慢。（4）马属动物对本品敏感，易引起胃肠功能紊乱。（5）肌注时有刺激性，宜深部肌注。静注速度要缓慢，静脉注射时应避免药液外漏。 注意 第1

9、8页，共38页。螺旋霉素本品耐酸，难溶于水，常用盐酸盐易溶于水。抗菌作用与其它大环内酯类抗生素相似，但效力比红霉素差。主要对葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰氏阳性菌，部分革兰氏阴性菌、支原体、钩端螺旋体和立克次氏体有效。本品毒性是本类药物中最低的。 药效学主要用于防治鸡的葡萄球菌病和支原体病。也可用作种蛋消毒剂或猪的饲料添加剂。但欧盟从2000年开始禁用本品作饲料添加剂。 用途第19页，共38页。乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麦迪霉素（midecamycin ）吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）其他第一代大环内酯类1.体内过程与红霉素相似；2.

10、抗菌谱与红霉素相似；3.抗菌活性与红霉素相似或略低；4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者；5.不良反应较红霉素轻。 特点第20页，共38页。泰乐菌素由弗氏链霉菌培养液中取得，动物专用。白色至浅黄色粉末。在甲醇中易溶，在乙醇、丙酮、氯仿中溶解，在水中微溶。其盐类易溶于水，水溶液在25、Ph值为5.5-7.5中可保存3个月不减效。来源与性状第21页，共38页。（1）药效学 泰乐菌素抗菌作用机理和抗菌谱与红霉素相似，要对革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌、螺旋体和支原体有抑制作用，对支原体特别有效是本品的特点。对革兰氏阳性菌的作用较红霉素稍弱，与其它大环内酯类抗菌素之间有交叉耐药现象。此外，还可用

11、作仔猪的饲料添加剂，能促进增重和提高饲料报酬。（2）药动学 酒石酸泰乐菌素内服后易从胃肠道（主要是肠道）吸收。磷酸泰乐菌素则较少被吸收。泰乐菌素碱基注射液皮下或肌内注射能迅速吸收。泰乐菌素吸收后同红霉素一样在体内广泛分布，注射给药的脏器浓度比内服高23倍，但不易透入脑脊液。药理第22页，共38页。 主要用于防治猪、禽支原体病，如鸡的慢性呼吸道病和传染性窦腔炎及猪的支原体肺炎和支原体关节炎。对敏感菌并发的支原体感染尤为有效。 本品也用于治疗牛巴氏杆菌引起的肺炎、运输热和化脓放线菌引起的腐蹄病以及猪巴氏杆菌引起的肺炎和猪痢疾密螺旋体引起的下痢。 泰乐菌素可与磺胺类药物合用。用途（1）水溶液遇铁、铜

12、、铝、锡等离子可形成络合物而减效。（2）细菌对其他大环内酯类耐药后，对本品常不敏感。（3）本品较为安全。鸡皮下注射有时仅发生短暂的颜面肿胀，猪亦偶见直肠水肿和皮肤红班、瘙痒等反应。仔猪过量有休克和死亡的报道。马属动物注射本品易致死，禁用。（4）产蛋母鸡和泌乳奶牛禁用。休药期，牛21日，猪14 日。应用注意第23页，共38页。替米考星替米考星是一种由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，80年代由英国Elanco动物保健品公司开发成功，已被批准临床使用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，防治牛肺炎和乳房炎，也用于猪、鸡支原体病。特别是畜禽呼吸道感染。来源第24页，共

13、38页。（1）药效学 抗菌作用与泰乐菌素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对少数革兰氏阴性菌和支原体也有效。其对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素强。（2）药动学 内服和皮下注射给药吸收快，药物组织穿透力强，体内分布广泛。在肺组织和乳中药物浓度较高，维持时间长，半衰期达12天，这些特殊的药动学特性尤其适合于家畜肺炎、乳房炎等感染性疾病的治疗。替米考星在家畜体内至少产生4种代谢物，其中一种有抗菌活性，在家禽体内还产生另外两种代谢物，一种代谢物活性为替米考星的4倍，另一种活性与替米考星相近，可见在家禽体内替米考星代谢后抗菌活性显著增强。药理第25页，共38页。（1）本品禁止静脉注射。牛

14、一次静脉注射5mg/kg即致死，对猪、灵长类动物和马也有致死的危险性。（2）肌内注射和皮下注射均可出现局部反应（水肿等），亦不能与眼接触。皮下注射部位应选在牛肩后肋骨上的区域内。（3）本品毒作用的靶器官是心脏，可引起心动过速和收缩力减弱。牛皮下注射50mg/kg不致死，150mg/kg则致死。猪肌内注射10mg/kg引起呼吸增数，呕吐和惊厥；20mg/kg可使3/4的试验猪死亡。（4）本品的注射用药慎用于除牛以外的动物。（5）休药期：牛皮下注射28天，猪内服14天。泌乳奶牛和肉牛犊禁用。本品与肾上腺素联用可促进猪死亡。注意第26页，共38页。克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（r

15、oxithromycin） 阿奇霉素（azithromycin） 罗他霉素（rokitamycin）第二代大环内酯类1. 对胃酸稳定，生物利用度提高；2. 血药浓度及组织浓度高；3. 半衰期延长；4. 抗菌谱更广，抗菌活性增强；5. 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6. 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7. 不良反应较少 特点第27页，共38页。六、林可胺类抗生素林可霉素（lincomycin）和 克林霉素（clindamycin ） 1. 抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏 感：G+杆菌、 无 效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2. 抗菌机理： （与红霉素相同） 与核糖体50S

16、亚基结合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 红霉素 拮抗作用 3.主要特点是骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反应有胃肠道反应第28页，共38页。(二)肽链延长移位酶林可霉素类(-)第29页，共38页。林可霉素林可霉素又称洁霉素，由链丝菌变异菌株的发酵液中提取的抗生素。来源为碱性化合物，临床常用其盐酸盐，白色结晶粉末，易溶于水和有机溶剂，性质稳定，遇光、遇酸以及暴露在空气中效价不降低。性状第30页，共38页。为窄谱抗生素，其抗菌谱与红霉素相似，主要对革兰氏阳性菌有效，特别对厌氧菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌及多数链球菌有高效。对支原体也有效，但不及红霉素。对革兰氏阴性菌

17、作用小于其它抗生素。主要通过抑制菌体蛋白的合成，产生抗菌作用，本品与奇放线菌素合用（12），对禽类的支原体和埃希氏大肠杆菌感染，疗效较泰乐霉素强。本品内服不易吸收，肌内注射吸收缓慢，吸收后广泛分布于体液和组织中，并可以渗入骨组织，在骨髓内浓度较高。肝脏肾脏的浓度最高。约50%在肝脏代谢，代谢产物仍然具有活性。口服后主要由粪便排出，注射给药则大部分随尿排出。药理第31页，共38页。临床上应用于革兰氏阳性菌引起的各种感染，特别适用于耐青霉素、红霉素菌株的感染或对青霉素过敏的患畜，如肺炎、蜂窝织炎、骨髓炎和败血症等疾病。本品对猪痢疾有显著疗效，也常用于支原体或副溶血性嗜血杆菌引起的猪肺炎、关节炎等。

18、用途第32页，共38页。一、理化性质（1）头孢菌素类与林可霉素有颉抗作用，使两者药效均降低。（2）磺胺嘧啶与林可霉素可产生沉淀，不可联用。（3）氨苄西林与林可霉素作用颉抗，混合发生沉淀。（4）维生素C可使林可霉素失去药效，不宜联用。二、机理（1）林可霉素作用机制、作用部位与红霉素、麦迪霉素相似，可产生颉抗作用，不宜联用，从而降低林可霉素的抗菌效果，增强胃肠道毒性。（2）庆大霉素与林可霉素联用可增强抗链球菌作用，但增加了庆大霉素的肾毒性。（3）林可霉素可与四环素、壮观霉素、新霉素、氟哌酸、恩诺沙星合用。（4）林可霉素有神经肌肉阻断作用，与有类似作用药物联用时应注意。药物相互作用第33页，共38页。（1）肾功能严重减退患畜慎用。（2）大剂量或长期应用林