药理学总论修改版

1、药理学总论修改版药理学药物代谢动力学药物效应动力学药物药物对机体的作用及作用机制药物在机体影响下所发生的变化及其规律改变或查明机体的生理功能和病理状态，用以预防、诊断治疗疾病的物质发展简史(一)古代生活经验中国 纪元前：神农本草经 梁代（陶弘景）：本草经集注 唐代(苏敬)： 新修本草 明代（李时珍）： 本草纲目国外 纪元前 医神：阿伊斯古拉普斯(Aesculapius) 西方医学之父：希波克拉底(Hippocrates) （460-337BC） 医学从迷信发展到对病程作系统的观察 希波克拉底格言录摘录 “人生矩促，技艺长存”； “机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵”； “暴食伤身”药圣李时珍大

2、黄（导泻）麻黄（平喘）饮酒止痛川楝子，楝实（驱虫）柳树皮（退热）神农本草经我国现存最早的一部药物学典籍又称神农本草，简称本草经、本经战国及秦汉医药学家通过对药学资料不断搜集整理，最后成书。分为序录1卷，本文3卷。收载药物365种，其中植物药材252种，动物药67种，矿物药46种。涉及病证约170多种，包括内、外、妇、儿等科疾病书中药物学理论和用药原则大多正确且具有很高的科学价值新修本草我国医药发展史上第一部药典，纽伦堡药典(1542)要早800多年全书正文20卷，目录1卷；新修本草图25卷；新修本草图经(药图的说明文字)7卷，目录1卷，共54卷新修本草所载药物比本草经集注增加114种，使我国本

3、草学著作收载药物品种达844 种。在114种新增加的药物中。陶弘景本草经集注中的七类药调整为玉石、草、木、禽兽、虫鱼、果、菜、米谷及有名未用等九类 对药物形态鉴别、药物真伪辨别及帮助学者认识药物等有贡献（我国本草学史上的创举）对药物性味、主治、用法、炮炙和产地等有规范性要求的依据唐太医署（唐朝医科大学 ）为本草学教材对医生、药商有法律性约束的标准性的药物学著作 药圣李时珍本草纲目耗时30余年190多万字，52卷药物1892种（1000余种为植物药， 其他为矿物及其他药， 由李时珍增入的药物374种）医方11096个绘图1160帧翻译成多国文字（节译本/全译本）考证了古代本草学中的若干错误，综合

4、了大量的科学资料，对药物进行了相对科学的分类，特别是对动物药的科学分类，具备了生物学进化思想发展简史（四）新药开发的黄金时代 20世纪30年代50年代研制开发的药物类别：磺胺类药物抗生素合成抗疟药抗组胺药镇痛药抗高血压药抗精神失常药抗癌药激素类药物维生素类药等当代药理学的发展单一学科综合学科宏观研究微观研究 药效学 ( pharmacodynamics)药物作用与药理效应治疗效果不良反应药源性疾病(drug induced disease)不良反应类型 副反应(side reaction) 毒性反应(toxic reaction) 急性毒性、慢性毒性、特殊毒性 后遗效应(residual ef

5、fect) 停药反应(withdrawal reaction) 变态反应(allergic reaction) 特异质反应(idiosyncratic reaction)变态反应特点： （1）反应与药物原有效应无关（2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。（3）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。（4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。量反应的量效曲线特征位点最小有效量（minimal effective dose, 最低有效浓度阈浓度阈剂量）最大效应（maximal effect, Emax；效能efficacy）半最大效应浓度（EC50）效价强度（pot

6、ency）各种利尿药效价强度及效能比较效价强度最强效能最高质反应的量效曲线半数有效量（ED50）半数致死量（LD50）治疗指数（therapeutic index, TI） TI=LD50 / ED50安全范围（ED95LD5ED99LD1）安全指数（ LD5 ED95 或LD1 ED99）药物效应和毒性的量-效曲线药物效应和毒性的量-效曲线药物作用的靶点受体酶 奥美拉唑离子通道转运体 P- gp , 有机阴离子转运多肽免疫系统 环孢素基因 基因治疗、基因工程药物、核酸药物其他 物理化学作用药物作用的靶点受体的概念和特性概念：功能蛋白质识别微量化学物质信息放大系统生理药理效应特性： 灵敏性（s

7、ensitivity） 特异性 (specificity) 饱和性 (saturability) 可逆性 (reversibility) 多样性 (multiple-variation) 作用于受体药物的分类类别 亲和力 内在活性激动药(agonist) 强 拮抗药(antagonist)强 部分激动药或部分较强01拮抗药(partial agonist) 竞争性拮抗药与非竞争性拮抗药A加入竞争性拮抗药B加入非竞争性拮抗药竞争性拮抗药非竞争性拮抗药第二章药物代谢动力学药物代谢动力学 研究药物的吸收分布代谢排泄（ADME）过程 (体内过程) 用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律药物的跨膜转

8、运：药物通过单层或多层细胞膜药物跨膜转运的方式 滤过 简单扩散（被动扩散，主要方式） 离子障 载体转运药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系药物通过细胞膜的方式药物转运的方式模式图简单扩散(simple diffusion) 绝大多数药物为弱酸性药物或弱碱性药物，在机体内环境的pH值下，解离度符合Handerson-Hasselbalch公式体液pH值对弱酸性或弱碱性药物解离的影响影响药物通透细胞膜的因素简单扩散：绝大多数药物按此方式通过细胞膜简单扩散速度的影响因素 药物的解离度 体液的pH值 膜两侧的浓度差(符合Fick氏定律) 膜面积 药物分子的脂溶度 细胞膜的厚度 局部的血流量通透量

9、（单位时间分子数）Thank you！第二节 药物的体内过程吸收 给药途径: 口服 per os (po) 首过消除（first pass elimination）：肠壁及肝脏 又称首过代谢首过效应 吸入 局部用药 舌下给药 注射给药 静脉注射 intravenous injection (iv) 肌肉注射 intramuscular injection (im) 皮下注射 subcutaneous injection (sc) 动脉内注射 intra-arterial (ia)口服给药小肠吸入给药 分布肠血浆组织和血浆蛋白结合药物和组织结合药物游离药物游离药物 游离药物 受体游离药物（原尿）

10、 尿分布 血浆蛋白结合率 药物的酸碱度决定蛋白结合类型 弱酸性药物- 白蛋白 弱碱性药物- 白蛋白脂蛋白1酸性糖蛋白 D + P DP 药物与血浆蛋白结合的特点非特异性可逆性饱和性结合的药物暂时失活 高血浆蛋白结合率 的药物相互作用两种药物符合下列条件者有临床意义，需减量血浆蛋白结合率高（达90%以上）分布容积（Vd）小消除慢治疗指数低 器官血流量 血流量丰富的器官，分布快 组织细胞结合 特殊亲和力组织浓度高；发挥药效，贮药，毒性 体液的pH值和药物的解离度 体内屏障 血脑屏障(blood-brian barrier, BBB)血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成 血脑屏障的通透性（小分子非解离型高脂

11、溶性） 胎盘屏障 绝大多数药物能通过妊娠期应谨慎用药 血眼屏障 脂溶性小分子 药物代谢的作用 减毒失效;增效増毒 药物代谢的部位 主要是肝脏, 还有胃肠肺皮肤肾, 体内各种组织 药物代谢步骤 相(氧化还原水解)相(结合) 细胞色素P450单加氧酶系(CYP) 药物代谢酶的诱导与抑制 药酶诱导剂(利福平乙醇卡马西平) 自身诱导剂(苯巴比妥格鲁米特甲丙氨酯苯妥英保泰松) 药酶抑制剂(别嘌醇氯霉素异烟肼双香豆素西咪替丁)代谢（生物转化）代谢（生物转化）步骤 结果 药物代谢酶特异性酶：AChE,MAO,COMT非特异性酶 肝药酶：细胞色素P-450酶系统(CYP)，超家族:家族（数字,40%以上），亚

12、家族（英文字母,55%以上）和单个酶（数字）3级 与药物代谢有关者：CYP3A4和CYP2 个体差异大者：CYP2D6和CYP2CCYP3A4家族亚家族同工酶药物肝代谢 肝药酶的特点非特异性(专一性低)活性有限个体差异大受某些药物诱导增生或抑制 肝药酶诱导剂和抑制剂肝药酶诱导剂：巴比妥类苯妥英钠乙醇卡马西平 可诱导酶的增生或活性增强的药物肝药酶抑制剂：胺碘酮西咪替丁 可抑制酶的增生或使活性下降的药物 排泄 肾脏排泄(主要) 肾小球滤过 肾小管主动分泌(有机酸/有机碱载体) 肾小管重吸收（酸吸酸/碱吸碱/酸碱互排） 肾脏排泄的影响因素 消化道排泄 肠肝循环（hepatoenteral circu

13、lation） 其他途径的排泄 汗液唾液泪液乳汁头发皮肤呼吸道药-时曲线(一次静脉注射药物的开放性二房室模型的c-t曲线及相关参数的计算)反映二室模型动力学过程的数学公式Ct 为t 时的血浆药物浓度为分布速率常数为消除速率常数A为相线外延至纵坐标的截距的反对数B为相线外延至纵坐标的截距的反对数 药物消除动力学消除：代谢排泄条件：一室模型常见消除动力学模型： 一级消除动力学(first-order elimination kinetics) 零级消除动力学 混合消除动力学 低浓度一级消除/高浓度 零级消除直线回归方程：Y = a + b X零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线常规坐标图半对

14、数坐标图一次给药的药-时曲线CmaxTpeak药物浓度与时间的关系多次给药稳态浓度（Css） 多次给药后,至体内消除的药物量速度（RE）和进入体内的药物量速度（RA）相等时所达到的血药浓度即稳态浓度Css=FD/CL Css=RE/CL=RA/CL=Dm/keVdCss-max=A/Vd/1-e-ketCss-min=Css-max.e-ketCss(已)/Css(需要的)RA(已)/RA(将调整的)多次给药的稳态血浆浓度MECMTCMEC：最小有效浓度MTC：最小中毒浓度Css maxCss min药物代谢动力学的重要参数曲线下面积 (AUC)消除半衰期（t1/2）:血药浓度下降一半所需的时

15、间清除率(clearance,CL)表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd):生物利用度（bioavailability, F）:经过首关消除后被吸收进入体循环药物的相对量和速度生物等效性 同一有效成分 剂量剂型给药途径 有效成分F无差别 表观分布容积（Vd) ,可由A求C0或由C0求A 由Vd可初步判断药物在体内的分布正常人总体液量占体重的60，约 0.6 L/kg (40L)细胞内液占总体液量55，约为 0.33 L/kg细胞外液占总体液量35，约为 0.21 L/kg(1020L) 血浆容积占7.5%, 约为0.045 L/kg (5L) 细胞

16、间液占27.5%,约为0.165 L/kg 血浆清除率(plasma clearance,CL)定义：-1-1.h-1CL=RE/CPRE=K e A Cp=A/V dCL=k e Vd，CL肝的意义： CL肝小者，首关消除少，F高，但易受肝功能、血浆蛋白结合率、肝药酶诱导剂或抑制剂的影响； CL肝大者，首关消除多，F低，易受血流量的影响。绝对生物利用度与相对生物利用度 生物利用度可反映药物进入体循环的相对份量和速度； 生物利用度是评价药物制剂质量的一个重要指标三种不同的生物利用度MEC: 最小有效浓度 MTC: 最小中毒浓度MTC四种由不同药厂生产的相同剂量地高辛片剂的生物利用度不同药物制品

17、中的生物不等效性，如治疗指数低或量效曲线陡的药物苯妥英、地高辛等生物等效性是药品生产质量控制的指标一级动力学消除dC/dt=-keC 恒比消除LnCt=LnC0-ket 浓度对数值对时间为直线t1/2e 半衰期为恒定值At=A0(1/2)n 一次给药个t1/2后剩余 At=A0(1-(1/2)n) 重复给药5个t1/2后达Css 机体消除能力有余零级动力学消除dC/dt=-K 定量消除Ct=C0-ket 浓度对时间为直线t1/20/K 半衰期不为恒定值 理论上无Css，反复给药 血药浓度超比例增加 机体消除能力饱和药物剂量的设计维持量 (maintenance dose, Dm) 给药速度(单

18、位时间的给药量, RA)负荷量(loading dose, Dl) 静滴(1/2RA 重复给药(=t1/2) Dl=2Dm基本概念拮抗参数(pA2): pA2越大,拮抗作用越强储备受体二态模型学说反向激动剂基本概念pD2 称亲和力指数 ，药物受体复合物解离常数的负对数值，其值与亲和力呈正比pA2 称拮抗参数，表示竞争性拮抗药的作用强度。当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2膜受体受体的调节受体脱敏(desensitization) 激动药特异性脱敏(只对一种类型的受体激动剂反应性下降) 激动药非特异性脱敏(对多种类