溶解度参数及其在固体分散体聚合物筛选中的应用

1、一、什么是溶解度参数？溶解度参数（Solubility Parameters，缩写SP），又称溶度 参数，常用5表示，单位为Pa1/2或Mpa1/2。常被用作预测非电解质/聚合物在给定溶 剂中的溶解度。当作为溶质的聚合物与溶剂有类似5值时，可能发生混溶或者溶胀。在固体分散体应用中，溶解度参数（包括Hilderband溶解度参数和Hanson溶解度参数） 常被用于衡量聚合物与模型药物之间的相对疏水性/混溶程度。二、溶解度参数的计算/测量可以采用基团贡献法计算药物分子/聚合物的溶解度参数， 以David J. Greenhalgh等举例的布洛芬计算为例：HO C H CH2 一CH 一 冲基团数量

2、摩尔内聚能L：kJ/mol摩尔内聚能之和kJJrn。库尔体积V摩尔体积之和VCOQH127 6127.612S.5辈环131.931952.452.4CH23.436.86-1.0-2 034.7114.1333.5100.5C压14.叫4.9416 116.1总计&5.44195.5则陆(EU/EV)抵=(85440/195.5)心 20.91 Mpa其牛U为摩尔内聚能*单位kJ mol； V为摩尔体积，单（Z cm.niol针对小分子药物，因为其结构清晰，可以使用计算方式获得其溶解度参数。然而对于聚 合物而言，一般使用测试来获取溶解度参数的信息。常见的测试方法有：静态法：溶胀 法、黏度法和

3、浊度法等，静态法相对来说耗时长，且得到的是聚合物溶剂混合物的热 力学参数。动态法：反气相色谱，相比静态法，是一种快速直接并且灵敏度高的研究聚 合物与溶剂相互作用的方法。计算法：HSP法，使用Hansen团队开发的HSPiP计算聚合 物的最优溶解度参数。大量的研究和实验数据使得很多已知药物分子及聚合物的溶解度 参数已经可以在相应的文献中查询到，常见聚合物的溶解度参数见表1。表1常见聚合物的溶解度参数（来自文献）聚合物名称溶解度参数文献）乙基汗雄索EC194-19.7KcnL RuwrT 197821.1Burrtl, 1975羟丙纤维素HPC21.7-23.6Roberts, 1 978羟丙甲纤

4、维素HPMC20 7-25.6A niton. 1985翎苯二甲酸羟丙甲纤维素扇HPMCP22.4-264B Sakellarioib J96邻苯二甲酸酷酸纤维素CAP21.7-272醋酸羟丙甲纤噩素琥珀酸酯HPMCAS21.5-27.9Fabian Klar, 2016PEG20O23,7Vaugliati, 19852.2PEG6DO20+5Kawakami, 1976PEG 100020.1PEG400019.423,7Otozfii. lohyanifl, 197&PEG600023.727.77倪海.月.2016丙烯醪共聚物19.0-235Allan F.M. Barton, 199

5、0木糖醇374使脂酸聚氧乙烯4。19,8Kaur, 1980山梨糠醇limko, Lordi, 194赤鲜格醇35.6Suzvki, 1997PVP22.5Najib, 19滴三、溶解度参数在固体分散体聚合物筛选中的应用固体分散体技术是一种将难溶性药物 以无定形态分散在适宜的载体中，形成药物-载体高度混溶体系的一种制剂工艺技术。 其中药物以无定形态分散在聚合物载体中，使得该混溶体系在于溶出介质/胃肠液接触 时，药物无需打破晶格能，能够快速溶出释放，形成过饱和溶液，促进药物吸收，提高 生物利用度。上述体系中药物分子处在过饱和溶液中，具有高化学势能，极易受到结晶 驱动力的影响导致药物从过饱和溶液中

6、析出晶体，从而限制了固体分散体的应用。通常 在无定形固体分散体制备过程中，需要选择适宜的高分子聚合物或者表面活性剂，作为 过饱和溶液中晶体析出抑制剂，对高能混溶体系进行稳定，维持体内药物的高度过饱和 状态及延长药物吸收时间，提高生物利用度。对于特定药物分子，需要筛选适合的聚合 物或者表面活性剂作为过饱和体系析出晶体的抑制剂。药物分子与聚合物的溶解度参 数，可以作为筛选过程中的一个指标。Greenhalgh提出在筛选聚合物载体时，应该尽量 选择与药物分子溶解度参数差值（$）较小的载体，药物分子与聚合物溶解度参数相 近，则两者容易互溶，建议固体分散体中药物分子与聚合物载体的溶解度参数差值CA5 ）

7、在1.6-7.5之间，这样可以成功制备出相对均一的固体分散体。即药物分子与 聚合物载体溶解度参数差值$： 1.6-7.5，完全混溶；7.4-15.0，存在一些不溶混的迹象；大于15.9，完全不混溶。有很多药物-载体系统的研究已经验证了上述筛选原则 的正确性，举例如下表：参考文献:实际应用中应该注意，Hilderband溶解度参数并没有对系统中药物分子及聚合物的相互 作用类型进行阐释，这与Hanson溶解度参数不同，Hanson溶解度参数解释了系统中色 散力、极性及氢键的作用，可以建立溶解度参数和混溶度之间更加清晰的联系。大部分 药物结构都有一定的极性和氢键，并且可能以多种方式与聚合物发生相互作

8、用，筛选过 程中应尽量考虑到药物与载体氢键基团中受体-供体的相互作用。另外值得注意的是， 溶解度参数会随温度产生变化。不同聚合物的溶解度参数在不同温度下略有差异，这些 差异在高温下更为明显，可能对高熔点药物/聚合物载体系统存在影响。大量实验数据 证实了溶解度参数差值对于药物分子和聚合物载体混溶性的影响，我们有理由认为溶解 度参数是一个简单而合理的筛选固体分散体载体聚合物的指标。实际应用中，溶解度参 数可以作为一个考察点，筛选过程中仍需要对聚合物的抑制结晶能力、维持过饱和状态 的能力、工艺过程等进行多方面考量，以便为具体的药物分子筛选最适合的载体聚合物。1David J. Greenhalgh,

9、Solubility Parameters as Predictors of Miscibility in SolidDispersions, 1999.2倪海月，反相色谱法与Hansen溶解度参数法测定聚乙烯醇溶解度参数及相关热力 学性质，2016.3Wesley L. Aecher, Determination of HansenSolubility Parameters for SelectedCellulose Ether Derivatives, 19914P. Sakellariou, The solubility parameters ofsome cellulose derivatives and polyethylene glycols used in tablet filmcoating, 1986.5Fabian Klar, SolubilityParameters ofHypromellose Acetate Succinate and Plasticization in Dry C