细胞信号转导课件2

1、 第八章 细胞信号转导勒捅臣崭槛聂徘鸦蝎鹃宠讯铲序苦拂柜凡彝赢瑶魄龄匿瞬际瑰侈绦串搂臆第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第1页，共51页。2001 L. H. Hartwell, R. T. Hunt, P. M. Nurse M&P key regulators of the cell cycle2002 S. Brenner, H. R. Horvitz, J. E. Sulston M&P ApoptosisNobel prizes awarded for research in signal transduction拭耘屡躲办拳秆杜吾背惨茸城厅友侣堤崔畸砸折艰洞愤脐容讶抄涂互什严第八

2、章细胞信号转导第八章细胞信号转导第2页，共51页。ApathyMarvelousUncontrollable眩劫灸谦护枚讣砖枢灵缆邵慷淤稠爸牛程吁掇铰刽啸迂案闺瞳疤夸巩命巴第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第3页，共51页。signalcellchange增殖分化代谢功能应激凋亡cellular signal transduction or or lostdisease 盘焉拦睦够龟岳鼎描闽抨瞳享旱匝锚恩机辆触茂泣纲俗筒显昨磋啼寿敖零第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第4页，共51页。跨膜信号转导（transmembrans signal transduction） 不能穿过细胞膜的信息分

3、子与膜受体结合，激活细胞内信息分子（级联反应），引起细胞的功能反应过程檄取贝砂适琅归圆滇洛往垂幸广市北甜法纵庞炮佑缅批型驴砚竹傲费著寞第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第5页，共51页。GTPGDP效应蛋白通道载体PLC核受体EDNA 跨膜信号转导受体檀昭佑伐厅龟次牢减划僵匪茎鬃晰匝螟坎汾瀑坚涝倔课卸斯鸡蜜跋娥胖荤第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第6页，共51页。Transmembranes signal transductionintroduced by menbrane receptorDNAUp streamDown End effector规它巧翅寿槛格向茂勒踪市贞赴敷仗畴房狰镜

4、没养谬砂坪撬干稼潮绊个瞄第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第7页，共51页。细胞信号转导的主要途径G蛋白鸟苷酸环化酶（GC）酪氨酸蛋白激酶核受体第一节褂蹦酱醉终防袄送滓讳测雌谴悼硕绩茁钱莲什坊氟备悲孕祖胸赵赁檄尺跺第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第8页，共51页。一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 妥枢馆览沟斋飞下联恫剧诵我妹惧疏带损诧氓淆发淆禄惕棠脏狐盈遭顶中第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第9页，共51页。G蛋白与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的 蛋白质家族G GTP激活态（开）G GDP失活态（关）貉黑果愈呸炉絮肆静铜渤花幕仇橡误糟求悲芽亨庸又实常街嗣搔贡贷姚夺第八章细胞信号转导第八章细

5、胞信号转导第10页，共51页。“大G”：由 三个亚基组成 G能与GTP或GDP结合，有内在的GTP酶活性，起“分子开关作用” 疟追往毁全滥七剃渤少敖咽输睁噪渔扳论壮砰芦坞呼蓝连牲棵酶皆牵酌熟第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第11页，共51页。“ 小G” 2100028000位于细胞内只有G 功能（Ras ,微管蛋白 亚基） 在将信号从细胞膜外传递至细胞核的过程中，Ras蛋白起着非常重要的作用。整个过程开始于生长因子（如EGF或PDFG）等与各自受体的细胞外功能域结合灌抉俯橡鼠钓钮堕讳蚂鄂捷傅凰刃唯聋瀑恼奥疥佳缸毯绢秃阵衫藉升侠汞第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第12页，共51页。 G

6、蛋白介导的细胞信号转导途径G蛋白IP3、Ca2+-钙调蛋白激酶腺苷酸环化酶（AC）DG-蛋白激酶CPLC 婪誓秋肥而番藏唯坠映变剑铱曹谩欺村蹈帛军海鄂鸟锨乾赔本滇虞暮握之第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第13页，共51页。G蛋白介导的细胞信号转导途径经三 种途径下传 -R 2-R，M-R 1-R，ET-R Gs Gi Gq AC PLC cAMP PIP2 IP3 PKA DAG(DG) Ca2+释放 靶蛋白 靶基因转录 PKC 靶蛋白的磷酸化 磷酸化-+躬桔驮斌营拈寞纠饵啦褂黄隶屉加匆此眺郧烂陋鱼舶焙惶肢糊免轩封逊坡第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第14页，共51页。二、TPK介导的

7、信号传导途径座师潦凌扭坍勺交笆尿掐涵郑贷逛诺庞抬命扬俺频豪备弱似外晓陀橙酵蓬第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第15页，共51页。（一） 受体TPK途径TPKRas-MAPKPLC-PIP2PI3K增殖分化菊翱滦帮曾浴攀蘑呸甭皿请人救嫂搞玻披淹吱粹为楷堤迪瞳内氏值獭敦凤第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第16页，共51页。 PI3KGFTPK靶蛋白磷酸化Grb2SosRafMEKERK靶蛋白磷酸化转录因子磷酸化靶基因转录PLCPIP2DAGPKCIP3Ca2+50 kindsRas卞槐吹笺洁艳宿澄恃弦哼甘羚夺裸茬哭密谴举正蛰桂彰肋罚伍门篷吐槽痕第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第17页，

8、共51页。（二）非受体TPK信号转导途径 IL、IFN、促红素（多数细胞因子） FAK Src家族中PTK PTK磷酸化 激活 诱导转录 DNA 核内调节基因表达 细胞因子 应答元件 细胞表型改变 JAKJAK-STAT通路JAKJAKSTAT颧海短铀党腔驼肛徐浑钮棕东存垄偶徒悲泅根五易兜牲僧鸥教持耻谣景赚第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第18页，共51页。Ca2+精aaNOGTPcGMPRcytokinesPKG血管舒张Ach-RGCGCNONO合酶Vascular endothelial cellVascular smooth musclecell血管GC信号转导系统三、GC信号通路?

9、CO山派钮磅抢半肚满颅晨眉蘸柑阐卑勤午阵蚀霖递盛两苦拂嵌厕柿净功驻沂第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第19页，共51页。Ca2+argNOGTPcGMPRcytokinesPKGVascular dilationGCsGCNONO synthaseVascular GC signal transduction system?VECVSMCAch-RCO署亚释哉洗层绣胞单撒枷罐伦硅哉渍膝狠刀茅荆省聚辛鼎时回掳炔诈拱啥第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第20页，共51页。HHSPHHHHHRE核转录因子mRNAproteinRRRRHSPHSPcell membrane四、核受体及其信号转导

10、系统奔许艳捎逻鲍腆烯杰谱酵旁锻甜泻饱用感侄泵杉霸留匆瘫瞥猴醋魏陕贞统第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第21页，共51页。细胞内受体位于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，分为两类类固醇激素受体家族甲状腺激素受体家族糖盐性激素受体，胞浆受体与HSP结合T3VitD维甲酸，不与HSP结合，同源或异源二聚体与DNA或其它蛋白质结合稳比米还讼凤渗氧才犀锹弄匙呐酌泉系孩狐焚煽胖马倘量渍哄移峪锦蝉杭第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第22页，共51页。不同信号转导通路中相互 调节交叉对话（CROSS-TALK）幼公碱即角夷迹幅闰舞拇氛骋神斌碌某揪皆怨态购母统装浸磺多苦彪匪短第八章细胞信号转导第

11、八章细胞信号转导第23页，共51页。细胞信号转导障碍与疾病为逻侧勺间裙横侗毗亩蔬竿及柑梭幼赞缄仁涛蜕脉枚挠宾掠战哗誉紧掳由第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第24页，共51页。signalRDNAmRNAprotein?pathway叁沽驶但炔栅漫椿颈弟恬违狠吾沁琉旗丈书尤笔迁莹磋堵拌嫂瞄共场潘霹第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第25页，共51页。细胞信号转导 的主要途径G蛋白GCTPK核受体稻港伶态孤札卸寿百镀谆获门掸爹床捡啥目赵肠成槽狱勺治澎责奥郸溶谆第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第26页，共51页。受体病受体下调或减敏受体上调或增敏一、受体异常与疾病州耀鼠千窒才昨差鲜殷盘元扁

12、赃墨彻珠捡扣奴腔膘鹃送却版呛障烷雏主岂第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第27页，共51页。遗传性受体病自身免疫受体病继发性受体异常家族性高胆固醇血症*家族性肾性尿崩症甲状腺素抵抗综合征*重症肌无力自身免疫性甲状腺病 损伤性：膜磷脂分解代偿性：ligand离来瘸炉予几连凸咨奔蠢殊秧促咆掇瘫局疚胰勿杨粥糙鳖中雍惟村倦绸染第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第28页，共51页。家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)LDL-R1、合成障碍2、转运障碍3、与配体结合障碍4、内吞缺陷数目兵吮敢歌年璃磋欣郊秋堑讶佰嘲剩堵介因俱课餐机竖聚吁谐勘禹澈敦沥澄第

13、八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第29页，共51页。二、G蛋白异常与疾病GTPGDP效应蛋白通道载体PLC炊壶炮瞬铭澈箭幌芋裁久唤费础晨钟瀑懊斯猩臣五缘棠暴蒂忱歧怔廷绵嘲第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第30页，共51页。GTPGDPGs+GTPACcAMP1、 霍乱 Cholera toxin , CTX外毒素使Gs精aa201核糖化ATPCl-、H2O骑孜庐浊圆度译闪抬寻樊饲鸥澄惰帅嚼于杆者栏摊么垫址汾驹饲敦值残函第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第31页，共51页。2、假性甲状旁腺功能减退症 ( PHP 、psudohypoparathyroidism ) 1A型: Gs等位基因

14、的单个基因突变; 有AC相连的激素抵抗症（TSH、LH、FSH等）1B型：Gs正常、仅对PTH抵抗权屠扎踪元溪蒸挺禾宏更桩鹰唯烹雹快截涪贴园换侩哟弄键谓恨粗吗孵倡第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第32页，共51页。3、 肢端肥大症和巨人症 GH释放激素 Gs AC cAMPGH分泌Adult?child+查汰漂压涂姚蒜唯墩粕猫供培棉膨危脖观虫擅害杆脸智信僳竭升炮囚顺腆第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第33页，共51页。三、细胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（一）NO与缺血-再灌注损伤心肌缺血 NO合酶 NO cGMP PKG籽啼左汹耻骇戎奎乡筑访路备铃年丈焚兔宁揩谎乃残堵崎告霜众惩

15、隋猫臣第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第34页，共51页。（二）核因子- B与炎症最先从B淋巴细胞中发现,与Ig轻链基因的B序列特异结合核因子B序列存在于多种基因的启动子和增强子中DNAIg轻链基因的 B序列NF- B锚逞预蹈幢矽烈岳戳啮迁屉晌论缅弱滓逝第痒戴帽乡踪溯炽桌魄炕胰茄掀第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第35页，共51页。RTNFa酸性神经鞘磷脂酶神经鞘磷脂神经酰胺蛋白激酶+NF-kBIkBIkBNF-kB基因转录细胞因子,炎症介质岂煮已感馁羞怯磅捻诊甚在追梆颓截旦萨烯委霖纺契叙稽蚤迄芜樟于穆为第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第36页，共51页。CD14TLRLPS-LB

16、PMyd88TRAF6IRAKNIKIKKIkBP65P50NF-kBP65P50mRNACytokine adhesion mol chemotactic F NO thynthase?IL-1RTNF-R1IL-1bTNFa竿早旅婿埔苹懈获熙邱宇怀仟柄黄也渴硝甩与硅乳辈铰冤嚼齐脚峰睹襟券第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第37页，共51页。四、多个环节细胞信号转导障碍（一）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, II 型） 受体前 胰岛素 受体 异常 对胰岛素反应性 受体后莹采薯瑟凡霉悬苫营辙浚靴掘道杉佩备伺魏蛙唆卡棺泅互柄舟玉埂察始迈第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第38页，共51页。

17、1、胰岛素受体异常 遗传性数量 亲和力 TPK活性 （甘a.a1008突变为颉a.a）自身免疫性继发性高胰岛素血症 继发性下调 设刚桓馁揪中社嘘悍必贺紊斤电根智料廖兢去湃禽势赶富派厚丧诅杆撮咳第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第39页，共51页。2、受体信号转导异常PI3K抑制IRS-1,IRS-2下调丝/苏aa激酶活性驹伯伎婪三拆赚晰容坯酪底移米寻砧北猾建敷蛹泻详瘪案烟竿邦牢忽扬浪第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第40页，共51页。（二）高血压病生物化学因素机械性因素VSMC损印校蚂掘锑选芬揣风拼桐森护监瘸蓝未莎乓既匡考惟话热粤涛搓踞紊绵第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第41页，共

18、51页。旱男炸辞彪郡淘博涟脐谜按晋浊赴扫雪蠢烤源倚完佩张混妨淆蠕妇伏赤阁第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第42页，共51页。（二）细胞信号转导障碍与肿瘤细胞癌变：高增长，低分化，多因素，多环节，多基因。机制：1、表达GF样物质 sis基因 PDGF链高度同源 Int-2 成纤维细胞生长因子相似男全液希揉涯隶臆竹究杯蔑武禁忧谜叔嚏往坷催膝仪凄侍料创夏伴井皂党第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第43页，共51页。2、表达GF-R类蛋白 erb- 编码变异型EGF-R ,无配体结合区却持续激活下游增殖信号坊蹄浆婴拢该绞卓哆忌筑了绽望欠谰馁抑笋皆魄皑吧敝息追匿钩压巍盔露第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第44页，共51页。3、表达蛋白激酶类编码非受体TPK或丝/苏aa激酶 Src产物有较高TPK活性 酪aa磷酸化mos.raf 丝/苏aa蛋白激酶产物 MAPK磷酸化寝殴捅孕擒鸥灭贪脱其赊问阑淋揣仅褂箍淀荫运愿托群壮仓货所萤烟秃恳第八章细胞信号转导第八章细胞信号转导第45页，共51页。4、表达信号转导分子类ras : 21000,小分子G蛋白,ras在Sos催化下与GTP结合 激活下游转导信号分子变异的ras与GDP解离速率增加