β-阻滞剂不改善冠状动脉疾病患者预后讲课稿

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。-阻滞剂不改善冠状动脉疾病患者预后-阻滞剂不改善冠状动脉疾病患者预后摘要：2012年发表的新研究结果挑战了人们对稳定性冠状动脉疾病的一些普遍观点。研究发现，-阻滞剂和n-3-多聚不饱和脂肪酸对疾病预后没有作用；经皮冠状动脉介入治疗并非一直是最优选择；此外，女性心血管结果并不比男性差。过去30年间，人们的寿命增加了8年，其中至少有6年归功于心脏病学的发展1。新治疗策略的开发是这一成功的主要贡献者。不过，除了检验新思想外，临床研究者也应重视检验旧思想在现今情况下的正确性。2012年发表的四篇关键性研究结果对

2、关于稳定性冠状动脉疾病（CAD）一些广为接受的治疗策略提出了质疑。2012年10月REACHRegistry研究后续报告显示，对于伴随或不伴随HYPERLINK/tag/MI?trace=inblinko心肌梗死t_blank心肌梗死（MI）的CAD患者而言，-阻滞剂与心血管事件发生率降低无关。REACH研究共登记了44,708名有已知MI病史、有CAD无MI病史，或仅有CAD风险因子的患者，其中21,860名患者参与此次分析。在所有三个倾向得分匹配的队列中，与非-阻滞剂治疗相比，-阻滞剂与主要结果（心血管死亡，非致命性MI或非致命性中风）和次要结果（主要临床结局+因HYPERLINK/tag

3、/atherosclerosis?trace=inblinko动脉粥样硬化t_blank动脉粥样硬化血栓形成事件或血栓重塑术入院）的风险降低均无关。这些发现具有重大意义，理由如下：首先，美国和欧洲的最新版本指南对CAD患者（除伴有HYPERLINK/tag/HF?trace=inblinko心力衰竭t_blank心力衰竭或急性动脉综合征的CAD患者以外）长期服用-阻滞剂的推荐进行了降级。虽然如此，在自现代再灌注和药物治疗推广之前（中位出版年份1982）的年代开始的心梗后研究证据支持下，心脏病医师依旧在向CAD患者推荐使用-阻滞剂。其次，CAD表型在这些年也发生了变化。与坏死的疤痕心肌相比，再灌

4、注的存活心肌致HYPERLINK/tag/arrhythmias?trace=inblinko心律失常t_blank心律失常性较小，血管再生的时间对射血分数影响也较小。目前常用的药物HYPERLINK/search/drug.htm?keyword=%E9%98%BF%E5%8F%B8%E5%8C%B9%E6%9E%97&trace=inblinko阿司匹林t_blank阿司匹林、他汀以及血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂能够通过抑制动脉粥样硬化进展和稳定斑块来保护冠状动脉内皮。因此，-阻滞剂能起的额外预后作用仅限于降低心率和血压。REACH登记研究结果还显示，-阻滞剂的这点作用不足以改善患者在

5、日常临床实践中的预后，这可能是由于受限于不良反应，患者服用的-阻滞剂不能达到最优剂量。最后很重要的一点是，这些数据是通过病历登记得到的。显然，在不进行临床试验的情况下，设计良好的现代化观察性研究在对已被证实的疗法进行再次确认或质疑方面大有用途。评价n-3-多聚不饱和脂肪酸（PUFA）对糖代谢紊乱患者疗效的ORIGIN研究结果对另一普遍观点提出了质疑PUFA在心血管疾病中的预后价值。1999年至2008年的早期研究报道，在患者MI后4或伴有心力衰竭5情况下，PUFA补充与致命和非致命心血管事件发生率的小幅降低有关，这些患者与ORIGIN研究的受试者同样患有糖代谢紊乱。然而，2012年ORIGIN

6、研究人员报道，对于具有高心血管疾病风险的HYPERLINK/tag/diabetes?trace=inblinko糖尿病t_blank糖尿病或前驱糖尿病患者而言，每日1g的PUFA与安慰剂组（橄榄油）相比，并不能为患者提供额外的保护，因而无法降低研究主要终点（心血管死亡）的风险3。ORIGIN研究囊括事件众多，随访时间长，受试药物服药依从性较好，研究结果确实可信。ORIGIN试验结果与早期研究结果相悖的可能原因包括：两者招募的患者疾病特征不同（ORIGIN试验招募的心律失常患者较少，PUFA对这类患者可能具有潜在的抗心律失常疗效），患者脂肪组织中脂肪酸含量不同，或者ORIGIN试验的安慰剂（橄

7、榄油）可能对心血管具有保护作用。此外，ORIGIN试验中，同时进行其他心血管保护治疗的患者较多，这点可能降低了心血管死亡的发生率，从而导致试验数据不能很好地反映PUFA的疗效。2010年的ALPHAOMEGA研究报告也支持这一假说，这份报告研究的是PUFA补充对同时接受其他心血管保护治疗的MI患者的疗效，研究人员没有发现PUFA补充对这些患者有任何临床益处6。如果假设正确，并且以前的其他研究不足为道，那么需要在推荐的预防性治疗后开具PUFA处方进一步改善CAD预后么？对所有现有数据进行Meta分析能否解答这个问题？也许不会，毕竟背景治疗的问题依然存在。不过，目前还有3项大型临床试验正在进行，它

8、们十有八九将会给出最终结论3。自从经皮冠状动脉介入治疗（PCI）出现以来，目测评估冠状动脉狭窄程度就开始用于指导CAD的血管重构治疗。2007年COURAGE试验研究人员报道，对于已接受优化药物治疗的低风险稳定性CAD患者而言，目测评估指导的PCI在初始治疗中并不能给患者带来临床受益。2012年，FAME-2试验结果却显示，对于类似的患者人群，应用根据压力测定的血流储备分数（FFR0.8）指导的PCI与可选最优药物联合治疗显著优于仅应用可选最优药物治疗8。FAME-2原计划招募1,632名患者，并进行为期两年的随访，但由于FFR指导的PCI干预组紧急血管重建治疗（主要终点之一）的需要显著降低，

9、该试验在中位时间7个月后被迫终止。有研究人员批评FAME-2在进行血管重建治疗时存在选择偏倚，缺少对局部缺血的客观证实，且FFR方式的风险效益比有待商榷，随访时间太短，研究包括的硬性事件太少。尽管如此，研究人员不应低估紧急血管重建治疗和意外住院以及相关花费的重要性。FAME-2的结果为稳定性CAD治疗提供了一个方案对冠状动脉狭窄程度具有功能意义并导致局部缺血的可能性进行病理生理学的积极论证，以此为基础确定需要治疗的损伤位点。这些发现应该会产生重大影响，因为此前，只有一小半的患者在选择性PCI之前进行过非侵入性负荷试验9。依我之见，FAME-2和COURAGE两项试验结果给出的最重要的信息是一条

10、应当指引所有医疗意见的哲学思想只因必要而行动，不为行动而行动。最后，一项进行中的国际性注册研究CLARIFY2012年发布的报告挑战了性别对CAD影响的普遍观念10。CLARIFY研究共招募了33,285名接受标准治疗的稳定性CAD患者，其中22.6%的受试者为女性10。男性和女性患者呈现出来及治疗中产生的主要差异非常明显：女性年纪较长，风险因子负荷较大，进入非侵入性和侵入性研究的渠道较少，从而导致血管重建治疗率较低，此外女性患者服用他汀或-阻滞剂比男性少。出人意料的是，除了上面提到的差异以外，男性和女性在1年内心血管临床结果发生率依然相近，即便对潜在混杂因素进行调整之后，该结果依然成立。此外

11、，绝经前期或低风险且无MI病史和血管重建史的女性患者与同类男性患者相比，心血管疾病预后更好。这些数据显然能够让女性患者感到宽慰，但它同时还挑战了一个普遍但未经证实的观念绝经前期的女性由于失去了雌激素的保护，心血管临床结果会比男性患者差。虽然这会是一个好消息，研究人员仍应对CLARIFY数据进行深层思考。CLARIFY注册研究包含了广阔地理区域（除美国外45个国家）的庞大人群，然而其中只有22.6%的受试者为女性。这一数据与流行病学研究数据相悖，后者显示CAD在两性中的发病率一致，女性患者心绞痛发病率还相对较高10。因此，CLARIFY研究中，如果不是看病的女性较少，那就可能是因为医生自己发生了选择偏倚（尽管研究鼓励医生招募按接诊顺序的所有病人）。这两种可能情形都与CLARIFY报道的心血管治疗中的两性差异一致医生对女性患者往往诊断不足，且提供治疗较少。因此，应加强规范医生和病人