药理学课件：第2章 药物代谢动力学

1、第二章 药物代谢动力学pharmacokinetics学习内容 第一节 药物分子的跨膜转运 第二节 药物的体内过程 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 第五节 体内药物的药量-时间关系 第六节 药物代谢动力学重要参数 第七节 药物剂量的设计和优化目的与要求1.掌握：药动学基本概念、药物体内过程及主 要特点、药动学的主要参数及意义。2.熟悉 药物消除动力学的方式和特点。3.了解 体内药物的药时关系及意义。药动学（pharmacokinetics） 研究药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律。第一节 药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式简单扩散

2、 载体转运 主动转运 易化扩散 (一) 滤过 水溶性扩散 (二) 简单扩散 脂溶性扩散（三）载体转运 主动转运和异化扩散（四）膜动转运 胞饮、胞吐1.被动转运特点：（1）药物顺浓度差转运（2）不耗能（3）不需要载体（4）无饱和限速及竞争性抑制 生 物 膜高低 (1)主动转运：逆浓度差耗能需要载体有饱和限速及竞争性抑制 (2)易化扩散： 生 物 膜高低2.载 体 转 运药 物解离型非解离型生 物 膜 非解离型 pKapH二、影响药物通透细胞膜的因素（一）药物的解离度和体液的酸碱度 离子障（iontrapping）分子状态(非解离型)疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态(解离型)药物极性高，不易通过

3、细胞膜的脂质层。pKa：是药物在50%解离时溶液的pH值 各药均有其固定的pKa值，药物的解离程度随体液的pH值而异。当生物膜两侧pH值不相等时，简单扩散的规律归纳如下：（1）弱酸性药物易由酸侧进入碱侧，而弱碱性药物则相反；（2） 当跨膜扩散平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于酸侧，而弱碱性药物则相反。 按Henderson-Hasselbach公式：弱酸药为: pKa = pH + log HA A HA A =10pH-pKaBH+ B =10pKa-pH 弱碱性药则为:式中pKa为弱酸类药物的解离常数, pH 为液体酸碱度, HA为非解离型浓度, A 为解离型浓度.弱酸药丙磺舒(pka=

4、3.4)在胃液与血液之间简单扩散的定量计算胃(酸侧)血(碱侧)pH=a=1.4pH=b=7.410(1.4-3.4) = 0.0110(7.4-3.4) = 10,000HAHA11生物膜总计 1.01(份)总计 10.001(份)+ A A 当生物膜两侧的pH不等时，通过改变药物解离型和非解离型的比值而影响其转运。想想看意义? 某一酸性药是在胃内容易吸收还是在肠道内容 易吸收？为什么？?(1)弱酸性药(阿司匹林)易自酸性胃液转运到血液中. (2)细胞外液(pH7.4)比细胞内液(pH7.0)为碱,弱 酸性药在细胞外液中浓度较高.(3)碱化血液和尿液,弱酸性药物易随尿排泄.(4)乳汁比血液偏酸

5、性,生物碱类药物易进入乳汁, 哺乳妇女不易用毒性较强的弱碱药. 二、影响药物通透细胞膜的因素 1.药物的性质：分子量小,极性低易通透 2.血流量丰富，流速快，药物跨膜速率增高。 3.细胞膜的性质和面积： 面积通透系数 通透量=（C1-C2）- 厚度4.细胞膜转运蛋白的量和功能第二节 药物的体内过程一、吸收（absorption）二、分布（distribution）三、代谢（metabolism）四、排泄（excretion）一、吸收(absoption) 药物自吸收部位进入血循环的过程。（一）口服 1.胃酸或酶的破坏：青霉素类、胰岛素 2.药物之间的相互作用 3.首关消除（first pass

6、 elimination）: 指某些药物首次通过肝脏或肠壁时就发生代谢转化，使进入体循环的药量减少。 代谢代谢粪检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位首关消除 （二）吸入：气体和挥发性药物经呼吸道直接由 肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式， 如吸入麻醉药、色苷酸钠吸入等。 （三）局部用药：皮肤、眼、耳、鼻喉和阴道等部位 （四）舌下给药： 由舌下静脉，不经肝脏 而直接进入体循环, 适 合经胃肠道吸收时易被 破坏或有明显首关消除 的药物。如硝酸甘油.（五）注射给药：静脉注射、肌肉注射、皮下注射血药浓度； 静脉肌注皮下二、分布(distribution)定义:药物吸收后从血循环到达机

7、体各个部位 和组织的过程。影响分布因素：（一）药物与血浆蛋白结合 结合型和游离型 1.暂时失去药理活性 2.分子量变大不易转运 3.有饱和限度 4.有竞争抑制现象 出血 Example华法林pr保泰松pr华法林保泰松pr?某一酸性药物苯巴比妥过量中毒，有何办法可加速药物排出体外？（二）器官血流量：再分布（三）与组织细胞的结合：四环素、庆大霉素（四）体液的pH和药物的解离度（五）体内屏障：1.血脑屏障（blood-brain barrier） 2.胎盘屏障(placental barrier ) 3.血眼屏障： 1.代谢部位：肝 2.代谢作用： （1）作用降低或消失（2）作用或毒性增强 3.代谢

8、方式： 氧化、还原、水解、结合 三. 代谢 (metabolism) 4.肝药酶： 存在于肝脏能促进药物代谢的主要酶系统 肝药酶诱导剂:使肝药酶活性增加的药物 如巴比妥,苯妥英钠等. 肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物 如异烟肼,氯霉素等. （一）肾脏排泄1.肾小球滤过：乙酰唑胺、呋塞米2.肾小管分泌 竞争性分泌：丙璜舒3.肾小管重吸收： 意义：尿液的pH可影响药物的排泄 肾功能受损，药物排泄 四. 排泄(excretion)（二）消化道排泄肝肠循环： Enterohepatic recycling 经胆汁排泄的药物部分可经过小肠上皮 吸收经肝脏进入 血液循环的过程。 肝脏胆管门静脉消化道

9、一室模型： 二室模型： 三 室模型：第三节 房室模型 药物在体内的消除动态规律可用公式表示： dC 当n=0时 为零级动力学 -= KCn dt 当n=1时 为一级动力学第四节 药物消除动力学1.体内药物在单位时间内消除的百分率不变;单位时间内消除的药量与血浆浓度成正比.2.特点：药物衰减按恒比衰减 药物浓度越高消除量越大 药物的半衰期恒定不变 经5个半衰期后体内药量基本消除干净3.基本公式: dC = -keC dt一、一级消除动力学（恒比消除）二、零级消除动力学（恒量消除） 药物在体内以恒定的速率消除，单位时间内消除的药量不变。 1.基本公式： dC = -k0 dt 2.特点： 药物消除

10、按恒量衰减 药物的半衰期不恒定 消除速度与初始浓度无关三、混合消除动力学 特点： 低浓度低剂量按一级消除动力学消除 高浓度高剂量按零级消除动力学消除 如乙酰水杨酸：1g以下： t1/2 1-2h 1g以上： t1/2 15-30h一、一次给药的药-时曲线下面积第五节 体内药物的药时关系曲线下面积 反映药物体内总量Area under curveAUC 峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 二、 多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度（steady-state-concentration Css）：进入体内药量和从体内消除药量相等时的血浆药物浓度血药浓度时间（半衰期）稳态约经4

11、-5个半衰期 达到时间与剂量无关稳态浓度一、半衰期（half life，t1/2） 是指血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 按一级动力学消除： t1/2=0.693/ke 意义： 1.按一级动力学消除t1/2为一常数 2.根据t1/2可参考确定给药的间隔时间第六节 药动学重要参数3.按一级动力学消除的药物，经5个t1/2后体内药物基本消除干净。4.按1个t1/2给药一次，经5个t1/2可基本达到稳态血药浓度。5.肾功不良者， t1/2可延长。 按零级动力学消除： t1/2=0.5C0/k0 零级动力学消除药物的血浆半衰期与浆药物的初 始浓度呈正比。二、清除率： 指单位时间内，从体内清除表观 分

12、布容积的部分，即每分钟有多少毫升血 中药量被清除（单位ml min kg-1）。 CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 CLVdKe 或 0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC 三、表观分布容积： 指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值（Vd或 V） VdDC Vd非体内生理空间意义：药代动力学参数 推测药物在体内的分布范围，血药浓度 越高，Vd越小反之，Vd越大。 四、生物利用度 经任何给药途径给予一定剂量的药物后，达到全身血循环内药物的相对量和速度。 生物利用度（F）=A（体内药物总量）/D（用药剂量）100% 绝对生物利用度=AUC血管外给药/ AUC静脉给药100% 相对生物利用度=AUC受试制剂/ AUC静脉给药100%意义：1.F与药物的作用速度和强度呈正比关系2.是评价药物制剂质量生物等效性的重要指标 生物等效性(bioequivalence)： 两个药学等同（成分、剂型、剂量、给药途径均相同）的