机体平衡：泌尿系统疾病1

1、Disease of the urinary system泌尿系统疾病(1)要求 1.掌握：肾小球肾炎的发病机制、基本病变。急性增生性、快速进行性、膜性、微小病变性、膜增生性、慢性肾小球肾炎的病变特点及临床病理联系。急性及慢性肾盂肾炎的病变特点及临床病理联系。 2熟悉：其余内容。 病例1现病史：患者，女，6岁，眼睑水肿3天，下肢水肿2天来诊。既往史：以往无类似病史，约1个月前有感冒、喉痛，经治疗后痊愈。临床检查：眼睑水肿；下肢轻度凹陷性水肿；血压140/100mmHg；尿液：尿量1000ml/24h；蛋白+，红细胞+；红细胞管型+；尿素氮27mg/dl （正常920mg/dL) ；肌酐60um

2、ol/L(正常27-62umol/L)；血清：C3 10.5 mg/dL (正常 90-180 mg/dL)； ASO 1:600(正常1:400)临床诊断：急性肾小球肾炎 经治疗后痊愈。病例 2 患者，女性，50岁。主诉：纳差、乏力、头痛、头晕逐渐加重半年。临床检查：皮肤苍白，眼结膜苍白，心前区听到心包摩擦音，脉搏88次/分，血压180/115mmHg。血：血红蛋白80g/L（正常110-150g/L），血肌酐17mg/dl（正常0.6-1.2mg/dl），血BUN130mg/dl (正常9-20mg/dl)；二氧化碳结合力：20.1mmol/L(正常2231mmol/L)。尿：尿蛋白+，尿

3、红细胞+，尿比重1.001(正常1.0151.025)，24小时尿量2600ml（正常1000-2000ml/24小时）。经多方对症治疗，但未见好转。血压、尿素氮持续升高，抢救无效死亡。临床诊断：慢性肾小球肾炎 尿毒症引自网络图片泌尿系统的主要功能排泄代谢产物调节水、电解质和酸碱平衡内分泌功能：分泌肾素、促红细胞生成素、前列腺素等IntroductionA Anatomy of Kidney(解剖) 皮质髓质肾乳头肾盏肾盂B Histology of kidney组织学 Nephrons肾单位: glomerulus（肾小球） renal tubulus（肾小管） Glomerulus （肾小

4、球） : Bowmans capsule （肾球囊） capillary tuft毛细血管球图 肾单位及其血供C Ultrastructure of glomerulus肾小球超微结构1 Glomerular filtering membrane（滤过膜）: 肾小球毛细血管壁 内层：endothelial cell内皮细胞（有孔） 中层：glomerular basment membrane 基膜 GBM) 外层：visceral epithelial cell (podocyte）脏层上皮细胞 （足细胞） 图 肾小球滤过屏障的超微结构简图 2、 Glomerular mesangium st

5、ructure 肾小球系膜结构： mesangial cell系膜细胞 mesangial matrix系膜基质系膜将毛细血管袢连接一起。Slide 21.2Slide 21.3Glomerular Diseases肾小球疾病以肾小球损伤为主的一组疾病Primary glomerulonephritis 原发性肾小球肾炎Secondary glomerular diseases 继发性肾小球疾病Hereditary nephritis 遗传性肾炎Primary glomerulonephritis原发性肾小球肾炎肾为唯一或主要受累的器官变态反应性疾病 ：主要由免疫机制引起增生性炎双侧肾受累Et

6、iology and Pathogenesis病因发病机制 免疫机制： 主要是抗原抗体免疫复合物（Antigen-antibody complex ）在肾小球原位形成或沉积在肾小球，激活补体，吸引白细胞，引起肾小球损伤 Antigen抗原 Endogenous antigen 内源性抗原 肾小球性抗原：肾小球基膜抗原，内皮细胞, 系膜细胞，足细胞，等 非肾小球性抗原：DNA,肿瘤抗原, 核抗原, 等 Exogenous antigen 外源性抗原 细菌, 病毒, 真菌,寄生虫,药物等 Immune complex 免疫复合物 In site immune complex 原位免疫复合物(10%

7、)(2) Circulating immune complex 循环免疫复合物(90%)1、原位免疫复合物性肾炎 Nephritis caused by in site immune complex 发病机制抗体肾小球内固有抗原抗体经血液循环植入肾小球的非肾小球性抗原肾小球原位形成免疫复合物肾小球损伤+ 抗原(肾皮质)兔抗大鼠肾皮质抗体注射抗肾小球基膜肾炎（1）抗肾小球基膜抗体引起的肾炎（Anti-GBM antibody-induced nephritis） 人类抗肾小球基膜肾炎由抗GBM自身抗体引起。 GBM的抗原性可能是： 1）基膜结构发生改变：如感染等因素所致； 2）GBM成分与病原微

8、生物间发生交叉反应引自国外教材抗肾小球肾基底膜型示意图 Anti-GBM nephritis免疫荧光：连续的线性荧光引自第2版8年制病理学教材（人民卫生出版社）免疫荧光检测：用荧光标记的抗免疫球蛋白抗体或 抗补体抗体显示抗体或补体在肾小球的沉积情况.免疫（2）Heymann 肾炎：抗原 :近曲小管刷状缘大鼠抗体足细胞基底侧小凹处的细胞膜抗原复合物结合（Heymann 抗原即330kD的megalin糖蛋白+44KD的受体相关蛋白） 研究人膜性肾小球病经典的动物模型膜性肾小球病引自第2版8年制病理学教材（人民卫生出版社）免疫复合物自足细胞表面脱落沉积在上皮下免疫荧光: 颗粒状荧光引自：Robbi

9、ns Basic Pathology，7th Ed电镜:脏层上皮下许多小块状电子致密物沉积(3) 抗体与植入抗原的反应 (antibodies against planted antigens) 免疫荧光:散在的颗粒状荧光2. 循环免疫复合物性肾炎 Circulating immune complex glomerulonephritis 由III型超敏反应引起的免疫性病变抗原：内源性的非肾小球抗原或外源性抗原血液循环中的抗原抗体复合物沉积于肾小球免疫荧光(IF): 不连续的颗粒状荧光Slide 21.16免疫复合物沉积部位上皮下沉积上皮下沉积内皮下沉积系膜区沉积引自：Robbins and

10、Cotran Pathologic Basic Disease，7th Ed循环免疫复合物在肾小球内沉积的重要影响因素： 1）分子大小： 大分子吞噬细胞清除 小分子通过滤过膜2）携带电荷： 含阳离子的穿过基膜，沉积在上皮下； 含阴离子的不易穿过基膜，沉积在内皮下； 中性电荷的沉积于系膜区不能沉积在肾小球3. 细胞免疫性肾炎 通过致敏T细胞和活化的巨噬细胞引起肾小球损伤。4. 抗肾小球细胞抗体 抗体直接与肾小球细胞抗原结合，通过抗体依赖的细胞毒反应等机制引起病变。 未发现免疫复合物沉积 抗系膜细胞抗原抗体：系膜溶解、系膜细胞增生 抗内皮细胞抗原抗体：内皮细胞损伤，血栓形成 抗足细胞抗原抗体：蛋白

11、尿5、补体替代途径的激活: 部分膜增生性肾小球肾炎 肾小球损伤的介质Mediators of glomerular injury 免疫复合物和致敏T细胞通过各种介质引起肾小球损害，介质包括： 细胞：中性粒细胞、单核巨噬细胞、T细胞、NK细胞、血小板、肾小球固有细胞（系膜细胞、内皮细胞、足细胞）。 几乎所有的炎症介质都可引起肾小球损伤。 补体白细胞依赖性损伤是肾小球损伤的重要途径。Slide 21.18Mediators of glomerular injury引自：Robbins Basic Pathology，8th Ed肾小球损伤机制要点抗原抗体免疫复合物介导的免疫损伤，尤其是循环免疫复合

12、物沉积介导的免疫损伤是肾小球肾炎发生的重要机制。免疫复合物介导的肾小球损伤主要通过补体白细胞依赖性损伤途径发挥作用。免疫荧光检查： 连续线性荧光-抗基膜性肾小球肾炎； 颗粒状荧光- Heymann肾炎 抗体与肾小球植入抗原形成的原位免疫复合物 循环免疫复合物沉积Basic pathologic change of nepheritis肾小球肾炎基本病理改变双侧肾脏受累HE染色过碘酸雪夫染色（PAS染色）：将基膜和系膜基质染成红色过碘酸六胺银染色（PASM染色）：将基膜和系膜基质染成黑色Masson三色染色:将基膜和胶原纤维染成蓝色NormalADPGN1. 细胞增生:内皮细胞和系膜细胞、壁层上

13、皮细胞增生2. 炎性渗出和坏死Slide 21.343. 基膜增厚 （光镜显示血管壁增厚）4. hyalinization and sclerosis 肾小球玻璃样变和硬化 （各种肾小球改变的最终结果） 肾小球玻璃样变指HE染色显示均质的嗜酸性物质沉积。肾小球固有细胞减少或消失，毛细血管狭窄甚至闭塞。 肾小球内胶原纤维增多，肾小球硬化，血管球与肾球囊壁层粘连。5. change of tubulointerstitium 肾小管和间质的改变 肾小管上皮细胞变性，管腔内出现管型。 肾间质充血水肿，炎细胞浸润， 肾小球玻璃样变和硬化时，肾小管萎缩消失、间质纤维化。 肾小球肾炎要掌握： 肉眼 光镜

14、电镜 免疫荧光：荧光标记的抗免疫球蛋白或抗 补体的抗体可显示免疫复合物沉积 的情况。临床症状1 尿改变: oliguria少尿(400ml/24h), anuria无尿(2500ml/24h), hemoturia血尿, proteinuria蛋白尿, cast管型尿。2 hypertension 高血压3 edema 水肿4. azotemia氮质血症, uremia尿毒症临床综合征1 acte nephritic syndrome急性肾炎综合征2 rapidly progressive nephritic syndrome急进性肾炎综合征3 nephrotic syndrome肾病综合征4

15、 asymptomatic hematuria or proteinuria无症状血尿或蛋白尿5 chronic nephritic symdrome慢性肾炎综合征Conception根据病变肾小球的分布： Diffuse 弥漫性-累积全部或大多数肾小球 （50%以上） Focal 局灶性- 累积部分肾小球（50%以下）根据病变肾小球受累毛细血管袢的范围 Global 球性-累积整个肾小球的全部或 大部分毛细血管袢 Segmental 节段性-累积整个肾小球的部分 毛细血管袢（不超过肾小球切面的50%）肾小球肾炎的病理类型Acute proliferative glomerulonephrit

16、is急性增生性肾小球肾炎(postinfectious glomerulonephritis， 感染后性肾小球肾炎)（post-streptococcal glomerulonephritis 链球菌感染后性肾小球肾炎)小儿及青少年多见1 病因发病机制最常见病原体： A族乙型溶血性链球菌( 12,4,1 type). 皮肤或咽部链球菌感染1-4周后发病血清抗链球菌溶血素“O”抗体（ASO）滴度增高血清补体水平降低肾小球内免疫复合物沉积引起肾小球损伤2. 病理变化Grossly: “big and red kidney（大红肾）” “fleabitten kidney（蚤咬肾）”正常急性增生性肾

17、小球肾炎引自国外书籍光镜:LM: 球大、核多、血管腔小 双侧肾脏病变呈弥漫性分布，主要表现为肾小球内皮细胞增生肿大、系膜细胞增生，伴炎细胞浸润，至肾小球体积增大，细胞数目增多（核密集，深染） ，毛细血管腔狭窄。 近曲小管上皮细胞变性、肾小管管腔内出现管型、肾间质充血、水肿、炎细胞浸润NormalADPGNSlide 21.22电镜 : 驼峰样电子密度高的沉积物大多沉积于上皮细胞下，也可位于内皮下、基膜内或系膜区。免疫荧光 ：肾小球内颗粒状免疫荧光.Slide 21.23基膜与脏层上皮之间有驼峰样物质沉积electron-dense subepithelial hump (arrow) and

18、intramembranous deposits. BM, basement membrane; CL, capillary lumen; E, endothelial cell; Ep, visceral epithelial cells (podocytes). 引自：Robbins Basic Pathology，8th Ed颗粒状荧光 3. 临床病理联系急性肾炎综合征（Acute nephritis syndrome （常于咽部链球菌感染后1-2周出现症状) 小儿及青少年多见起病急 Oliguria 少尿 Hemoturia血尿: 30%肉眼血尿， 多数镜下血尿 Proteinuria

19、蛋白尿：1g/d Edema水肿 ：肾小球率过滤水钠储留 Hypertension高血压：水钠储留血容量 严重者可出现氮质血症 实验室：抗O滴度增高，补体水平下降。 4. 结果 儿童预后良好：大多数治愈，极少数转变为慢性肾小球肾炎或急进性肾小球肾炎 成人预后差。病例1现病史：患者，女，6岁，眼睑水肿3天，下肢水肿2天来诊。既往史：以往无类似病史，约1个月前有感冒、喉痛，经治疗后痊愈。临床检查：眼睑水肿；下肢轻度凹陷性水肿；血压140/100mmHg；尿液：尿量1000ml/24h；蛋白+，红细胞+；红细胞管型+；尿素氮27mg/dl （正常920mg/dL) ；肌酐60umol/L(正常27-

20、62umol/L)；血清：C3 10.5 mg/dL (正常 90-180 mg/dL)； ASO 1:600(正常1:400)Rapidly Progressive GN (Crescentic GN)急进性肾小球肾炎 快速进行性肾小球肾炎新月体性肾小球肾炎患者病情危重，由蛋白尿、血尿迅速发展为少尿、无尿，不及时治疗，常在数周或数月内死于急性肾衰。1.分类和发病机制. 一组由不同原因引起的疾病 原发性 继发性 肾小球损伤肾球囊纤维素渗出刺激新月体形成分类： 型(抗GBM抗体性)：部分患者肺出血-肾炎综合征 （goodpasture syndrome) 肺部病变：肺组织红褐色实变灶，镜下肺泡壁

21、 坏死、肺泡腔内出血。 型 (免疫复合物性)：占多数，由不同原因引起的 免疫复合物性肾炎发展形成。 型 (免疫反应缺乏性)：免疫荧光和电镜均未显示 肾小球内有抗基膜抗体或免疫复合物沉积。 大部分患者血清抗中性粒细胞胞质抗体（ANCN）阳性，该 抗体与肾微血管炎（原发性小血管炎肾损害）的发生有关normalGrossly: “big and white kidney”2. 病理变化双肾体积增大、苍白，大白肾 光镜：病变特点是弥漫性肾球囊内新月体形成。 新月体（纤维素渗出是刺激新月体形成的重要原因）: 增生的肾球囊壁层上皮细胞与渗出的单核细胞 构成 （细胞性新月体） 。 纤维增多转变为纤维细胞性新

22、月体， 最终纤维化成为纤维性新月体。新月体使肾球囊腔狭窄、闭塞，并压迫肾小球毛细血管丛甚至与其粘连，最终导致肾小球玻璃样变、纤维化。Slide 21.24细胞性新月体 纤维性新月体 EM: 新月体； 型和型无电子致密物，II型电子致密物沉积； 几乎所有病例发现有基底膜局灶性断裂。IF: 部分呈线性荧光，提示为抗基膜型（I型）； 部分呈颗粒荧光，提示为免疫复合物型 （II型）； III型荧光为阴性。I型 基膜线性荧光This immunofluorescence pattern shows positivity with antibody to IgG and has a smooth, diffuse,linear patternthat is characteristic for deposition of