遗传与疾病精选课件

1、 四川大学华西医院医学遗传室遗传与疾病第一章 遗传与疾病 (2019)遗传现象和遗传的物质基础环境因素和遗传因素在疾病发生发展中的作用遗传病的概念遗传病的分类和举例：染色体病、单基因病、多基因病遗传病在现代医学中的地位医学遗传学及其历史发展一、 遗传现象及其物质基础1.遗传的概念: 遗传的概念：亲子相似、同胞相似。 “种瓜得瓜，种豆得豆” ,提示瓜种豆 种中包含了将来发育成瓜或豆的因素。 然而遗传的不是性状本身,而是遗传因子基因。 1.1 遗传现象及其物质基础2遗传的物质基础： 基因（gene）和染色体（chromosome) 遗传物质或遗传的物质基础是基因和染色体，在人类，除线粒体基因和男性

2、性染色体及其上大部分基因外，基因和染色体都是成对存在的。成对的染色体和基因分别来自父亲和母亲，这就是为什么子女会具有父母双方的特征。一个人类体细胞的染色体一个正常的男性核型一个正常的女性核型基因是什么？ 基因: 一段特定的脱氧核糖核酸（DNA），通过其碱基顺序即遗传密码指导合成特定的蛋白质或调节其它基因的活动。基因位于染色体上，染色体是基因的载体。 The fundamental physical and functional unit of heredity. A gene is an ordered sequence of nucleotides located in a particul

3、ar position on a particular chromosome that encodes a specific functional product (i.e., a protein or RNA molecule)遗传物质及其功能染色体和基因的结构及功能二、遗传因素和环境因素在疾病 发生发展中的作用 任何疾病都是遗传因素和环境因素共同作用的结果。对于许多疾病，遗传因素具有非常重要的，甚至决定性的作用。 遗传因素可理解为个体的遗传物质及其功能状态。它决定了机体的形态特征、代谢特特点、免疫状态和发育过程，因而也决定了机体对各种环境因素的易感性和反应。二、遗传因素和环境因素在疾病 发

4、生发展中的作用 根据两种因素作用的大小可将疾病分为三类： 遗传因素起主导作用的疾病 各种染色体疾病;单基因病；如苯丙酮尿症、 血友病、马凡氏综合征等。 环境因素起主导作用的疾病 理化因子损伤、化学药物中毒、烈性传染 病等。 两种因素均起重要作用的疾病 多基因病，许多为常见病、大多数肿瘤 及发育畸形。 Review: 遗传病（inheritable disease):指生殖细胞或受精卵的遗传物质异常所引起的疾病，它们通常具有垂直传递的特征。不见疾病垂直传递的原因： 1.病例是新发生的; 2.隐性遗传病; 3.染色体易位是平衡的; 4.患者不能生育或存活不到生育年龄. 但如果作基因或染色体检查在2

5、、3仍能见到垂直传递 三、 遗传病的概念遗传病与先天性疾病1.与先天性疾病的异同 先天性疾病：指婴儿出生时即表现出来的疾病。 大多数是遗传的或与遗传密切相关的，但不全是。 如，孕期服药和宫内感染 (反应停所致海豹畸形,先天性梅毒) ； 反之，一些遗传病在出生时不表现，成年后才发病。 如Huntington chorea ，成人多囊肾病。典型病例海豹肢畸形(Pheocomelia)遗传病与家族性疾病2.与家族性疾病的异同 家族性疾病:有家族聚集性的疾病，即指一个家族中有一个以上成员罹患同一种疾病。但 一些遗传病如许多染色体病和隐性遗传病 没有家族史； 有家族聚集性的疾病并不全是遗传病, 家族聚集

6、性可由共同生活环境或相互感染所致。如地方性甲状腺肿，肝炎等。四、遗传病的分类和举例染色体病 通常可分为三大类：（一）染色体病(chromosomal disease) 由染色体数目或结构异常引起 0.460.73% 常伴有智力低下和发育畸形。这类疾病诊断已不成问题，还可进行产前诊断。 常染色体异常：数目异常，如Downs syndrome 结构异常，如Cri du chat syndrome 性染色体异常：数目异常，如Klinefelter syndrome 结构异常，如X染色体的缺失、易位 等。 21三体综合征Trisomy 21，Downs syndrome克氏综合征 Klinefelte

7、r syndrome XYY 综合征 （SUPERMALE）杜纳氏综合征Turner syndrome猫叫综合征Cri du chat syndrome 遗传病的分类和举例单基因病2.单基因病（monogenic disorder ）由单个基因异常所致疾病 总发病率 34%。两大分类原则 常染色体显性(Autosomal dominant AD)遗传病： 如: Marfan综合征、成人多囊肾病、缺指和并指症 常染色体隐性(Autosomal recessive AR)遗传病： 如:白化病、苯酮尿症 X连锁显性(X-linked dominant XD) 遗传病： 如:抗维D佝偻病、 X连锁隐性

8、(X-linked recessive XR）遗传病： 如:进行性肌营养不良（DMD/BMD）、红绿色盲 Y连锁遗传病(Y-linked inherited disease) ： 如:蹼指、外耳道多毛症、箭猪病、马凡综合征氏Marfan syndrome蜘蛛指趾综合征Marfan syndrome缺指和并指症(Ectrodactyly&Syndactyly)，AD神经纤维瘤病(Neurofibromatosis，AD)软骨发育不全(Achondroplasia，AD)典型病例软骨发育不全(Achondroplasia，AD) 白化病(Albinism，AR )苯酮尿症(Phenylketonu

9、ria), AR视网膜色素变性(Retinitis pigmentosa，AR,AD,XL)慢性进行性肌营养不良（DMD、BMD）一个Duchenne型肌营养不良家系遗传病的分类和举例多基因病3多基因病（polygenic disorders） 1520% 多个（微效）基因异常所致的疾病。 常见病、多发病大多为多基因病; 环境与遗传因素共同起作用，故又称多因子疾病； 表现多涉及数量性状。 如:高血压 、冠心病、糖尿病、哮喘、精神分裂症、多 数先天畸形和多数肿瘤。五、遗传病在现代医学中的地位1遗传病的重要性不断增加及其原因 随着物质文化生活水平的提高，卫生条件的改善和医药事业的发展，疾病谱发生变

10、化； 环境中各种化合物、农药、放射性物质不断增加,导致基因突变的可能性增加； 诊断水平的不断提高，被认识的遗传病和致病基因越来越多 人类基因组计划与系统地大量疾病相关基因的鉴定 疾病基因的鉴定和定位表1 遗传病的发病率 表1 遗传病的发病率 分类 发病率（%） 单基因病 34 常染色体显性遗传病 0.9 常染色体隐性遗传病 1.3 性连锁遗传病 0.3 多基因病 1520 染色体病 0.460.73 常染色体异常 0.36 性染色体异常 0.182 *单基因病未计红绿色盲等 表2 染色体疾病的发病率 （据56952名新生儿染色体检查的结果） 类型 发病率（） 性染色体数目异常 2.23 常染色

11、体数目异常 1.44 平衡的染色体结构异常 1.93 不平衡的染色体结构异常 0.60 总计 6.20 据Hook & Hamerton, 1977表2 染色体病的发病率表3 某些单基因病的发病率 表3 某些单基因病的发病率病名(AD) 频率 病名(AR) 频率 家族性高胆固醇血症 1/500 囊性纤维病 1/2500 成人多囊肾病 1/1000 先天性聋 1/2000 慢性进行性舞蹈病 1/5000 先天性盲 1/5000 先天性聋 1/10000 苯酮尿症 1/12000 先天性盲 1/10000 粘多糖沉积病 1/25000 蜘蛛指（趾）综合征 1/20000 糖元沉积病 1/50000

12、 成骨不全 1/25000 多基因病的发病率：人群中受累人数为15-20%。 三类遗传病的发病率，人群中将有20-25%的个体患有不 同的遗传病。表4 我国新生儿染色体异常人数 表4 我国新生儿染色体异常人数 （按1981年出生人数20,689,704人计算） 异常类型 频率（） 人数（人/年） 性染色体数目异常 2.23 46138 常染色体数目异常 1.44 29293 平衡的染色体结构异常 1.93 39931 不平衡的染色体结构异常 0.60 12414 总计 6.2 128276表5 美国某些遗传病的病例数 表5 美国某些遗传病病例数 （据March of Dimes等基金会资料）

13、病名 人数 Alzheimer 2.5 million Maniac depression 2 million ADPKD 400,000 Downs syndrome 250,000 Sickle cell anemia 50,000 Cystic fibrosis 30,000 Huntingtons disease 25,000 Hemophilia 20,000 DMD 10,000 *非全为遗传者 六、 遗传学发展简史遗传学发展的早期阶段 1865 ：Gregor Mendel植物杂交实验论文的发表，奠定了现代遗传学的基础。 1900 ：de Vries , Correns, Tsc

14、hermak.三人在德国植物学会杂志上论文的发表，标志着Mendel定律的重发现。 1900： Landsteiner发现ABO血型，并认为是可遗传的。 1902： Garrod对尿黑酸尿病的研究，提出先天代谢缺 陷的概念。 1908： Hardy&Weinberg通过研究人类群体中基因频率的变 化，提出Hardy-Weinberg定律。 1909： Nilsson-Ehle提出了多因子遗传，对数量性状遗传 作了重要论述。 六、 医学遗传学发展简史（一）细胞遗传学的建立和发展 1910 Thomas Morgan提出连锁与交换定律。 1926 Morgan T 发表的基因论，是细胞遗传学开 始

15、的标志。 1956 蒋有兴和Levan证明人类体细胞染色体数为46， 标志着人类细胞遗传学的开始。 1959 Lejeune发现21三体以及其后一系列染色体病的发 现，开始了临床细胞遗传学的阶段。 1960 Nowell &Hungerford在CML 发现Ph1染色体，开 创了肿瘤细胞遗传学。 1960 丹佛体制,为人类染色体命名标准化奠定了基础。 1969 Pardue建立原位杂交(in situ hybridization)技术。 1970 Caspersson建立染色体显带技术。 1.6 医学遗传学发展简史（二）生化与分子遗传学的建立和发展 1944： Avery等进行的肺炎双球菌转化

16、实验证明遗传 物质是DNA 。奠定了分子遗传学的基础。 1949： Pauling通过对镰状细胞贫血病血红蛋白的研究， 提出了分子病的概念。 1952： Cori L F&Cori G T研究清楚了型糖原贮积病分子机制。 1953： Watson&Crick 提出DNA双螺旋模型。 1978： Kan首次利用RFLP技术对镰状细胞贫血病进行产前诊断，从而开创了基因诊断的先河。 1985： Mullis建立聚合酶链式反应(PCR)法 1990： 人类基因组计划(Human Genome Project)启动。 对学习医学遗传学的要求 要求学习完成时能掌握1.基本概念；2.基本事例：如典型病例 染

17、色体病：唐氏综合征，基因病：血红 蛋白病；3.学会提供最基本的遗传咨询：给患者或寻求咨询者指出正确方向：找谁？作甚么检查？我国医学遗传学发展简史我国医学遗传学的发展 1962 吴旻，项维等发表中国人染色体组型的研究。 1963杜传书发表对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷的研 究。 1978成立中国遗传学会， 1979成立了人类和医学遗传委员会。 1984我国第一份医学遗传学专业期刊遗传与疾病在华西医科大学创刊； 1986中华医学遗传学会在北京成立； 1992遗传与疾病更名为中华医学遗传学杂志。 我校医学遗传学教研室介绍1982年：由卫生部批准成立。1986年：成为医学遗传学博士点。199

18、1年：成为博士后流动站。1994年：中华医学遗传学杂志主编单位。 2019年：成为四川省疾病基因组学重点实验室。2019年: 成为教育部重点实验室组成单位。2019年：成为全国中华医学遗传学会挂靠单位。2019年：成为疾病生物治疗国家重点实验室组成单位。机构与任务医学遗传教研室细胞遗传实验室分子遗传实验室遗传病咨询染色体检查基因检测应用中心医学遗传室教学科研临床研究与成果人体细胞遗传学：染色体高分辨显带及其应用；限制性内切酶对染色体的作用研究；临床细胞遗传学研究。遗传流行病学：四川省遗传病的大规模流行病学调查；遗传流行病方法学研究。分子遗传学：SRY基因、精蛋白、DAZ等生精相关基因的研究；DM、ADCA等神经退行性变疾病的基因异常；APKD、CF、MICA及糖尿病相关基因等。疾病相关基因克隆研究男性不育相关基因的克隆和功能研究；SRY基因与人类精蛋白P1、P2、TP2基因；DAZ基因；成人多囊肾病(APKD)PKD1基因；囊性纤维化病(CF)C