高级病理学动脉粥样硬化课件

1、 第十讲 动脉粥样硬化Atherosclerosis (AS)1思考题 1、动脉粥样硬化有哪些常见危险因素？2、动脉粥样硬化病理形态变化有哪些？3、谈谈你对动脉粥样硬化预防及治疗原则的认识。2心血管疾病 （cardiovascular disease, CVD ） 发病率： 2000年1700万， 2020年2500万总死亡人数: 1/3 3概 述动脉硬化: 泛指动脉管壁增厚并失去弹性的一类疾病。动脉粥样硬化；细动脉硬化；动脉中膜钙化。4【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸0.951.0061.021.101.151

2、.2020406080500直径 (nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLAp(a)CM残粒密度 (g/ml)【脂蛋白的大小及分类】7一、AS病因和发病机制8危险因素（一）血脂异常LDL、VLDL和载脂蛋白apo B升高； HDL和载脂蛋白apo A-降低对 AS的发生发展具有重要的意义。 9ox-LDL致AS的机制ox-LDL不能被正常的LDL受体识别，经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞;对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化;直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成;促使血管平滑肌细胞迁移和增殖;刺激巨噬

3、细胞释放多种细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子。10LDL致动脉粥样硬化HDL抗动脉粥样硬化黏附分子内膜血管腔内皮细胞LDLLDLMCP-1巨噬细胞细胞因子泡沫细胞被修饰的 LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表达HDL 促进胆固醇逆向转运单核细胞11Circulation. 2008;117:3002-30092008年6月，TNT/IDEAL血脂分析文章发表，提示ApoB 与 non-HDL 也是心血管风险的强预测因子12危险因素（二） 高血压：与同年龄、同性别的血压正常者相比，AS发病率高4倍。（三） 吸烟：使血CO浓度升高 内皮C损伤 氧化血LDL，易使单核 C迁入内膜

4、导致泡沫细胞形成含有糖蛋白 激活含有某些致突变物质 SMC增生13（四）致继发性高酯血症的疾病糖尿病、高胰岛素血症、甲减等 （六）其他因素 年龄，性别，体重等（五）遗传因素 家族性高胆固醇血症(familiar hypercholesterolemia，FH):常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。14发病机制1. 损伤应答学说： 各种病因 内皮C损伤 分泌生长因子 吸引单核细胞聚集 迁入内皮下 经受体介导 摄取 ox-LDL 单核细胞源性泡沫细胞 内皮C增生、分泌生长因子 激活中膜SMC迁入 内膜 增生、转化、分泌细胞因子、合成C外基质 LPL受

5、体介导 吞噬脂质 SMC源性泡沫细胞152. 脂质渗入学说：高脂血症 内皮C损伤 通透性增强 血脂沉积动脉内膜 巨噬细胞清除反应 中膜SMC增生 形成AS163. 单核巨噬细胞作用学说： 巨噬作用：AS早期病变中泡沫C多来自单核细胞。 增殖作用：激活巨噬C 释放生长因子和细胞因子 中膜SMC迁移、增生。参与炎症与免疫过程：T细胞浸润 通过巨噬细胞相互作用参与AS病变形成。174、VSMC 凋亡与AS 未来研究展望及思考？机制：凋亡的血管平滑肌细胞(VSMC）不但具有产生凝血酶的能力，而且还能够增加AS斑块局部凝血酶的活性，直接形成血栓，促进AS的发生过程特征：核染色体固缩，浓集到核边或裂成碎片

6、，且胞质浓缩、细胞体积变小、细胞表面起泡形成膜性小体。其重要的生化特征是核小体问脱氧核糖核酸(DNA)的断裂。尚有几个问题有待明确：VSMC凋亡发生的部位；凋亡发生的程度；病理过程中凋亡的时相。18 血管内皮细胞 血管平滑肌细胞 血小板 单核-巨噬细胞【参与AS病灶形成的主要细胞】192021二、病理变化病理变化分三期： （一）脂纹脂斑 肉眼 镜下 附图 （二）纤维斑块 肉眼 镜下 附图 （三）粥样斑块 肉眼 镜下 附图 三期大体标本的病变比较（附图） 继发性变化： 斑块内出血；粥样溃疡；附壁血栓；钙化；动脉瘤形成。22三、主要动脉的病变及后果（一）主动脉粥样硬化：部位：主动脉后壁及分支的开口

7、处。病变：病变严重程度依次为腹主动脉、胸主动脉、主动脉弓、升主动脉，肉眼可见动脉内膜出现各不同阶段大小不等的纤维粥样斑块和溃疡等病变。可有附壁血栓形成，严重者还可形成动脉瘤。23三、主要动脉的病变及后果（二）冠状动脉粥样硬化及冠心病部位：左冠状动脉前降支、右冠状动脉、左旋支。病变：肉眼：冠状动脉增厚变硬、弯曲隆起于心外膜下，切面管腔狭窄偏于一侧。镜下：内膜增厚、玻璃样变；内膜下脂质沉积；中外膜常受压而萎缩。冠心病：由冠状动脉粥样硬化引起的心脏病。24三、主要动脉的病变及后果冠心病的后果心绞痛：原因：心肌一过性短暂缺血、缺氧。症状：胸骨后或心前区剧烈疼痛或压榨感、恐怖感，持续35分钟，并向左肩、

8、左壁或左手尺侧放射。心肌梗死：原因：较大冠状动脉分支突然闭塞，导致心肌因急性缺血缺氧而坏死。部位：左室前壁、室间隔前三分之二；左室后壁底部、室间隔后三分之一；左室侧壁。25三、主要动脉的病变及后果冠心病的范围（根据梗死所占厚度不同分三种）：内膜下梗死位于心内膜下，薄层，其厚度不及心肌厚度的一半。厚层梗死梗死超过心肌厚度一半以上,但未达全层。全层梗死梗死自心内膜直至心外膜，贯穿整个心壁，范围大。26三、主要动脉的病变及后果冠心病的病理变化：肉眼：早期无明显形态改变，但在46小时后即出现典型的贫血性梗死。梗死灶：呈灰白或土黄色，略干燥，无光泽，质软，三、四天后，梗死灶则呈淡黄色，外形不规则，地图状

9、，常有暗红色出血带围绕。（附图）镜下：心肌纤维变性坏死，梗死灶外围有大量中性细胞及巨噬细胞浸润，梗死灶内坏死物逐渐清除干净，后期由肉芽组织长入代替。（附图）27三、主要动脉的病变及后果冠心病的合并症： 1、心源性休克或心衰 2、心脏破裂（急性心包填塞 死亡） 3、心律失常 4、附壁血栓、心外膜炎 5、室壁瘤 28三、主要动脉的病变及后果（三）脑动脉粥样硬化： 部位：脑基底动脉、大脑中动脉病变：脑血管弯曲、变硬、管腔狭窄甚至闭塞。透过脑血管可见内膜下成串的黄色粥样斑块，切面见血管厚薄不均。后果：脑萎缩脑软化脑出血29三、主要动脉的病变及后果（四）肾动脉粥样硬化（五）四肢动脉粥样硬化：下肢常见，较

10、严重。较大动脉狭窄，供血减少 肢体缺血 “间歇性跛行”。30动脉粥样硬化斑块的影像学检测进展无创影像学技术多排螺旋CT计算机断层扫描（MSCT） 能提供良好的血管解剖和粥样斑块形态，并将其分为富含脂质、纤维样或钙化斑块，同时可通过区分钙化与非钙化来确定斑块的稳定性31磁共振（MRI） 优点：具有识别潜在易损斑块靶点的作用。新型钆喷酸对比剂Gd-DTPA（钆喷乙酸）对于判断斑块特征有一定优势。同时，使用特异的对比剂易于检出易损斑块，并能追踪抗粥样斑块的疗效。 缺点：MRI对冠脉管径的分辨率不足，且受心脏、呼吸运动影响较大，故斑块成像仍有较大局限性。32正电子发射体层扫描（PET） 优点：已从单纯

11、评估心肌缺血和活力转向了粥样斑块影像学。氟18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET成像有助于检出高危粥样斑块。 缺点：技术要求高、相关药物制备难、相对花费大和临床应用资料有限的缺陷，心脏PET的广泛使用受到了限制33有创影像学技术血管内超声（IVUS）及虚拟组织成像 优点：IVUS血管穿透性良好，能提供血管壁的详细结构图像，检测脂质池容积的敏感性达80%90%。虚拟组织成像技术能更加细节化地评估斑块成分，其辨别准确率达87%97% 缺点：由于区分附壁血栓与纤维斑块的边界较困难，IVUS评价血栓的研究并不多。34光学相干断层扫描（OCT） 优点：能提供血管腔横断面的高清图像，最小分辨率达10 m

12、，适于检测易损斑块纤维帽（100 m）厚度和细胞成分（巨噬细胞） ，并判断炎性细胞局限于纤维帽或整个斑块，而且脂质核心、钙化和巨噬细胞浸润的检测结果与病理结果高度相关。 缺点：无法解决对非透明组织穿透率过低的问题，检测含较厚纤维帽结构的粥样斑块的坏死核心需要与IVUS进行整合与互补。35冠脉内血管镜 优点：通过斑块颜色对高密度血栓进行评价，能提供斑块表面的直观图像和腔内结构。 缺点：因其穿透性差，只能观察血管内膜有无破溃，难以检测纤维帽厚度，故无法显示斑块在血管壁的大小。36有创性MRI技术 优点：对斑块成分进行定量。对体外主动脉和冠脉组织的初步研究显示该技术的巨大前景。 缺点：临床应用缺陷在

13、于患者需要置身于MRI设备中。37四、防治原则38血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.1)TC 160(4.14)TC 160(4.14)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)LDL-C 100(2.6)TC 160(4.14)TC 160(4.14)TC 160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015LDL-C 130(3.41)LDL-C 160(4.14)LDL-C 13

14、0(3.41)TC 200(5.2)TC 240（6.21）TC 200(5.2)中危：(10年危险性5-10)LDL-C 160(4.14)LDL-C 190(4.92)LDL-C 160(4.14)TC240(6.21)TC270(6.99)TC240(6.21)低危：(10年危险性5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级39治疗性生活方式改变(TLC)的基本要素包括足够的中等强度锻炼，每天至少消耗200k热量体力活动调节到能够保持理想的体重或能够预防体重增加总热量1025克/日可溶性纤维素2克/日植物固醇能够降低LDL-C的膳食成分200mg/日膳食胆固醇总热量的7饱和脂肪酸*使L

15、DL-C增加的营养素建议要素*反式脂肪酸也能够升高LDL-C，不宜多摄入。40四、防治原则41Nature 2008;451:904-913动脉粥样硬化的可能干预点：脂质代谢和炎症反应 At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflammatory processes.

16、 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预脂质代谢和干预炎症反应42预测心血管风险的可能炎性指标 粘附分子 细胞因子 纤维蛋白原 SAA CRP WBC计数 其他（如血沉）在各种炎性指标中，CRP受到的关注最多目前的证据支持可将CRP作为临床检测指标43斑块体积改变 (mm3)REVERSAL进一步分析提示：同时降LDL-C和CRP，斑块逆转更多进展逆转LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP+8mm3+2mm3- 1mm3- 2mm3中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L)-4-2024681044P

17、ROVE IT研究提示：同时降LDL-C和CRP，心血管获益越多心肌梗死再发或冠心病死亡(%)LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/L随 访 时 间 (年)LDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/L0.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.00.51.01.52.02.50.000.040.020.060.080.10LDL-C 70 mg/dL, CRP 1 mg/L45A to ZMIRACL治疗辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰剂 + 辛伐 20

18、 mg立普妥 80 mg vs 安慰剂随机患者数44973086早期* 治疗组LDL降低至(mg/dL)6272早期* LDL-C组间差异( mg/dL)6263CRP降低 (%)1734早期事件降低 (%)0*16*MIRACL：更多降低CRP似乎是立普妥强化治疗更多、更早获益的原因 随机分组后120天时的测量结果46JUPITER TRIALJustification for the Use of statins in Primary prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin JUPITER是评价他汀类对LDL-C水

19、平正常或低于正常、但CRP水平升高导致心血管风险升高个体的治疗效果的首个大规模、前瞻性的临床研究该研究针对CRP水平升高导致心血管(CV)风险升高、但根据当前治疗指南不符合降脂治疗指征的个体，和安慰剂相比，评估瑞舒伐他汀(可定 ) 20mg长期治疗是否能降低首次主要心血管事件的发生Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-220747他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定14年坚持探索的循证历程针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比，证实他汀可

20、降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用48他汀：最多的研究影响了指南修订他汀已完成CV终点研究影响指南更新的研究数目，包括NCEP(2004)、AHA/ACC(2006)、ADA(2007)和NKF(2005)

21、立普妥辛伐他汀瑞舒伐他汀依折麦布/辛伐他汀136410000CV终点研究数据影响了最近的调脂治疗指南1.Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239; 2.Smith SC et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2130-2139; 3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41; 4.National kidney Foundation. 492008 ESC：TNT研究再添新篇在为期5年的TNT研究中，立普妥积极降胆固醇治疗

22、能持续减少冠心病患者的心血管事件风险。 德国慕尼黑 8月30日至9月3日TNT研究心脏负担亚组分析：50TNT-心脏负担亚组分析：冠心病患者能从立普妥积极治疗中持续获益John LaRosa, 2008 ESC Congress 原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。 Dr. John La Rosa (纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授) 首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR (%)P值比值比（95

23、%CI）19210.00012428290.00040.00010. 0020. 0180.40.60.81.01.2立普妥80mg更好立普妥10mg更好51Statins Remain First Line 从理论到实践，循证证据是“试金石”在新治疗手段出现前，我们应重返“他汀一线治疗时代”John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43中国医学论坛报 2008年34卷13期52 HALTS研究显示：服用烟酸14月的208名动脉粥样硬化性心血管疾病患者，平均的HDL-C从42 mg/dL升高至50 mg/dL，颈动脉厚度明显减低

24、。 结论：患者LDL-C经他汀类药物治疗已经达标，而HDL-C水平低，应该加用烟酸类等药物以升高HDL-C。 AHA，200953来自FDA警告 服用规格为80mg的降胆固醇药辛伐他汀（Simvastatin，商品名为Zocor）可能会增加肌肉损伤风险。横纹肌溶解是最严重的肌病形式，可导致严重肾损害、肾衰竭甚至死亡。FDA承诺将会在完成辛伐他汀审查后及时更新相关的信息告知公众。 美国食品药品监督管理局（FDA），2010.354血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识 调脂治疗显著降低老年人心脑血管疾病的病死率、减少心血管事件。建议根据患者心血管疾病的危险分层及个体特点合理选择调脂药物，积极治疗老年人的血脂异常。合理的饮食结构、健康的生活方式和使用调脂药物均是治疗老年人血脂异常的有效措施。-中华内科杂志,201055对于高龄老年患者，应