细胞信号通路

1、Cell Signalling Pathways-Michael J. Berridge-module 2胞内信号通路可分为两类，大多数的信号通路受细胞表面的胞外信号刺激，通常以化学信号的形式，如神经递质、激素及生长因子等；其他类的信号通路是由细胞内产生的信号激 活的。胞内信号主要来自内质网或代谢物。-gAMPnls於。BSNWW段 OLfco之ACAMP- AMPKssNod 第 SMfmo一、环腺甘酸信号通路（Cyclic AMP signalling pathway ）环腺甘酸是广泛存在的一种第二信使，其形成依赖于 GPCR的活化，GPCR通过异质三聚体激活放大器AC （腺甘酸环化酶）。

2、cAMP的信号效应器有 PKA、EPACs等可激活小GTP连 接蛋白Rap1及环核甘酸门控通道 （CNGCs）,这些效应器负责进行 cAMP信号功能。cAMP 的许多功能取决于 PKA的准确定位，而 A激酶锚定蛋白（AKAPs ）家族约定了 PKA及其 他许多信号组分的细胞定位。Cyclic AMP formation环腺甘酸的形成可被许多细胞刺激活化，主要是神经递质和激素，这些刺激可被G蛋白偶联受体通过异质三聚体 G蛋白检测到。在腺甘酸环化酶刺激下，外部刺激结合到G蛋白偶 联受体上，作为鸟甘酸交换因子( GEF)用GTP替彳弋GDP,从而使得异质三聚体 G蛋白分 裂成G 3密口 G a亚基。

3、G a亚基和GTP的复合体激活腺甘酸环化酶，然而抑制性 G a GTP 抑制AC。Ga亚基具有 GTP酶活性，可水解 GTP成GDP,因而停止其对 AC的作用。Adenylyl cyclase (AC)AC家族由十个亚型组成，前九个为膜结合的，另外一个是水溶性的。AC1-9的域结构具有两个含六个转膜区的区域。大的细胞浆域C1和C2含有催化区，形成异质二聚体使得ATP转化成AMP 。Cyclic AMP signalling effectorsEPACs、CNGCs等，cAMP的大多数作用都是通过 PKA发挥作用的。Protein kinase A (PKA)PKA由两个调节亚基(R)和两个催化

4、亚基(C)组成。环腺甘酸激活 PKA是通过结合到 R 亚基上，然后使 C亚基磷酸化大量的不同底物。在两种 PKA中，PKA1主要游离在细胞浆 中，对环腺甘酸具有高亲和力，然而PKA2可更准确定位，与A激酶锚定蛋白偶联。AKAPs是一种支架蛋白的例子，在信号通路的空间组织中，其可把 PKA带到适当位置与其底物接 触。Protein kinase A (PKA) IPKA1与RI亚型结合。对所有亚型来说，R亚基通过其 N末端二聚化/对接域形成二聚体。除了使两个 R亚基在一起，N末端也负责与 AKAPs对接(针对PKA2)。RI对AKAPs低亲 和，所以主要是水溶的。cAMP连接到串联环腺甘酸结合域

5、释放活性C亚基，然后磷酸化特定底物。RI对环腺甘酸具有高的结合亲和力，所以PKA1可对更低浓度环腺甘酸反应。Protein kinase A (PKA) IIPKA2的特点是其调节二聚体是有RII亚基组成的。PKA2更容易与AKAPs对接，从而能更准确的定位到特定的细胞靶位。环腺甘酸的磷酸化底物可分为主要两组，调节特点细胞过程的底物和其他信号系统组分的底物。Cyclic AMP signalling functions （部分）环腺甘酸通过抑制巨噬细胞和肥大细胞的活性具有较强的抗炎作用。环腺甘酸依赖的转录因子CREB （环腺甘酸反应元件结合蛋白）有助于调节胰高血糖素分泌alpha细胞中的胰高血

6、糖素生物合成。cyclic AMP sigrAl nInhiitHUry 乎n旧缶PDESokjbtiSAMPCNGC心34口5GMpCholera toxin、Pt)osphoryhswd efvsr3Cyclic AMP hydrolysis环腺甘酸信号通路有两种关闭反应，即环腺甘酸流出细胞和环腺甘酸水解。后者是通过磷酸二酯酶家族水解的。前者是通过 ABCC4进行的，一种 ATP结合盒（ABC）转运体。jre G protein bmary swiichingGunriin白 nucieot daexcha nge taciocsSignalling responsesinoui frm

7、c刨I surface recepmCyclic AlAP signalling InsPg. DAG signalling MAP kinasssignalling F:dins 3-kJnase signal ling FLD signalling Redox signaling Cyloskeleta； remcdeiling Ion ctiannel rnodulauon二、GTP 结合蛋白（GTP-binding proteins ）GTP结合蛋白通常也成为 G蛋白，这些G蛋白也是GTP酶，但其与GDP结合时无活性而 与GTP结合时有活性。G蛋白可分为两种，即异质三聚体 G蛋白和单体

8、G蛋白，既有分离 又有重叠功能。Heterotrimeric G proteins其作用是G蛋白偶联受体的传感器，激活大量的细胞信号通路。这些 G蛋白由16Ga，5 G 3 and 11 Gy基因组成。G蛋白机制见上。GTP酶正常活性比率很低，所以两个亚基复合物有足够时间寻找它们各自的靶位。然而，两种机制会加速GTP酶的活性：一些靶点和 G蛋白信号调节（RGS）蛋白家族都可加速其活性。G蛋白受体激酶（GRK）如beta肾上腺素受体激酶 1 （betaARK1）可磷酸化活性受体，为 抑制蛋白提供结合位点从而防止异质三聚体蛋白结合受体并使受体脱敏。Regulators of G protein s

9、ignalling （RGS）RGS的作用是作为 GTP酶激活蛋白（GAP）,其可显著增加 G “亚基本身低的 GTP酶活性。 除了 Ga/GTP酶增加活性结构外，许多 RGS还含有许多其他蛋白与蛋白相互作用结构域，如 PDZ PTB PH PX域，表明其还有其他很多功能。Monomeric G proteins单体G蛋白家族大约有150个成员。Ras是创始成员，这个家族常被认为是小G蛋白的Ras家族。这个家族中可认识五种亚家族：Ras、Rho、Rah Ran和ADP核糖基化因子（Arf）。Ran家族在核转运起作用，而Rab家族在膜运输发挥作用。Ras和Rho主要参与细胞信号，作为二值开关控制

10、许多细胞信 号系统，机制是与GTP吉合（开），然后GTPt水解（关）Ras signalling mechanismsRas (21kD)在许多信号通路系统中起信号传感器作用。其首先被确认为酪氨酸激酶联接受体的传感器，它将信息传递给 MAPK言号通路。Ras开关的控制是由Ras鸟甘酸交才因子(RasFEFfective )控 制的，如SoS等。许多RasGAPW通过力口速GT时解成GDPW关闭Ras的作用，如CAPRI (Ca2瞰感 蛋白)、RasGRF RasGR噂。gure Aas signalingRac signalling mechanisms作用机制类似于Ra& Rac/GTP复合

11、物的活化有许多重要的作用：1、负责介导磷脂酰肌醇3激酶信号通路激发NADP窜化酶启动ROS言号通路的作用；2、激发JNK信号通路等Rac sign-allinqMM8irnuijsPIKRFtac responses-r BOS 尉 gn3ll ” 口LdMKII LIMK1Actin*ProfilmPno1i：HRho signalling mechanisms在调节细胞骨架的运作方面尤为重要。二值开关机制与Ras和Rac相同。-Iha si5naliirgRho信号也可影响内皮细胞的收缩从而打开渗透障碍物。Cdc42 signalling mechanisms控制肌动蛋白细胞骨架的重要作用

12、。二值开关的机制与前面的单体G蛋白相同。p21-activated kinase (PAK)PAK是Rac和Rho 一些主要的下游靶点，包含在许多过程中，如肌动蛋白重塑、细胞周期 控制、转录和凋亡。PAK有六个亚型，PAK1-PAK6.7、钙离子信号通路( Ca2+ signalling )Basic mechanism of Ca2+ signallingStimulusG proteinsER/SRCa2+ signalling signalsome信号体是指组成每个特定细胞信号系统的信号组分的集体。SKELETALMUSCLE CELLGA.RD1ACATRIZL CELLbiNEUFK

13、DNTCELLR&cepiorsET-1 R/a1 R AngllRitGIuRI M1TCR-pLC-PLCp PLCBPLOylEntry channelsCCy 1 .1CavL2Co wl.2/ CGu2.1 Cav2.2/NMDAPOrailRolqasg channelsRYR1RYR2Ins R2RYR2 lns%R2Ins% RIPMCAsPMCAId lejdPMCAlc, ld.2aPMCAla.2a 3aPMCA40SERCAsSERCAld 1 匕SERCA20SECA2bJ 3SERCA20 3NaVCa2* - exchangerpMCXNCX1NCXL3Buffe

14、rsParvalbumirParvalbuminCalbindin 28KSn&orsTroponin cCalmodulinTroponin cCalmodulinCalmodulinCalmodulinure Car2 signafinQ toolkrtCa2+ signalling modules激动剂如神经递质谷氨酸和ATP直接作用于血浆膜上的受体门控通道使得胞外钙离子进入胞内；第二信使如二酰甘油、环腺甘酸、环鸟氨酸、花生四烯酸打开浆膜上的第二信使门控的通道；膜去极化激活浆膜上电压门控通道使得大量胞外钙离子流入；膜去极化激活特定的VOC同工型体，激活鱼尼丁受体1 (RYR1);激动剂作

15、用于细胞表面受体，产生InsP3,然后扩散进入细胞激活其受体使得ER释放钙离子。Ca2+ ON reactions钙离子通过膜进入细胞的通道有：电压门控通道、激动剂门控通道、受体门控通道、第二信使门控通道、储备门控通道；内部通道和控制机制有：鱼尼丁受体、InsPR (肌醇3磷酸)、NAADP控制钙离子释放。钙离子信号通路一个主要问题是确定刺激是如何到达细胞表面而接近这些内部钙离子储备的。两个主要机制已经被确认了：1、通过蛋白与蛋白相互作用的构象偶联( Cav1,1 L-typechannel is coupled to RYR1 ); 2、产生扩散性的第二信使(如Ca2+本身，激活 RYRs和

16、InsP3Rs)。Ca2+-induced Ca2+ release (CICR)10gure Ca71 -riducad Caz- releaseStimulusJ钙离子诱导的钙离子释放在钙离子信号产生的过程中起主要或者中心作用。CICR的另一个作用是建立胞内钙离子波动，细胞内钙离子浓度水平的升高从起始点传到包浆的其他地方， 再次产生钙离子释放。这些活动共同组成整体的钙离子信号Ca2+ OFF reactions钙离子恢复正常水平的过程取决于胞质中钙离子缓冲系统、线粒体、钙离子泵和交换因子之间共同对内部钙离子储备和胞浆膜的复杂作用。并且，钙离子缓冲系统和线粒体主要作用于恢复期的早期，而钙离子

17、泵和交换因子负责将钙离子泵出胞外或者泵回内质网。Na+/Ca2+交换器对钙离子低亲和，但是高容量，因而主要的恢复期的起始阶段发挥作用，移走大量钙离子。而浆膜 Ca2+-ATPase(PMCA )和 sarco/endo-plasmic reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) 则相反，低容量高亲和力，完成恢复过程并能在更低的钙离子水平继续泵出钙离子，从而保持内部储备和静息期水平。这些OFF反应之间当然也会彼此协作。CALCIUM TRANSIENTIIContinuous stimulationJCMUL仑仑仑0am J eardiac c&ll conlfctAon. yn

18、 Ptdln)3.4.5RJ*J F LJIhe multipurpose IncBiioli pDtyphusphate fignallln cassetteThe diacylglycerol (EAG)prate! n kinase Csignalling cassetteInositol pliosptiate metabolismThe lnsP3 i Ca 2*signalling cassettePtdIns4P 5-kinase （PtdIns4P 5-K） （I 型）由三个亚型组成，即a , 3、丫），主要功能是磷酸化PtdIns4P生成PtdIns4,5P2.这类I型酶可通

19、过两个独立的机制调节。第一，PA可激活其活性，而磷脂酸可由 PLD信号通路产生（水解磷脂酰胆碱）或 DAG的磷酸化产生。第二，单体 G蛋白如Rho可增强此 酶的活性。其a亚型也可磷酸化 PdtIns3,4P2形成第二信使PtdIns3,4,5P3.PtdInsP kinase II磷酸化 PtdIns3P 和 PtdIns5P 分别生成 PtdIns3,4P2 和 PtdIns4,5P2PtdInsP kinase III在5号位磷酸化 PtdIns生成PtdIns5PPhosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 （PTEN

20、）其基因是抑癌基因，在细胞迁移、增殖、存活方面起作用。可使3磷酸化脂质第二信使失活。功能是去除 PtdIns3,4P2和PtdIns345P3在3位的磷酸。Inositol phosphate metabolism其代谢主要有两个功能：第一，产生游离的肌醇，重新再合成PtdIns,可被信号通路再利用。第二，产生磷酸肌醇混合物，一些促进了多种用途的磷酸肌醇信号通路。Ins145P3可通过两个路径进入代谢通入而被代谢。它可被 I型5磷酸肌醇磷酸酶去磷酸化 生成Ins1,4P2或者被InsP3 3激酶磷酸化生成Ins1,3,4,5P4.后两者都是多用途的磷酸肌醇信 号通路的信使。最后被去磷酸化或水解

21、成游离的肌醇。15ATPPP户吗ADP 4 PiATPPPInsP5(lnsP7)PP-lnsF二四 L4,5 囿ins3,4P2| InsMPj 加的与也 航513吨|his4PInsl P*|lnsQp|ClInosrtolInositol lipidsynthesisInositol polyphosphate 5-phosphatase去除5号位的磷酸基。家族所有成员都共有一个中心保守催化区。5-磷酸酶 I。水解 Ins145P3 和 Ins1,3,4,5P4.5-磷酸酶II。水解肌醇磷脂。OCRL。SHIP。此处略去一大堆磷酸水解酶。Inositol 1,4,5-trisphosph

22、ate (InsP3)/Ca2+ signalling cassette胞外刺激结合细胞表面的受体(GPCRs, PTKRs。)，PLC活化并水解 PtdIns4,5P2产生InsP3和DAG。这是一个分支信号通路，因为InsP3从膜上释放扩散进入细胞质基质，结合InsP3Rs最终从内质网释放 Ca2+;而DAG则激活PKC。GPCR禾U用PLC 3 ,而RTK偶联PLC” Metabolism of InsP3 and DAG and the resynthesis of PtdIns InsP3和DAG都有两条代谢途径。DAG可被起DAGK磷酸化形成PA或被DAG脂肪酶水解。而PA可转移到

23、内质网与 CTP结合形成CDP/DAG复合体，此为PtdIns再合成的一个前 体。InsP3代谢见前面。Synthesis of PtdInsPq and DAG fcrmationAgonist口 tdlnxPldg5PPlasmamernbcare口 acyigi丫忸冏FdlraJF万ki田mPldntCell LCell Mast Gell Macrophage Parathyroid gland Piuitary culls Astrocytes Renin-producinggranular cellsChemotaxis Neutrophils Osteoclast precurs

24、ors (?)Ion channel AldosteroneQpening Astrocytes. T CellssecretionGlomerulcsa cellDifterenUation Osteoclasts Brown fat cells17jure InsPs；recyclingStlTTluJllSPlasma inosrtolPtdlnsJP,ValprcaieInosifolLithiumInositolPtdlnsEndoplasmic reticulumDAG ftinass由门02道而因3CDPDAG symh 日TasePtdlns syrtherasePtdlns

25、Pidlns4PInoslioi monophosphaiaseMAG 、(Phospholipase C (PLC)可分为五类，含有多个亚型：PLC 3 ( 3 1 - 3 4), PLC S (8 1- 8 4), PLC 丫(丫 1、丫 2), PLC、PLC I 。re PLC structure and functiori催化区域由X、Y两个区组成，它们至少含有两个脂质可能联接的位点：PH和C2区。这些亚型彼此的主要区别是它们各自活化的方式不同。Phospholipase C 3 (PLC 3 )主要由GPCRs活化。其中1、3广泛存在，其他有组织特异性。主要的活化机制是通过 Gq家

26、族(Gq, G11, G14, G15、G16)。这些G蛋白的功能很复杂，因 为PLC 3所有亚型异质三聚体的“和3 丫组分都敏感，而 1、4亚型对通过a亚基的刺激最 敏感，2、3则相反。PLC3也好有GAP活性可以刺激a亚基的内在的GTP酶活性。PKA可磷酸化PLC 3从而抑制其活性。Phospholipase C 丫 (PLC 丫 )主要在发育早期及控制细胞增殖的信号通路中发挥作用。主要特点是在X和丫之间有较大的插入基团，其中 SH2区对PLCy的活化其关键作用，因为其提供了衔接模块使酶转位到 膜上与活化受体或相关支架蛋白上的磷酸化酪氨酸残基对接。这种转位有两个重要的过程负责此酶的活化。首

27、先，把酶带到在膜上的底物；再者，通过与酪氨酸激酶作用，PLCt 1在7718,73和125位自磷酸化，而在783为酪氨酸的磷酸化对酶活性的开启尤为重要。PLC 丫 2的磷酸化发生在 753和759的酪氨酸 残基，主要被酪氨酸激酶Btk磷酸化。另外，酶的活性也可被PtdIns345P3激活。Phospholipase C 8 (PLC 8 ) 活化机制不明。Phospholipase C e (PLC e )在C末端有两个Ras联合区(RA)。它还有一个 Cdc25同源区，是一个 Rap1的鸟喋吟核昔 酸交换因子对接口。表皮生长因子刺激后其转位到细胞核周围区，然后活化MAPK信号通路。Phosp

28、holipase C t (PLC t )Diacylglycerol (DAG)/protein kinase C (PKC) signalling cassetteProtein kinase C (PKC)0分为三个亚组：常规PKCs、新亚型PKCs、非典型（不规则） PKCsPKC signalling functionsPKC 有控制N型钙离子通道的作用；PKC是负责磷酸化转录因子p53的激酶之一；PKC有调节蛋白的钙调蛋白的结核性质。Phosphoinositide lipid signalling molecules两个重要的信号系统：PtdIns4,5P2信号盒和PtdIns3

29、-激酶信号。PtdIns4,5P2 signalling cassetteSure Ptdlns4.SP? signallingCytcske FelonrfPrimes vesicles)DAG +PhagocytosisPtdins Ptdrns4PP1dlns4d5Pj PLOT PA- SPHK- S1FExcclosisEndocytoftks(Recrutts AP-2 to torm clathrlicoated pits)Ion channels (Agonisvlnducd hydrolysis of Pi din s415, act i vet 电9 TRPV1 but I

30、nhibits potassium channels)J-PtdIns4,5P2 regulation of ion channels and exchangers20re Ptci|n54.5Pa regulation of TRP channelsAGONISTCarjonsBmlns45P.KinasePedinsInos-FiolPhospnatidicTRPCGTRPM4TRPM7TRPM3TRPV1TRPV1opensInositol pho印胤总 netatxMismTRPM4TRPM7 TRPMS CIOS&Srrj / 1ns CQ 7Ptdln54P Plains 号/ P

31、tdlnMP 回整PtdIns4,5P2 regulation of actin remodelling信号网络的一个关键组分是单体G蛋白（Rho、Cdc42、Rac） Rho家族，其将各种信号通路的信息如PtdIns3-激酶信号通路传递给效应器分子，后者直接负责重塑肌动蛋白网络。其中 一个信号分子就是 PtdIns4,5P2.PtdIns 3-kinase signalling21此信号通路产生第二信使PtdIns345P3;并且也是胰岛素受体用来调节能量摄取和储存的主要通路之一。次信号盒的运作可分为两个部分：3位磷酸化脂质信使的产生和代谢及其作用模式。Generation and meta

32、bolism of the 3-phosphorylated lipid messengers 通过GPCRs或TKCRs活化产生被II型肌醇多磷酸-5磷酸酶或PTEN代谢。Mode of action of the 3-phosphorylated lipid messengers血浆膜上与靶蛋白结合，活化蛋白Phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1)主要功能之一是磷酸化PKB ,后者转位到膜上与PtdIns345P3结合。也负责磷酸化和激活其他信号分子如 S6K1和非典型蛋白激酶 C中的一种。Protein kinase B (PKB)也称为Akt

33、,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。有三个成员，即“、3、丫，通过两步过程活化。首先，转位到膜上通过PH区与PtdIns3,4P2或PtdIns345P3结合。第二步，取决于其与PDK1的作用，然后通过在其 Thr-308位磷酸化完成其活化过程。另外， PDK2磷酸化其Ser-473位。然后，活化的 PKB激活多个分子靶点，如 GSK-3和Bad。Ribosomal S6 protein kinase 1 (S6K1)调节蛋白合成。Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3)组成wnt信号通路；是磷酸化转录因子p53的激酶之一。Tec tyrosine kinase fam

34、ily通过PH区转位到膜上，可被 Src家族酪氨酸激酶磷酸化如Lyn和Src。功能之一就是通过维持PLC 丫活性增强钙离子信号。22Bruton s tyrosine kinase (Btk)一种非受体酪氨酸激酶。Inducible T cell kinase (Itk)通过激活PLC 丫 1控制T细胞成熟Insulin receptor尤其调节能量摄取和储存。是一种二硫化物链接的同源二聚体，属于含有酪氨酸激酶域的受体大家族。受体功能的作用取决于PtdIns3-激酶信号通路的活化。过程见图。Multipurpose inositol polyphosphate signalling pathw

35、ayNitric oxide (NO)/cyclic GMP signalling pathway高度扩散性信使，可作为第二信使或者跨过膜扩散作为一种旁分泌信号体作用于临近的细胞。NO合成由NOS完成，后者有三种不同的形体， 神经元NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)、 内皮型NOS (eNOS),三者具有相似的 NO合成反应机制：以 L-精氨酸作为底物，以 O2 和NADPH作为辅底物合成 NO。NO作用很复杂，可通过 cGMP信号通路介导，也可通过 RNS介导；等等。Cyclic GMP signalling pathway鸟甘酸环化酶(GC)有两种形体：溶解性 GC (sGC)和

36、膜连接微粒 GC (pGC) .cGMP可 直接打开环核昔酸门控的通道。Reactive nitrogen species (RNS) signallingNO在细胞内发挥作用的方式之一是通过底物亚硝基化反应，这种共价修饰产于将NO添加到特定靶蛋白上的反应性半胱氨酸残基。但NO不直接与这些蛋白反应，而是首先转化成RNS,后者负责完成亚硝基化反应。Reactive nitrogen species (RNS)NO与O2-。、半胱氨酸、 GSH、Mn2+等分别形成 RNS23tgure N(J synthase mechan ismRedox signalling分为ROS信号和RNS信号;sum

37、mary ol r&dox signallingREDOXSIGNALLINGPATHWAYMessengerfcmiationCellularresponsemetabolismMessenger action6 ldaHon-sei)sHtv& processesRecoveryReactive oxygen species (ROS) signallingROS的形成依赖于 NADPH氧化酶的刺激，将 NADPH的电子移给氧，形成超氧阴离子。 超氧化物歧化酶可将其转化成过氧化氢，后者是一个主要的信号分子。过氧化氢的代谢通过多种酶完成，包括催化酶、GPx、PrxoROS有两个重要的来源：胞

38、浆膜和线粒体。SOD是一个金属蛋白酶家族。teO：O 2 H2。+ PrxS2过氧化物还原酶催化循环27jure reversible and irreversible ROS oxidabonsProtein NH 相 substrate . 一/-SulphinicackJu uSu mode 1acid叫 Hs s SIS 尸”* *SHGix andlrxsystemsThioredoxin reductase硫氧还原蛋白还原酶和硫氧还原蛋白是调节氧化还原态的重要氧化还原酶系统。Trx还原酶水平在各种肿瘤细胞中被显著升高，可能有抑制细胞凋亡的重要作用。还原态的Trx-(SH2)可连接凋

39、亡信号调节激酶1 (ASK1),但当氧化成Trx-S2时，ASK1被释放，进而28诱导细胞凋亡。此硫氧还原蛋白系统逆转氧化还原信号的能力可被钙离子抑制，后者可将还原态的 Trx-SH2转换成氧化形式。这种作用可增强氧化还原信号系统的促生长能力。Trx2属于线粒体特异的 Trx家族成员，其可调节线粒体膜电位，抑制细胞凋亡。Glutathione reductase负责将 GSSG转化成 GSH。29Oxidation-sensitive processes细胞蛋白对氧化敏感是由于其含有高度活性的半胱氨酸残基。而氧化还原信号系统的主要功能之一就是调节含有这些半胱氨酸残基蛋白组分的其他信号系统的活性

40、，例如钙离子释放通道、转录因子、蛋白酪氨酸磷酸酶和通过活化线粒体渗透转换孔诱导凋亡。由此可知，氧化还原信号参与许多细胞过程，包括增殖与癌症、凋亡、 DNA损伤、血管内稳态、基因转录 （NF- kB）、钙离子信号调控等。Redox signalling in proliferation and cancerH2O2可通过抑制酪氨酸磷酸酶和肿瘤抑制因子PTEN促进生长因子信号。（PTEN抑制PtdIns345P3的水解，后者参与细胞迁移、增殖和存活）。过氧化氢通过诱导 Cys-124和Cys-71 之间形成二硫键而抑制PTEN，但可被Trx特异逆转。许多癌细胞，比如许多干细胞，以提高 GSH和Tr

41、x的水平二增强其防御 ROS的能力，使自 身尤其对凋亡产生耐受。Trx可能也可增加HIF-1 ”的表达而增加 VEGF和肿瘤血管生成。Redox signalling and modulation of Ca2+ signalling两者具有双向互动性作用。Ca2+ signalling effects on redox signalling钙离子的一个作用是通过干扰氧化敏化过程的恢复而增强氧化还原信号。钙离子可通过抑制trx还原酶（其通常关闭氧化还原信号）而抑制硫氧还原蛋白系统最终发挥作用。Redox signalling effects on Ca2+ signalling同样也具有增强钙

42、离子信号作用。两个钙离子释放通道 RYRs和InsP3Rs可通过关键半胱氨酸残基的氧化而活化。另一个例子是过氧化氢可通过抑制SHP-1而显著增强钙离子信号，SHP-1通常抑制BCR活化过程中的蛋白酪氨酸磷酸化级联反应。另外，钙离子的增加可通过钙离子依赖的DUOX （双重氧化酶）活化而激活过氧化氢形成。 u用 ROS eff&cls on Ca- signallinaAhti-gnBCRPtdtns4,5P2ROS微区30j-e ROS mjcfodomainaAntigan七、促分裂原活化蛋白激酶信号通路(Mitogen-activated protein kinase (MAPK) sign

43、alling )MAPK的活性可被 MAPK磷酸酶逆转。三个主要信号通路有ERK、JNK和p38信号通路。Mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling toolkit可被分为不同的功能组分，如传感器、MAPKKKs、MAPKKs、MAPKs、MAPK支架蛋白和MAPK靶蛋白。不同的组分组合在不同的信号通路中。Extracellular-signal-regulated kinase (ERK) pathway胞外信号调节激酶通路是MAPK信号通路主要信号盒的组成之一，参与控制细胞增殖等。主要MAPK./ERK 激酶的激酶(MEKK )的组

44、分是 Raf家族成员 Raf-1、A-Raf和B-Raf,可 磷酸化MEK组分MEK1/2上的两个丝氨酸残基。而 MEk1/2是双向特异性蛋白激酶，可临 时ERK1/2的酪氨酸和苏氨酸残疾额，而 ERK1/2负责刺激下游的效应器。过程见图。ERk通路的主要功能之一是活化多种不同的转录因子如CREB和EIK-1.其参与的细胞过程有调节细胞增殖如 T细胞活化、心肌肥大、血管生成过程的内皮细胞增殖、p53的磷酸化等 c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway口3附 JNK32JNK也是MAPK主要信号盒的组成之一，其参与多个细胞过程如增殖、胚胎发育和凋亡。 取名于JN

45、K1-3,而后者与最终的效应分子作用。过程见图。JNK的活化很复杂，毕竟有 13个MAPKKKs负责输送信息给 JNK通路。 参与的细胞过程有 p53磷酸化、心肌肥大等。 p38 pathway 同样也是MAPK主要信号盒的组成之一，主要通过巨噬细胞和中性粒细胞参与控制凋亡和 细胞因子释放。也是与最终的效应器作用。其可被不同的受体机制(如 Toll受体)或个痛 环境压力活化，如渗透性、氧化还原反应或辐射应力。 Mitogen-activated protein kinase (MAPK) signalling properties 暂时性方面，即这些信号通路的结果非常依赖暂时的方面，尤其是信号

46、的持久力，比如持久的刺激对诱导细胞增殖是必要的。 精确性，可能的原因是通过利用分子支架将多分子复合物中的每个信号通路的所有组分放在 一起。这样，信息可无干扰的从其他信号通路传来并从一个组分传到另一个组分。另外一个决定因素是对接位点可是不同的MAPKs结合到各自特定的下游效应器。表型重塑方面，即每个信号通路都会产生对循环产生负反馈的因子，从而影响信号通路。 八、核因子 k B 信号通路(Nuclear factor k B (NF- k B) signalling pathway ) NF- k B可被多种控制炎症、细胞增殖和凋亡的外部刺激活化，如 TNFs、IL-1和病原体相 关分子模式(PA

47、MPs)。Nuclear factor k B (NF- k B) signalling toolkit 由四个主要的信号组分类别组成NFkB. kB and IKK 钳ruclureNF-kB Rei family p65 fl的 口|c-Rel 口RH口|RelB | J | rhd p50 II RHD I UlllUll I pep ii u n 11 口 i 、Ankyrin repeat IkB family / domain B-nT TH I IkBP 匚 EE 川 |田1ujj 11_1IkBe I | Jill BcI3 I I LLIKK family IKKd. Scr

48、 kinase | ZIPHLHIKKp | | KMar | I BP I I HLH |NEMO | G8 | 30 | I LJZn finger33Nuclear factor b B (NF- b B)/Rel family由五个成员组成：p50, p52, p65, RelB、c-Rel,所有的成员都有一个 N末端Rel同样区域 (RHD ),可连接DNA。也可用来将 NF- K B与其抑制剂 屋B连接起来。这个家族通常通过形成异源二聚体发挥作用，如 p50/p65是第一个发现的。有些家族成员可形成同源二聚体 如p50/p50和p52/p52,但这些是 NF- K B敏感基因的抑制

49、剂。Inhibitor of nuclear factor b B (NF- b B) (I b B)I K B家族都具有锚蛋白重复区域(途中红色) ，可与NF- K B作用形成非活性的复合体残留 在胞浆中。其可通过遮蔽 NF- K B上白NLS,防止其进入核内而抑制转录。屋B移除后，NF- K B恢复活性进而其通路活化。Inhibitor of nuclear factor b B (I b B) kinases (IKKs)异源二聚体，负责磷酸化 屋B并使其被蛋白酶降解。其激酶区在N末端而C末端有亮氨酸拉链结构和helix-loop-helix域。这种结构可是该酶在胞浆中与多亚基复合物联合

50、。该复合物的另外一个重要组分是NF- K B必需调制器(NEMO ) (IKK 丫)，负责与受体的上游激酶作用。Tumour necrosis factor a (TNF a ) signalling pathway通过TNF a实现的NF- K B信号通路jie NF-kB acrivaiion7NFRUbiquiiin|皿1面TRADOPrswasNF-cnDubcia;UwiaTumour necrosis factor (TNF)-receptor-associated factor (TRAF) family 含有七个成员。Toll receptor signalling pathw

51、ay在炎症反应发挥重要作用。可被两种刺激活化：细胞因子如 IL-1和从病原(PAMPs)衍生来的刺激。这些 PAMPs作用于TLRs和IL-1R,形成TLR/IL-1R家族，通过相似的 Toll受 体信号通路发挥作用。主要作用是激发转录过程，引起各种炎症细胞因子和免疫调节剂的表达。而该信号通路必需将来自细胞表面以上两种受体的信息传递给转录因子如NF- K B和活31化蛋白1 (AP-1 ) (c-Jun/Fos),从而在细胞内发挥作用。过程如图。Tol receptorSbgrullingTLF14Ubi 牛je3RAK 1TRAPSIRAK-4TFIAFGCjwk）（W）NF-也UbdS-L

52、l 1 a 一TGF-； prgnmon加怎PDE4acyl#1ng哲7川工|-：Immunof4gulalcrs这种信号通路在对侵袭病原反应的常驻吞噬细胞和肥大细胞上尤其明显。Virus recognition and antiviral responses取决于多种信号通路如Toll受体信号通路。但病毒进入细胞内被分裂成碎片，如 dsRNA、ssRNA等。这些碎片都是 PAMPs的例子，负责触发各种炎症反应。 viral recogriilionVirus 讲iTLPs.NLRs由RMA电日KA比RN#DMATLR7-BA:G-IOPS1IfVDMMy D9SMDochonanonNIF-

53、vBTKJR-a. IL-BInfnr Emiy c/*akir：cir.35九、磷脂酶 D 信号通路（Phospholipase D （PLD） signalling pathway ）产生PA （第二信使），进一步产生 DAG和溶血磷脂酸（LPA）Phospholipase D （PLD） activationPLD可分为PLD1和PLD2.。PLD1比较受关注，作为一种信号传感器，在基础状态下活性 低，而受到外部刺激时（GPCR、PTKR）活性显著增加。PLD2则相反。前者主要在胞内膜 上而后者主要在胞浆膜上。PalE 皿归ICY5 24G) 皓 匕注御口1072pldiT| ph rr

54、 u rnii jivPalmitawPsimifatfl(CyB 240)0 扇 0s 孙PXPH1IIIIIIVPLD2HKDHKD1034Prot&in ph 白Bphatwg 1Ephinggi r kinarnTURMembrane tMiddiiY自制 fusionGrcvnh_4 Clwmcnacncfacing AntigsnGlwmokiiies factonPlasma mambrane OR Endosomal mm bran&sure PLD signallingMe(nbram traTlickingCylosku也担I organizationlnrlammalkn

55、PtisQOCylostsProlifralionRopi ratcry bur it36Phosphatidic acid (PA) action主要功能是调节多种酶，如 TOR和鞘氨醇激酶的激发或蛋白磷酸酶1的抑制，另外也调节吞噬作用。Phosphatidic acid (PA) metabolism可被PA磷酸水解酶去磷酸化生成DAG或者被PLA2去乙酰化生成LPA。十、鞘磷月旨信号通路( Sphingomyelin signalling pathway )通过神经酰胺和鞘氨醇1-磷酸盐(S1P)两个主要的信使的产生和功能控制多个细胞过程。Generation and function

56、of ceramide and sphingosine 1-phosphate (S1P)?hingohpid metaDohsmSphiragornylin屿Mt30.000Car amideSphmgosjnfl3,000100Sphingocsins-i-PO. (SIP)xsssssssrjt4 二 *SFHKre sphingomyelin signallingTNFuSPHK臼KEDesaturaseC制用IdhCerSurvivalProliterationLy叩典mgGrowth factors HormonesApopuKisCeil cycle airestAnii-lnf

57、iammaiory responsesS-enne + palrwtQCAFFS CAFK JNK FMCGCathepsin Dlofim噂radiation ROS. Y FTiospho,I, etharralarnine(Cr|(Spti)神经酰胺的产生可被多种受体敏感的细胞因子如TNF a或各种应激信号如 ROS加快；而S1P的形成也可被生长因子和激素受体增强。神经酰胺在支持细胞周期阻滞、衰老和凋亡方面其决定作用而S1P则促进了细胞存活和增殖。Sphingosine 1-phosphate (S1P)形成S1P的关键酶是鞘氨醇激酶(SPHK)。S1P的功能复杂因为其在胞内和胞外都有作

58、用。其胞外功能是通过自分泌或旁分泌的形式作用的。胞外作用被内皮分化因子(EDG)介导。Ceramide可活化多种信号组分如CAPK、PKCC和CAPP等，可使其与其他信号系统作用如JNK和线粒体系统。凋亡和增殖。H一、杰纳斯激酶/转录信号传感器和激活剂信号通路(Janus kinase (JAK)/signal transducerand activator of transcription (STAT) signalling pathway )(后者是前者的底物)提供了一个说明在对大量外部配体反应时迅速激活基因转录的机制。这个信号通路主要被信号因子活化如干扰素，但也可被受体酪氨酸激酶(EGF

59、R、PDGFR)、非受体酪氨酸激酶和GPCRs所用。其结构揭示了这两种组分的主要特点及在其级联反应过程中两种组分是如何 连接的。一旦被细胞表面受体磷酸化，STATs离开膜并在进入核内之前二聚化，再在核内结合特定的DNA结合元件而活化转录。Janus kinase (JAK)/signal transducer and activator of transcription (STAT) structure在四种JAK中，三种被广泛表达，而 JAK3则只在NK细胞和胸腺细胞中表达，部分也在 血管平滑肌和内皮中。JAKs主要的结构组分是激酶区，在关键的酪氨酸残基700位点磷酸化STATs。STATs

60、有许多功能域，而其三维结构揭示了STATs二聚体是如何形成的以及其如何与DNA结合的。Signal transducer and activator of transcription (STAT) activation cascade STATs是一个潜在的细胞质受体家族。38典型的细胞因子引起的活化级联反应如下图JAK/STATfuncticr39Suppressor of cytokine signalling proteins (SOCS)在该通路的活化过程中被诱导产生，抑制JAKs进而产生负反馈回路而限制细胞因子的作用。Janus kinase (JAK)/signal transdu