药物化学解热镇痛抗炎药课件

1、第3章 解热镇痛和非甾体抗炎药 定义 是一类具有解热、镇痛作用的药物，大多数还有抗炎、抗风湿作用。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDs。（non-steroidal anti-inflammatory drugs）解热镇痛抗炎药头痛 关节痛 牙痛神经痛 肌肉痛常见的解热镇痛抗炎药发热原理正常体温3637生理变异 24小时波动1体温调节中枢受致热原作用，或体温调节中枢功能紊乱，使产热增多，散热减少，体温升高超过正常范围，称为发热。(一）解热作用解热镇痛药的解热机制 解 热 作 用 人体的温度靠下丘脑的体温调节中枢控制。人体发热是由于内热源激活下丘脑前列腺素合成酶，使前列腺素合成和释放增

2、加，而前列腺素E为极强的致热物质。本类药物通过抑制中枢前列腺素的合成并增强散热过程，从而产生解热作用。(二）镇痛作用【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著，但对内脏平滑肌绞痛、剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成。解热镇痛药的镇痛机制 镇痛作用机体局部损伤或炎症时，局部产生和释放某些化学致痛物质如缓激肽、5-羟色胺、组胺等，刺激痛觉感受器引起疼痛。前列腺素本身致痛作用较弱，但它具有痛觉增敏作用，可大大增强机体对上述致痛物质的敏感性，降低痛阈。解热镇痛抗炎药通过抑制外周的前列腺素合成，降低感受器的兴奋性，并同时抑制缓激肽的合成，从

3、而产生镇痛效果。.本类药物除对乙酰氨基酚外,都具有抗炎风湿作用,可用于风湿关节炎和类风湿关节炎等的治疗。【机理】抑制PG的合成。(三）抗炎抗风湿作用机体抗炎过程中，组织会产生许多致炎物质如组胺、5-羟色胺、缓激肽、溶酶体、以及前列腺素等。前列腺素是重要的致炎物质，具用扩张血管、增强毛细血管通透性及痛觉致敏作用，致使炎症局部出现红、肿、热、痛等一系列反应。解热镇痛药的抗炎机制 解热镇痛抗炎药通过抑制环氧化酶，阻断前列腺素的生物合成，发挥抗炎、解热镇痛作用。结构分类 水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）芳基烷酸类（布洛芬）发现都较早临床上应用的时间较久一、水杨酸类 【内

4、容介绍】水杨酸类药物的发现典型药物Aspirin其他衍生物用药2300多年前，西方医学的奠基人，希腊生理和医学家希波克拉底就已发现，水杨柳树的叶和皮具有镇痛和退热作用，但弄不清它的有效成分。发现-早期历史1827年，英国科学家拉罗克斯首先发现柳树含有一种叫水杨甙的物质。在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。发现-提取水杨酸1860年Kolbe合成纯水杨酸，它具有退热止痛作用，但毒性大，对胃有强烈的刺激。 开辟了一条工业生产的道路发现-合成水杨酸及其衍生物不久Salicylic Acid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床18

5、97年，德国化学家霍夫曼将纯水杨酸制成乙酰水杨酸，这即是沿用至今的阿斯匹林。1899年，德国化学家拜尔创立了以工业方法制造阿斯匹林的工艺，大量生产阿斯匹林，畅销全球。发现-阿司匹林Aspirin乙酰水杨酸2-乙酰氧基苯甲酸(2-Acetoxybenzoic acid)阿司匹林结构和名称理化性质临床用途稳定性合成结构和名称理化性质阿司匹林白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，溶于乙醚或氯仿，微溶于水或无水乙醚。临床用途稳定性合成结构和名称理化性质稳定性临床用途合成阿司匹林酯键水解，在潮湿空气，碱液中易水解结构和名称理化性质稳定性在空气中氧化变色，制剂中需加稳定剂临床用途合成

6、阿司匹林结构和名称理化性质稳定性临床用途 百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等合成阿司匹林结构和名称理化性质稳定性临床用途合成阿司匹林制备方法：以水杨酸为原料，醋酸为溶剂，乙酸酐为酰化剂，进行乙酰化反应，作用完毕，缓慢冷却析出阿司匹林结晶。过敏性杂质 合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响预防心脑血管疾病：心肌梗死和脑血栓发病率50%防治老年中风和痴呆：知觉可恢复17-20%，发病率30%预防结（直）肠癌：临床试验证明患病风险40%对肺癌的治疗抗衰老作用老药

7、新用途对糖尿病的防治增强机体免疫力 Aspirin衍生物 乙酰水杨酸铝赖氨匹林贝诺酯 副作用小，适合老人和 儿童。吸收良好，水溶性大，可制成注射剂。对胃无刺激二、苯胺类 在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰在临床上使用。其毒性太大可导致出黄疸在临床上已不用发现-乙酰苯胺随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低。在1887年合成非那西丁（Phenacetin）对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著发现-非那西丁70年代发现对肾有持续性的毒性被停用。高铁血红蛋白血症1893年上市的解热镇痛药良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛及神经痛等毒性低于Ph

8、enacetin。发现-对乙酰氨基酚在非那西丁被撤消后，成为主要用药。非那西丁的代谢产物。对乙酰氨基酚N-(4-羟基苯基)乙酰胺又名 扑热息痛复方感冒制剂中的常用成分白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。熔点168172。 理 化 性 质稳 定 性合 成临 床 用 途扑热息痛水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。本品在空气中稳定理 化 性 质稳 定 性合 成临 床 用 途扑热息痛理 化 性 质合 成水解产物对氨基酚发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物。理 化 性 质稳 定 性合 成临 床 用 途扑热息痛理 化 性 质合 成黄色红色黑色思考题： 分析对乙酰氨基酚的结

9、构，讨论如何对此药物进行化学鉴别？扑热息痛对硝基酚经还原后，用冰醋酸乙酰化。扑热息痛理 化 性 质稳 定 性合 成临 床 用 途理 化 性 质稳 定 性主要用于主要用于感冒发热及头痛、偏头痛、神经痛等，无抗炎抗风湿作用。对胃无刺激。理 化 性 质稳 定 性合 成临 床 用 途扑热息痛又名扑炎痛、苯乐来、解热安。4-羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯本品为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。贝 诺 酯三、吡唑酮类 发现 早期发现5-吡唑啉酮结构的药物有明显的解热、镇痛作用，如安替比林，氨基比林，安乃近等。发现-安替比林 1884年合成安替比林（Antipyri

10、ne）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物发现-氨基比林 在安替比林分子中引入二甲氨基，合成氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrine优但作用稍慢淘汰-氨基比林 曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似安替比林和氨基比林都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等各国相继淘汰发现-安乃近 在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热，对顽固性发热有效毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症水溶性大，可以制成注射剂发现-保泰松 1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松作用类似氨基比林解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较

11、强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏有不良的影响发现-羟布宗 1961年发现保泰松体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小能烯醇化的-二酮是抗炎必要结构，即4-位上必须有一个H存在，否则丧失抗炎作用。 3,5-吡唑烷二酮的构效关系4位上的H带来了药物的酸性3,5-吡唑烷二酮的构效关系是一大类药物，已上市的药物有数十种通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类吲哚美辛布洛芬四、芳基烷酸类本品为2-(4-异丁基)丙酸，又名异丁苯丙酸。布洛芬为首先广泛使用的芳基丙酸类药物。口服吸收快 ，解热、镇痛和抗炎作用强。不良反应有轻度消化不良

12、和皮疹，胃肠道出血和视力模糊少见，一旦出现视力障碍应立即停药。 布 诺 芬 药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +吲哚美辛 + + +保泰松 + + +常用解热镇痛药作用强度比较本章小结解热镇痛抗炎药的作用机理代表药物 水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近） 芳基烷酸类（布洛芬）课堂练习选择题1 指出具有下列化学结构的药物是：A阿司匹林 B安乃近 C吲哚美辛 D对乙酰氨基酚 E贝诺酯2 指出下列哪个药物个有酸性，但化学结构中不含有羧基 A乙酰水杨酸 B安乃近 C布洛芬 D吲哚美辛 E双氯芬酸 3 下面哪个药物仅具有解热，镇痛作用，不具有消炎抗风湿作用 A安乃近 B阿司匹林 C对乙酰氨基酚 D萘普生 E扑炎痛4 非甾体抗炎药物作用机理A-内酰胺酶抑制剂 B花生四烯酸环氧化酶抑制剂C二氢叶酸还原酶抑制剂 D磷酸二酯酶抑制剂ED-丙氨酸多肽转移酶抑制剂，阻止细胞壁形成问答题1.Aspirin遇湿在较高温度条件下，可发生颜色变化，为什么？Aspirin有酯的结构，遇湿可促进酯键水解生成水杨酸和醋酸，温度增加可增进