临床药理学PPT课件-药物不良反应监测

1、第十四章 药物不良反应监测药物是防治疾病的重要手段药物不良反应药源性疾病药物警戒时间罢工城市国家死亡率下降（%）好事者1976 哥伦比亚堡高塔市351976美国洛杉矶181973以色列（30天）50耶路撒冷埋葬协会1983以色列（85天）50耶路撒冷埋葬协会加拿大曼尼涛巴省（14天）20药物不良反应定义药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 质量合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。（广义和狭义） (药品不良反应监测管理办法及WHO定义)不良事件/不良经历adverse drug event / experience，ADE药物治疗期间

2、所发生的任何不利的医疗事件或经历，该事件/经历并非一定与该药有因果关系。（AE）ADE ADRADR辨析药物滥用（吸毒）超量误用伪劣药品（药品质量事故）差错、事故（未按规定方法用药）治疗失败不依从用药用药失误药源性疾病（drug induced diease，DID） 药物在使用过程中或停药后所诱发的与治疗目的无关的各种临床体征或症状。是不良反应在一定条件下的延续或产生的后果。表现为人体机能的紊乱、器官和组织结构的改变或损伤。可逆、终生、殃及后代药物不良反应发生的原因药物因素：药物质量（杂质或添加剂）、剂量剂型、长期应用引起的药理作用、作用延伸、机体因素：种族、性别、年龄、个体差异、病理因素、

3、生活环境、饮食习惯其他：给药途径、联合用药、用药时间药物不良反应监测定义：药物不良反应的发现、报告、评价和控制过程。历史起源：反应停事件，68年WHO制定国际药品不良反应监测计划，成立了WHO协作组，现名世界卫生组织国际药物监测合作中心（UMC）我国开展药物不良反应监测概况起始于20世纪80年代1998年3月加入UMC2001年2月新修订的药品管理法对药品不良反应报告制度做出明确规定2004年3月，卫生部和SFDA共同颁布药品不良反应报告和监测管理办法，药品生产、经营和医疗机构必须经常考察药品质量、疗效和反应药物不良反应报告程序逐级、定期、必要时越级报告：省级、每季度集中报告（新的或严重的不良

4、反应发现之日15日内报告，死亡病例及时报告）（个人也可报告）群体不良反应立即报告省级每季度上报，新的或严重的不良反应核实后于接到报告之日起3日内上报，并抄报省局和卫生厅临床药理学的主要职能承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的研究和发展对药物不良反应进行调查和监测承担临床药理学教学和培训提供临床药理服务与指导临床合理用药，如开展治疗药物监测（TDM）；协助临床医生制订药物治疗方案；进行临床药理会诊向卫生行政部门发挥咨询作用新药临床试验I期（Phase I）临床试验 本期为在人体上进行新药试验的起始期，包 括： *药物耐受性试验（Tolerance） *药物动力学试验（Pharmacokine

5、tics） *生物利用度试验（Bioavailability） 此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案II期 (Phase II) 临床试验： 本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。III期 (Phase III) 临床试验： 本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。IV期（Phase IV）临床试验： 本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。临床药学的主要任务参与合理用药；治疗药物监测；药物不良反应监测；药物信息

6、的收集和咨询服务；药物相互作用和配伍研究；临床药代动力学和生物利用度研究；新制剂及新剂型的研究。ADR的分类按不良反应的性质和临床表现传统分类WHO的分类新分类方法严重程度发生时间ADR的种类和临床表现形式副作用 (Side effect)毒性作用 (Toxic effect)后遗效应 (After effect)变态反应 (Allergic reaction)继发反应 (Secondary reaction)特异质反应 (Idiosyncratic reaction)ADR的种类和临床表现形式致癌作用(carcinogenesis)致突变(mutagenesis)致畸作用(teratogen

7、esis)药物依赖性 (dependence)其它表现：首剂效应、停药反跳毒性作用 (toxic effect)药物引起机体发生的生理、生化功能异常或组织结构病理变化的反应。本质多数是药理作用的延伸，和剂量有关。急性中毒和慢性中毒（硝苯地平）由于病人的个体差异、病理状态、遗传多态性或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。 因服用剂量过大而发生的毒性作用，不属于药物不良反应。过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。ADR传统分类A型ADR（剂量相关）:是由于药物的药理作用过强所致。（抗凝药、地西泮）可以预

8、测;通常与剂量有关;发生率高，但死亡率低。停药或减量可减轻包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发反应、首剂效应、停药综合症等。B型ADR（剂量不相关） 是与正常药理作用完全无关的一种（类）异常反应。难预测，常规毒理学筛选不能发现，通常和剂量无关;发生率低，但死亡率高;又可分为药物异常性和病人异常性两种。药物有效成分分解、添加剂所致反应、特异质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。A B分类的局限B类实际为“不属于A类的各种ADR”，高度混杂；赋形剂也有活性作用，应与主药同样对待，不宜笼统归入B类；ADR的药理分型 (Aronson & White,1996)A型ADR

9、 (augmented):由于药物的药理作用过强所致；B型ADR (bizarre):不能由药物的药理作用所预测；C型ADR (chronic):适应性改变、反跳现象及其他长期效应；D型ADR (delayed):致癌、不育、致畸、乳汁中药物的作用；基于机制的ADR分类A类 (augmented):扩大增强反应；毒性反应B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染C类 (chemical):化学刺激反应；静脉炎D类 (delivery):给药反应；干粉吸入呛咳E类 (exit): 撒药反应；F类 (familial):家族性反应；特异质反应G类 (genetotoxicity):基因毒性反应

10、；三致H类 (hypersensitivity):过敏反应；变态反应U类 (unclassified):未分类反应；机制不明ADR程度分级 (severity)轻度：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。中度：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。重度：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。 严重的ADR (seriousness)反映ADE对生存的重要程度; 症状性/严重的Serious adverse event，SAE:死亡；立即威胁生命；需住院治疗或延长住院时间；永久或显著性残疾、失能;导致先天畸形或出生时缺陷。ADE发生时间分类从最后一次给药

11、至首次出现ADE的时间急性：0-60分钟；占4.3%亚急性：1-24小时；占86.5%潜伏性: 1天数周；占3.5%ADR的危害和广泛性国外报道，因ADR急诊入院者占 3- 5%，其中约 30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。 在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡；美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位。且因ADR导致医疗费用增加几十亿。我国ADR发生情况每年住院病人5000多万，约5%（250万）与ADR相关;住院病人ADR发生率约10-20%(500万-1000万); 残疾人5000-8000万中1/3聋

12、哑人，60-80%与氨基苷类抗生素相关；治疗ADR的费用1992年全国住院患者5222万人，45.3元/日；抽样调查：10因ADR平均延长住院6.6天；照此推算：共需3300万个住院日，所需费用达 15亿元以上。各类药物的ADR发生率排序抗感染药物 41.58%心血管药物 17.22%神经系统药物 10.71%生物制品及生化制品抗肿瘤药物消化系统药物1995年全军ADR中心784份ADR报告ADR累及各系统的频率皮肤及附件 40.43 %全身损害 12.50 %神经系统损害 9.57 %胃肠道损害 8.16 %心血管系统损害 5.10 %肝损害 4.46 %1995年全军ADR中心784份AD

13、R报告药物上市后监测(PMS)的必要性 post-marketing surveillance动物实验的局限性临床试验的局限性上市前临床试验的缺陷主要表现试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；试验限制在特定人群。ADR监测目的PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的内容。药物上市后ADRs的监测就是发现上市前未能发现的ADRs，确定已知ADRs的发生率，探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。ADRs监测范围有关新药的任何可疑

14、的不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；导致明显丧失劳 动力的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况;可疑的药物相互作用药物不良反应研究方法（推断、相关性分析）病例报告和病例系列Meta 分析法 通常用于药物治疗疗效评估安全趋势分析病例对照研究 回顾性研究队列研究 可以是前瞻性或回顾性病例对照研究 (Case Control Studies) 病例对照研究将患有某种疾病（不良反应） （病例组）的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。可疑药物在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学