甲磺酸罗哌卡因课件

1、甲磺酸罗哌卡因药效学与药动学上海第二医科大学附属仁济医院 杭燕南 2000年11月2日FDA批准了该药的新适应证为外科手术、术后镇痛和分娩镇痛 罗哌卡因脂溶性较低，其药理学特点为心脏毒性低，感觉阻滞与运动阻滞分离明显，具有外周血管收缩作用概述罗哌卡因对映体结构NCH3CH3HCONHC3H7S-罗哌卡因NC3H7HOCHNCH3CH3R-罗哌卡因罗哌卡因结构CH3SO3H局麻药体外阻滞强度和理化特性 局麻药相对阻滞强度pKa疏水性起效时间酯类普鲁卡因18.9100快氯普鲁卡因39.1810快丁卡因88.45822慢酰胺类利多卡因27.8366快甲哌卡因1.57.7130快丙胺卡因1.88.01

2、29快布比卡因88.13420慢依替卡因87.97320慢罗哌卡因88.1慢左旋布比卡因88.1慢罗哌卡因具有下列优点： 长效作用作用时间明显长于其它长效局麻药，皮下浸润较同浓度的布比卡因长23倍。 疗效独特感觉运动阻滞分离度远大于布比卡因，且清除率较高，更适合于镇痛。 可控性强麻醉效果呈剂量依赖性，感觉与运动阻滞程度是可预测和可控制的。 毒副作用低微极少发生心脏毒性，且胎儿对本品具良好耐受性。罗哌卡因全身反应约2千万病人应用罗哌卡因其中累积发生率为：8例/百万 (April 2002)心血管反应发生率为：6.1例/百万中枢神经毒性低，过量复苏成功率高心脏毒性相同浓度下，心脏毒性利多卡因罗哌卡

3、因0.05)研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 术前病人情况 两组病人的年龄、身高、体重、性别、民族、文化程度、过敏史、烟酒史及ASA评级无显著性差异(P0.05) 组别年龄(y)体重(Kg)身高(cm)性别(m/f)A43.911.860.56.7162.15.18/57B48.39.061.69.9161.45.010/60表1入选病例人口学资料 研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 麻醉效果 局麻药用量 两组病人局麻药初次量及总量均无显著性差异(P0.05) B组的追加量大于A组(P0.05)研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 麻醉效果 运动阻滞 Bromag

4、e最高级别AB1例数18起效时间(min)2016.39.2持续时间(min)30208.6102.3*2例数98起效时间(min)20.06.638.125.1持续时间(min)118.350.7117.966.13例数2528起效时间(min)41.838.331.69.4持续时间(min)109.952.1112.987.04例数1614起效时间(min)30.613.532.914.0持续时间(min)108.445.4105.948.55例数115起效时间(min)37.314.446.018.5持续时间(min)91.552.9119.683.8*合计起效时间(min)34.626

5、.931.915.3持续时间(min)106.150.3235.4105.0与A组比较，* P0.05运动阻滞Bromage分级评定 运动阻滞评定 B组病人Bromage最高等级分别为1级及5级的持续时间显著长于A组(P0.05)。研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 麻醉效果 运动阻滞 ABBromage评分发生变化时间1(min)6.26.69.212.4Bromage评分发生变化到恢复到0的时间(min)228.592.3235.4105.0Bromage初始变化测量级别2(例数)1级56622级613级011 从注药到测量发现Bromage评分发生变化的时间， Bromage评

6、分从0到1、2、3、4或5的时间，取决于首次记录到Bromage 评分发生变化的级别。 2 首次记录到Bromage 评分发生变化的级别，例数。 研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 麻醉效果 生命指征 两组病人术中血压及心率的变化协方差分析无显著性差异 研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 麻醉效果 研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉质量综合评价 有效性评价 麻醉效果 两组病人的止痛、肌松效果相同。组别止痛腹部张力非常满意满意不满意非常满意满意不满意A5210042200B4420039250止痛及腹部张力的评估 研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉质量综合评价 有效性

7、评价 麻醉效果 两组病人术后2h、4h、8h的麻醉满意度无显著性差异(P0.05)。手术所用时间A组为85.732.6min，B组为108.360.4min，B组手术时间长于A组，(P0.05)。 术中心电图异常者A组有2例，分别是完全性右束支传导阻滞(术前已存在)和严重的心动过缓经阿托品治疗后转好。B组有1例，表现为早搏，未处理后好转。心电图的变化与局麻药无关。两组间无显著性差异(P0.05)，三例病人均为完成病例，不影响研究结果。失血量和输液量 A组失血量为126.393.2ml，B组为154.6169.3ml，两组间无显著性差异(P0.05)。A组输液量1600.0436.4ml，B组为

8、1745.6517.9ml，两组间无显著性差异(P0.05)。研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉辅助用药 A组有48例，B组有43例病人静脉注射麻醉辅助药物，组间无显著性差异(P0.05)。不良事件A组有10例病人术中发生低血压占16.13%，B组有6例病人术中发生低血压占9.38%，两组间均无显著性差异(P0.05)。A组有2例病人发生心动过缓占3.23%，B组有3例病人发生心动过缓占4.69%，两组间均无显著性差异(P0.05)。上述病例经对症治疗后转归为好。A组有1例病人发生短暂的胸闷、呼吸费力，与药物可疑有关，经对症处理好转。 安全性评价 研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究讨 论麻

9、醉效果:研究结果显示A、B两组在局麻药初次量及总量均无显著性差异(P0.05)能达到满意的麻醉效果，B组的追加量大于A组(P0.05)，都能满足手术要求。达到运动阻滞最高Bromage评分的时间、持续时间、Bromage评分发生变化恢复到0的时间均无显著性差异(P0.05)。两组的止痛、肌松效果相同，术后4h、8h的满意率达到100%循环稳定:手术中两组的心率、收缩压、舒张压较用药前无显著改变，在用药后虽然出现短暂的收缩压、舒张压的下降，心率减慢的趋势，但随后回升，可能是用局麻药后交感神经被阻滞，血管扩张所致。表明硬膜外麻醉应用这两种药物能够维持循环的稳定性研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究安

10、全性:两组病人术前后肝肾功能的变化值及心电图的差异均不显著，手术中的失血量和输液量也无明显差异，表明两种药物用于硬膜外麻醉是安全的出现中枢毒性症状的最低血浆浓度罗哌卡因为0.6mg/L，本研究中两组病人均无局麻药中毒症状，说明在该浓度剂量范围两种药物均是安全有效的。罗哌卡因麻醉后恶心、呕吐、眩晕发生率较低，A组有2例，B组有1例发生恶心、呕吐，两组间无显著差异，恶心呕吐的发生可能与局麻药无直接关系 讨 论研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究本研究观察了0.894%甲磺酸罗哌卡因下腹部手术病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔的0.75%盐酸罗哌卡因进行对比两药在下腹部和下肢手术病人硬膜外麻醉

11、中感觉阻滞完善、感觉和运动神经阻滞有分离现象、止痛和肌松效果良好、对循环功能影响小、不良反应发生率低安徽振星制药有限公司开发的国产甲磺酸罗哌卡因与阿斯利康生产的进口盐酸罗哌卡因相似，均能安全有效地应用于外科和妇产科手术的部位麻醉结 论研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全性，按药品注册管理办法要求进行甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的人体药代动力学研究。观察0.894%甲磺酸罗哌卡因应用于下腹部手术病人硬膜外阻滞的药代动力学特征并与等摩尔剂量的0.75%盐酸罗哌卡因做比较。研究目的 本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照设计 研究病例随机分成两组，即

12、试验组和对照组。试验组和对照组的病例数相同，均为10例。 对照药：7.5mg/ml 盐酸罗哌卡因 （阿斯利康公司） 试验药：8.94 mg/ml 甲磺酸罗哌卡因 （安徽振星威尔曼制药有限公司）研究设计研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究研究对象的选择 入选标准排除标准研究中止的原则或原因伦理学原则同研究一研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究给药方法由专门的药品管理人员按随机号抽取用药交给研究者，所有受试者均由硬膜外单次按含罗哌卡因2mg/kg给予试验药和对照药（根据公式换算，相当于按0.3ml/kg给予试验药和对照药，保证临床试验的可操作性）研究二 甲

13、磺酸罗哌卡因的药代动力学研究麻醉方法 所有受试者免用麻醉前用药，麻醉维持用0.375%布比卡因加0.16%丁卡因。术中输液乳酸林格氏液8ml/kg/h。全部麻醉过程中不用利多卡因、麻黄素、氯胺酮、曲马多和阿托品。研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究血浆标本采集 采样方法：所有受试者在用药前于前臂静脉埋入留置针（20G，德国生产），每次采血均在指定时间的1分钟内完成。 采样频度：于给药前和给药后2min、5min、10min、20min、30min、45min、60min、90 min、120 min、180 min、240 min、300min、360 min、12h、24h由前臂静脉留置管

14、抽血4ml，肝素抗凝，离心分离血浆，置20冰箱保存待测。 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究血浆中罗哌卡因测定的色谱条件 流动相：乙腈：KH2PO4（0.01mol/L, pH 2.2）=33：67 流 速：1.0 ml/min 柱 温：30 分析柱：Agilent Zorbax SB-C18，4.6250mm，5m（SN：USCL010807） 预 柱：Agilent Zorbax SB-C18，4.612.5mm，5m（SN：USCI007343） 检测波长：210nm 保留时间：甲磺酸罗哌卡因 5.5 min 内标（盐酸利多卡因） 4.2min 定量方法：内标法。研究二 甲磺酸罗哌卡

15、因的药代动力学研究血浆的预处理 血样1mL+内标盐酸利多卡因溶液100g/ml， 10 L+磷酸氢二钾溶液1mol/L，200L涡旋混匀30s乙酸乙酯n-氯丁烷（1：4），4mL旋涡混匀3min离心3500rpm，10min37氮气吹干取上清液50L复溶20l进样HPLC分析研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究色谱图图1a.空白血浆色谱图 图1b.空白血浆色谱图（内标100 g/ml,10L） 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究色谱图图1c.标准血浆色谱图（甲磺酸罗哌卡因1000ng/ml+内标100g/ml,10L） 图1d.病人血浆色谱图（病人按2mg/kg硬膜外给药后30min+内

16、标100g/ml, 10L） 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究结 果 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究病人一般情况资料 组别年龄(y)体重(Kg)身高(m)性别(m/f)甲磺酸罗哌卡因组4369.2064.313.001.670.0834/6盐酸罗哌卡因组42.414.7162.78.681.670.0694/6P值0.8290.7500.9081.00* *卡方检验 两组病人的年龄、身高、体重、性别、民族、文化程度、过敏史、烟酒史及ASA评级无显著性差异(P0.05) 两组病人术前各系统体检项目、心电图、脉搏及血压无显著性差异(P0.05)。 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研

17、究安全性评价 两组病例硬膜外麻醉后都能满足手术要求，止痛效果、肌松满意度良好。 血压、脉搏、呼吸频率和SpO2在研究期间均维持在正常范围。 所有参加本次药代动力学研究的研究病例在整个试验过程中均未发现任何与罗哌卡因有关的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究两组病例血药浓度结果 两组病例各时点的血药浓度经方差分析无统计学差异（P0.05）。将两组病人平均血药浓度对时间作图得甲磺酸罗哌卡因平均药时曲线图 研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究药动学参数分析 甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因的药代动力学特征均符合二室模型 两组病例得到的药代动力学参数方差分析

18、，结果无统计学差异（P0.05）研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究房室参数甲磺酸罗哌卡因组盐酸罗哌卡因组P值t1/2(min)24.315.8725.114.950.907t1/2(min)305.649.91373.6156.150.206t1/2ka(min)6.14.727.77.460.576Vd/F(L/kg)2.080.6662.841.3600.131V1/F(L/kg)1.330.7571.540.6010.506CL/F(L/min/kg)0.00480.00160.00540.00130.413AUC 0-1440(g/mL*min)441.45190.701367.0

19、0100.7020.289AUC 0-(g/mL*min)471.08194.517397.26115.5310.316Tmax(min)25.013.5430.024.830.583Cmax(ng/ml)1653.5909.481311.2323.490.277研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究讨 论 本研究描述了罗哌卡因硬膜外腔注射后血浆浓度变化和药代动力学特征，所用剂量主要参照国内外盐酸罗哌卡因的研究。 人体药代试验中两组病例均未发生与该药有关的不良事件。 研究结果中，Vd/F、T1/2Ka、T1/2、T1/2、Cl、Tpeak等主要药代动力学参数均与国外盐酸罗哌卡因药代动力学研究结

20、果近似。 峰浓度(Cmax)的大小与给药剂量和给药方式有关，用药剂量和给药方式相同时与文献报道结果一致。 讨 论文献t1/2ka(min)t1/2(min)t1/2(min)取样时间(min)备注本研究甲磺酸罗哌卡因组6.14.724.315.9305.649.91440E盐酸罗哌卡因组7.77.525.114.9373.6156.11440E易三平139.91.616.75.787.124.8150E徐惠青12145114240E解大建1413.2320.47.810227150E郭艳辉16268101720BPere P16.54.45166301440BMcCann23.38.71440EVan Obbergh3268761440CHansen4720CHansen5294(180402)2880E与国内文献比较，本研究