羟亚胺的Semipinacol重排反应与改进探究

1、羟亚胺的Semi pi nacol 重 排 反应与改进探究一：羟亚胺下游产品合成方法的简介： 当前由干燥结晶的物理方法提取转向用化 学法合成。前几年，国内羟亚胺下游注射 液非法流失问题一度非常突出。究其原 因，就是犯罪分子将羟亚胺下游注射液经 过干燥结晶的简单方法提取羟亚胺下游， 随着此类案件的增多，国家有关部门加大 了羟亚胺下游注射液的管理力度，犯罪分 子非法获取羟亚胺下游注射液变得困难 后，继而转向用化学法合成羟亚胺下游。 近两年，采用化学法制造羟亚胺下游犯罪 活动频繁发生，需要引起高度重视。目前，生产邻氯苯基环戊酮的基本方法有 十多种，原料易获得的制造方法相对麻烦 一些。比如以邻氯苯甲酸

2、，邻氯苯甲酰 氯，溟代环戊烷，环戊醇，环戊烷，环戊 酮等等都可以作为主要原料，但其中最简 单的，也是目前比较常见的有两种方法的 主要原料就是邻氯苯甲酰氯，溟代环戊烷 格式试剂法。技术含量并不高，原料很容 易找到，化学合成只需要在实验室就能完 成，方便易行、易分散、易隐蔽，成本低 廉而售价较高。利润丰厚。“具有初中化 学水平的人，如果拥有制做配方，在家就 能够生产成品。”对于文化程度不高的高 中文化，初中文化，小学文化人员来说， 这些技术也是容易学会的。生产出来的产 品成色也挺好好，量也大。但现在盐酸羟 亚胺，邻酮管控严格，不容易买到。因此 就要得我们自己生产了。从生产角度来 讲，氯胺酮技术相对

3、简单，从盐酸羟亚胺 到氯胺酮只需要重排既可以，反应加结晶 一天就可以出来。从邻酮做也不算太难。 氯胺酮的整个技术路线：包括需要的设 备，原料、配料比、反应时间、反应温 度、操作要点细节、注意事项等，内容具 体详细通俗易懂。两种常用的制作方法：制造邻氯苯基环戊 酮的第一种方法是：现代工厂都以邻氯苯 甲酰氯作为主要原料，以无水三氯化铝作 为催化剂、环己烷与二氯乙烷作为溶剂、 戊烷和苯作为基团转换剂，与环戊烯发生 加成反应，然后经蒸憎提纯而得到邻氯苯 基环戊酮。后面就可以再演化胺化、中 和，水解成盐，再与苯甲酸乙酯 C9H10O2 扩环从派分子，后得到氯胺酮。其优点是 工期短、收率高、含量均在 90

4、96之间。 但也有缺点：1:其反应过程生成的大量有 害气体无法净化和转换、只能直接排放， 2:反应过程还会产生大量废水，对水体环 境造成无法修复的污染侵害。制造邻氯苯基环戊酮的另一种方法是：以 澳代环戊烷作为主要原料，通过溟代环戊 烷，镁粉，乙醛。合成格氏试剂环戊烷基 漠化镁，然后加入邻氯苯晴后搅拌反应三 天后，加入氯化镂水解反应，再加入试剂 苯，高温还原。得到邻氯苯基环戊酮。但 是格氏试剂合成，原料溶剂要求十分严格 操作困难。格林尼亚试剂简称“格氏试剂”是 含卤化镁的有机金属化合物。当与邻氯苯 月青反应时,月青基与格氏试剂反应,经过烯胺 格氏反应，中间物用氯化镂水解。格氏试剂水解后，用水终止

5、反应，生成的产物是 Mg(OH)Cl,而实验中一般用饱和氯化镂溶 液终止反应，它是酸性的而且大大过量， 所以终产物MgCl2。格式试剂对无水环境要求苛刻。活性很强，不容易停留在酮的这 个步骤上，容易进一步反应成醇或者烷， 不易制备。所需化学品有：邻氯苯甲酸或邻氯苯甲晴 或邻氯苯甲酰氯等原料和漠代环戊烷、 漠、镁、甲胺、乙醛、甲醇、异丙醇、硫 酸、盐酸、活性碳等化学品。邻氯苯甲酸 经氯化后，与环戊烯加成得到邻氯苯基环 戊酮，当然如果自己有渠道，邻氯苯基环 戊酮最好买现成的，邻酮的市面价格每公 斤300-500元左右。再经澳化得到中间体 1-滨环戊基-邻氯苯甲酮，将1-漠环戊基- 邻氯苯甲酮溶解在

6、甲胺溶液中，得到1-羟基环戊基-邻氯苯基-N-甲亚胺，即盐酸羟 亚胺，然后将其溶解于十氢秦中，170-180度加热重排，回流数小时，减压蒸发十氢 蔡后，用稀盐酸萃取剩余物，用活性炭脱 色，用碱调成碱性，和氯胺酮碱（6740- 88-1,溶点92-93C）,由戊烷-乙醛重结 晶后再制成盐酸氯胺酮。也可以将盐酸羟 亚胺溶入正十一烷，并加热沸腾（190度195度）3-4小时发生重排反应，得到成品含量不低于90% 二：羟亚胺Semipinacol重排反应的介绍：具有特殊结构的非 Pinaco醇，在进行一些相关化学转化的过程中会发生Pinaco重排反应，得到酮类化合物，这类重排反应称为Semipinac

7、ol重排。氯胺酮合成过程中环己酮部分的生成就是利用了Semipinacol重排反应扩换得到的。氯胺酮s-对映体有麻醉作用，R-对映体却 具有兴奋和使心里失调作用。S-氯胺酮的 麻醉镇痛作用是R-氯胺酮的三分之一，但 致幻作用比R型强。目前，制造氯胺酮的 这些原料没有纳入易制毒化学品管制，这 给我们防范此类制毒犯罪活动造成困难。因此，我们在工作中对使用这些化学品进 行生产的小工厂小作坊要高度警觉。重排扩环反应是整个工艺中唯一不需要去 明白的地方，至于其他步骤工艺，需要搞 明白。如果你连这个反应原理都没搞懂， 那就别费脑细胞了。而重排扩环反应，其 中溶剂的比例真的不是最重要，关键是要 能完全溶解掉

8、你的胺盐，收率最佳的比例 就是能完全刚刚溶解掉你的胺盐，这样能 量才能均匀传递给每个胺分子。而当反应 完毕，我们的成品是不溶于我们用的溶剂 的，常用的溶剂有苯甲酸乙酯和十氢蔡， 苯甲酸乙酯比较便宜，但就是扩环的时候 味道比较大，十氢化蔡很贵，但是他跟水 差不多，几乎没有味道，自己看着选择溶 剂，要求就是溶剂要求能溶解胺盐使能量 传递均匀且不溶解成品。重排扩环反应， 我本人推荐在油浴下加温到刚好 200度 时，相对收率会较高。其实只要温度已经 到了 170度，反应就已经激活得差不多 了，因为这个时候，哪怕你马上关掉热 源，撤去油浴装置，反应也会继续自行放 热，温度能上到180度左右。最好200

9、度，提前关闭热源以余热提供能量可以提 高产率。之后等反应体系冷却，我们想要 的成品就全部析出来了。冷却过程，搅拌 加冷水浴或者吹吹空调是很有必要的。因 为长时间降温会让我们析出的晶体长得比 较大，它不仅容易包含副产物杂质，还容 易黏壁，后处理的时候变得复杂麻烦，同 时要在结晶液里放活性炭。羟亚胺下游产品的生产工艺，即使是实验 室工艺需要的设备从一开始合成邻酮到最 终产品也是很多的，那十几道严格的工序 说容易掌握也容易，说不容易也不容易 的。主要看你有一个什么样的师傅指导。 没有一个合格的师傅，前期你会天天碰到 问题，还有那些设备、场地、生产过程中 的排污、噪音、气味这些如何去处理。这 都是师傅

10、一一指导的。合成羟亚胺下游产 品最简单路线：最常用的主原料是盐酸羟 亚胺，经过三四步就可以得到羟亚胺下游 产品晶体了。第一步就是扩环，很多人不 懂这是一个什么样的概念，和苯甲酸乙酯 的比例，反应时间，温度；脱色时活性炭 的掌握，滴加氨水时母液温度和最终停止 状态的判断；滴加盐酸时 PH值的把握；最 容易出问题的就是结晶问题，有的母液浓 度和温度掌握不好不结晶，结晶率低的问 题，结晶形状不好看问题（据说是银针状 形状好卖），还有就是成品吸食没幻觉问 题；涉及到的原料有盐酸羟亚胺、苯甲酸 乙酯、活性炭、氨水、无水乙醇、盐酸。涉及到的设备有抽滤设备，搅拌设备，加 热设备，干燥等等设备。用羟亚胺到羟亚

11、 胺下游产品合成路线短，虽然其中的细节 的复杂性和过程的严格我还是非常清楚， 真正做起来也不是那么难的。按我们过去 做到这一步测定的纯度好象在 96妞右。三：羟亚胺的GC/M阴析与质谱分析：利用GC/MS定羟亚胺，在120-180度阶 段，反应速率随温度上升而迅速变快，转 化率也显著上升。在180-220度阶段，样 品气化速率开始上升，在进样口滞留时间 变短，而温度仍能满足反应要求，转化率显著上升。在220-300度阶段，样品气化 速率稳定，温度高于反应要求，二者处于 平衡状态，转化率保持稳定。羟亚胺转化 为率随进样口温度的上升发生明显变化， 是由于加热重排反应受到热力学因素（加 热温度）和动

12、力学因素（加热时间）的综 合影响。而最佳温度羟亚胺加热到度即可 充分转化为氯胺酮。通过羟亚胺的质谱联 用（GC MS分析，并对羟亚胺进行质谱解 析，得到羟亚胺的特征离子碎片是152,氯胺酮的特征离子碎片是 180,羟亚胺和氯胺 酮具有相同的分子量，羟亚胺是氯胺酮的 同分异构体，受热发生重排反应即可转化 为氯胺酮，因此在工业合成流程中是氯胺 酮的直接前体。自2008年4月23起，羟 亚胺被列为一类易制毒化学品严格管理， 近年来，一些地下加工厂开始以邻氯苯甲 酰氯为原料先合成邻氯苯基环戊酮再合成 羟亚胺，进而再加工成氯胺酮。同时还有 一点，在相同温度下，低浓度的样品的转 化率要高于高浓度样品。从氯

13、胺酮和羟亚胺的 EI总离子图和EI质 谱图可以看出，羟亚胺的出峰时间为 11.144min ,氯胺酮的出峰时间为11.891min ,羟亚胺和氯胺酮在一级质谱图 中具有相同的特征离子：238 (M+。， 209, 180, 152。通过 EI/MS/MS 二级质谱 分析，可以发现氯胺酮和羟亚胺的离子峰 度上有区别，分子断裂模式基本一致。通 过气质联用(GC/MS分析和质谱解析，可 以将他们加以区分。利用 GC/MS&能确认 氯胺酮中是否有羟亚胺存在，而不能确定 其中是否含有氯胺酮，同理，GCM或GC也不适用于羟亚胺的定量分析。利用LC/MS进行全扫描分析，获得的提取 离子色谱图，羟亚胺的保留时

14、间为2.19min ,氯胺酮的保留时间为 1.34min , 二者完全达到基线分离。根据保留时间， 一级质谱和二级质谱可以对羟亚胺和氯胺 酮进行精确的定性和定量。在羟亚胺的合 成反应过程中不会产生氯胺酮，但是在合 成后的提纯过程中，即在离心脱溶剂和烘烤干燥时局部过热，致使部分羟亚胺转化 为氯胺酮。亚胺与氯胺屿在-坡质谓图谓中具由相同的特征寓T ：238( M + O,2O9J8C国】黑聘版和粉前嵌的门总用于而加F庆港国2提亚胺分子结构式整1装肇院的质语质谱翼析H17I峰片237分干离f四：合成羟亚胺与下游产品的经验介绍： 看到那么多朋友用自己的专业知识回答着 制造du品人员的一个又一个问题，心

15、里会 生出一些悲哀来。我们这些人太善良了， 虽然那些人连一点化学常识也没有，我们 的回答他们也可能听不懂，所以他们就反 复的来问，可我们仍然耐心的解答。当这 些对化学知识如饥似渴地吸收着，并去制 造du品，我们就有点助封为虐，虽然是犯 罪，但从一个学者的角度来说我不想说什 么，但如果他是用从我们这里得来的技术 再去卖给别人，你可知道我们心里的那种 说不出的滋味。本人是一药厂氯胺酮方面 的专业技术人员，这方面的东西了如指 掌，所以一看他们问的问题就能识别羊群 里的狼。他们这些人都有一个普遍的特 点，就是大部分没有化学基础知识，现学 现用，经常会提一些莫名其妙的问题。大 概步骤都已经知道，但细节上

16、却很难把握 好，于是他们就自己摸索，现在我就容易提出问题的一些地方做了一些总结，希望 对大家有帮助。有机合成，先要在实验室进行全部合成试 验，一步步打通合成路线，用小量的反应 物进行试验，确定合成的反应控制条件。 确定反应物和生成物的关系量。对中间体 和反应物进行检测定性定量；中试是在小 试成功的基础上，增加合成反应物质的 量，由实验室合成向工业化合成规模前进 行的试验，进一步掌握有机合成的反应条 件，合成发生的可能变化和反应控制条件 变化，进一步摸清全部合成路线的相关情 况和控制数据，合成反应与设施设备及控 制仪器仪表的适应情况，各中间体和反应 物的流程处理，安全处置等；放大是将完 全清楚的

17、全部合成路线，在掌握所有合成 控制数据的基础上，按照工业化生产的要 求，在符合安全要求的中试生产线上，将 合成路线的全部反应按工业化生产的要 求，将有机合成的投料量与反应物的生成 量达到工业化生产的规模和水平；工艺优 化是将完全放大合格的有机合成路线，从 产出物与投入物比例最大化，合成路线可 控，安全，副反应 物少，产出物纯度高、 合成过程控制简单，合成能耗小等方面进 行改进和更新的过程。自从毕业后一直呆在盐城的一个化工厂的 实验室，主要负责氯胺酮生产过程中去测 试各种实验数据和工艺技术改进，一呆就 是好几个年头。因为氯胺酮既不是广普药 又不是新药，觉得搞这个产品没多大出 息，我曾经花了精力发

18、表了一篇关于氯胺 酮工业生产废品再利用的论文，竟然没人 感兴趣，一点成就感也找不到。但是为了 生活，只好继续在这里混日子了。但是日 积月累的感觉工作枯燥单调没有动力，让 原本热爱合成的我有了兴趣疲劳，总想去 涉足那些新药。可领导说我搞氯胺酮这个 产品时间长经验丰富不让我换，真是郁 闷。搞药物合成的人都知道，化学合成不是搅 拌混凝土，把原料按照一定的比例简单混 合搅拌就行了，每个厂家的原料性状都不 一样，比方说熔点、PH值、纯度、杂质类 型都会有所不同，而这些数据的不同直接 的影响着工艺流程中一些数据的不同。即 使有再成熟先进的工艺，都要针对这些数 据的不同做出调整和改进，才能保证反应 过程中的

19、每一步的准确性，最终做出合格 的产品，不然只能做出粗糙的成品。一种 工艺针对不同厂家的原料来说没有绝对的 比例，没有绝对的反应时间和温度，这些 都要靠理论和计算重新去调整和设定才 行。如果一个工艺数据想直接套用的话， 除非针对某一家的原料，而且要求这家的 原料的每一批次的性状都相当接近和稳定 才行，也就是说工艺里一些数据都是针对 某一批次原料量身定做的。不然在第一步 就会有差别倒最后一步就差远了，这就是 所谓的差之毫厘失之千里了，终端产品受 影响的不仅仅是出率、纯度、和质量，甚 至完全得出另外一种物质。当然，除了主 原料，配方中其他参与的辅料的关系也不 容忽视，否则有可能出现问题却找不着原 因

20、！我的很多客户刚开始经常就是因为这 种原因，但是有我这样一个师傅指导，我还会是很顺利的帮客户解决问题，最终成 功做出合成的产品。五：羟亚胺Semipinacol重排反应的最新 改进： 羟亚胺下游产品(I ,Ketamine),其化学名 为2-邻氯苯基-2-甲胺基环己酮，是一种新 型分离麻醉剂，临床上常用其盐酸盐，原北 京大学制药厂曾在 1972年研制投产。最近 我们对合成工艺中的重排反应作了改进。原方法是将1-羟基环戊基邻氯苯基酮的N-甲基亚胺盐酸盐(II HCI),在苯甲酸乙酯溶 剂中，加热重排得I HCI粗产物，为便于比较 收率，均精制成I,测得mp 9093C ,收率 65%。n-ch3

21、9（n-HC!）（| uci）, I-ICI经甲胺胺化水解以后，分出液体以后，多 余的液体甲胺让其蒸发得到胺酮。此时烧 瓶中留下一层粘稠的油状物有机物，将残 留物溶解于戊烷和乙醛的混合溶液中，其 中戊烷体积：乙醛体积为 1:3,然后充分搅 拌2个小时。之后再通入氯化氢气体或者 加入浓盐酸成盐，等不再有固体物出现 时，停止，然后在室温下让其挥发，就得 到得1 -羟基环戊（邻氯苯基）酮 N一甲 基亚胺盐酸盐的粗品。此时做出来的产品 绝大部分是耦糊状的。很粘，不能干燥。 加热会使相糊物变成糊状，没那么粘但就 是不成粉未，原因是杂质太多。然后将粗 产品用乙醛溶解了制成乙醛的饱和溶液， 滴加戊烷到浑浊，再降温冷却低温后直到 晶体析出，每个人的体系都不一样，具体的比例要自己摸索，我是这样做的，先 按1:1然后到1:5 ,再到1:10 ,再到技术 qq2681708947,看结晶的效果，然后自己 调整，有可能在降低，也