化学药品第6类申报资料8模板

1、资料编号：8申请分类：已有进口药品标准注册分类：化学药品第6类第二部分:药学研究资料注射用*制剂处方及工艺的研究资料及文献资料主要研究者姓名：试验者姓名：试验起止日期：2003.122004.9研究机构名称：*生化制药有限公司地址：*生化制药有限公司电话：原始资料的保存地点：*生化制药有限公司联系人：电话：申请机构名称：*生化制药有限公司注射用*化学药品注册第六类*制药有限公司- -目录一、制剂处方研究1.处方组成2.工艺过程二、生产工艺流程图三、处方依据1、处方筛选1.1溶解性试验螯合剂和稳定剂的选择1.3支撑剂选择2.工艺筛选温度对*含量的影响活性炭用量的筛选pH调节剂的选择3冻干曲线的确

2、定3.1共熔点测定最高干燥温度的确定3.3冻干曲线的绘制五、复溶性实验六、配伍稳定性七、工艺验证性实验资料8：注射用*制剂处方及工艺的研究资料及文献资料一、制剂处方研究一、处方：42.6g氢氧化钠10g依地酸钙钠9g甘露醇240g加注射用水至3000m1制成1000瓶二、工艺：准备：用处方量的依地酸钙钠清洗配液罐、管道和配液容器。清洗20分钟。配液：称量处方量的氢氧化钠和依地酸钙钠置容器中，加注射用水约2000ml搅拌溶解；将处方量的*加入上述溶液中，搅拌至*完全溶解后，打入配液罐中。称取处方量的甘露醇用适量的注射用水溶解后，并入配液罐中，加注射用水至全量，加入0.2%(g/m1)的活性炭，6

3、0C恒温，搅拌吸附20分钟脱炭。pH调节:用0.1mo1/L的氢氧化钠溶液调节pH值，将其pH值控制在10.111.1之间。2.4粗虑：上述药液用中0.45m微孔滤膜加压过滤。2.5检测：取药液适量测pH值、含量及热原。2.6精滤：上述药液用中0.22m微孔滤膜加压过滤。2.7灌装：中间体取样检查，待检测合格后，定量灌装于10ml西林瓶中，半加塞，装入冻干机。2.8l冷冻：冷冻干燥，待冻干结束后，箱内压胶塞，出箱并加压铝盖，包装即得三、生产工艺流程图四、工艺研究1、处方筛选为使本制剂有较好的成型性与溶解性能，依据*的理化性质，我们进行了处方筛选，以选择最佳的处方，使其达到冻干制品的要求。1.1

4、溶解性试验本品为*的冷冻干燥制品，供注射使用。因此首先需要解决*的溶解性能。*具有亚硫酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。尤其在酸性条件时，*的化学结构可能发生破坏作性变化，出现变色和聚合现象【1】。所以*在水中稳定性差，在酸中分解，对热不稳定。但在pH$12的碱性溶液中稳定存在的特点。为此，我们参照进口药品质量标准，选用氢氧化钠为该品的pH值调节剂，并对其用量进行了筛选。方法：称取*426mg，共2份，分别置于烧杯中，一份加30ml注射用水，摇匀，使*溶解完全；另外一份加配制pH值约为12的氢氧化钠溶液30ml,摇匀，使*溶解完全。静置30

5、mim后，观察溶液的颜色，并测定溶液的pH值和*的含量。结果见表8-1。表8-1*的溶解性试验实验号12溶液的颜色棕黄色无色含量（）87.499.0PH值9.8712.85试验结果表明：用pH值约为12的氢氧化钠溶液溶解*后，为澄明无色的液体。测得药液的pH值和含量无显著变化。氢氧化钠的加入量：用氢氧化钠调节注射用水的pH值，当pH约为12时，加入氢氧化钠的量为3.3g/L3.4g/L。螯合剂和稳定剂的选择因为*具有亚硫酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响。在配液过程中由于药液和配液容器、配液罐及管道的接触。药液中必然的会带入了重金属离子、氧化

6、性和还原性成分，因此配液时，需用适量的鳌合剂来螯合重金属离子和防止*被氧化，而使溶液变色。依地酸钙钠是常用的螯合剂，并有抗氧化和还原的作用【2】。为此，我们对依地酸钙钠的用量进行了筛选。方法：称取0.4g氢氧化钠至烧杯中，用120ml注射用水溶解完全后，加入1.704g*至烧杯中，待*溶解完全后，分成四等份，取两份作为空白溶液,另两份分别加入药液体积0.3%和0.4%的依地酸钙钠。分别水浴加热至60C,保持20分钟，放置近室温，补加注射用水平衡其体积。计算试验前后的含量变化，结果见表8-2表8-2鳌合剂（依地酸钙钠）筛选试验试验编号1234*(g)1.704氢氧化钠（g）0.4依地酸钙钠（g）

7、空白空白0.090.12力口热+试验后含量（）100.0含量下降值（）注：“”表示样品不加热；“+”表示样品加热；试验结果表明：本品不加依地酸钙钠，加热保温20分钟，含量下降明显约7.22%。相同条件下加入0.3%和0.4%的依地酸钙钠，含量下降2.96%、1.83%，二者无明显差异。所以我们选择3试验结果将亚硫酸氢钠的量定为0.3%（g/ml）。1.3支撑剂选择因制剂中主药的浓度较稀，依据冻干制剂的一般浓度要求（7%25%），需加赋形剂或填充剂。参照相关资料，根据常用冻干添加剂的特性及*的理化性质，我们选择其添加能较好成型与溶解的赋形剂。添加剂选用A、氯化钠；B、甘露醇。浓度分别为2%、5%

8、、8%。实验方法：称取*852mg、氢氧化钠0.2g及依地酸钙钠O.18g。首先用少许（约40ml）水将依地酸钙钠、氢氧化钠溶解，加入*，搅拌溶解。按不同比例分别加入上述赋形剂，溶解后定容至60ml。灌装（3ml）于西林瓶中，经冷冻干燥，以外观、溶解性、澄明度为考察指标，结果如表2：表8-3支撑剂的筛选添加剂指标夕卜观溶解性澄明度氯2%不成形3分钟内溶解澄明化5%不成形5分钟内溶解澄明钠8%表面膜层5分钟内溶解澄明甘2%不成形速溶澄明J-1-/露5%蜂窝状速溶澄明醇8%均匀饱满速溶澄明实验结果表明添加剂选用甘露醇制得的冻干产品，溶解速度较快，复溶情况良好，溶解后药液澄明，是制备本品较理想的附加

9、剂。根据冻干制剂的成形性，本处方拟选用8%的甘露醇作为添加剂。2、工艺筛选本品为注射剂，应保证热原物质检查合格。因热原具有可吸附性，在配液时，常加入一定量的活性炭吸附热原，而活性炭对主药也有一定的吸附作用，为考察活性炭对主药*的吸附作用，我们进行了活性炭用量的筛选。另外，本品为冷冻干燥制品，冻干曲线是一个非常重要的参数，用以控制升华及最高干燥的温度，为此我们进行了本品共熔点及最高干燥温度的粗略测定。2.1温度对*含量的影响按处方配制*溶液120ml分成四等份，每份30ml。一份作为空白对照溶液，另三份置水浴中分别加热至40C、60C、80C，密闭，保温20分钟，放置近室温，用注射用水平衡其体积

10、。取样测含量，以空白对照溶液含量为100%，其余与之比较，结果见表8-4。表8-4温度对*含量的影响原辅料称样量（g）*1.704氢氧化钠0.4依地酸钙钠0.36甘露醇9.6温度空白对照40C60C80C含量（%）100.0试验结果表明：*溶液加热至80C，保温20分钟，含量明显下降。在60C以下的注射用水中含量无明显变化，溶液稳定。因此我们在活性炭吸附热原的操作中将药液的温度控制在60C左右。2.1活性炭用量筛选方法：按处方称取*1.704g、氢氧化钠0.4g、依地酸钙钠0.36g、甘露醇9.6g。按上述方法配制溶液成120m1,平均分成四份，每份30ml。密闭加热至60C，其中一份为空白，

11、另三份分别加入药液体积0.1%、0.2%、0.3%的针用活性炭（g/ml）,恒温静止吸附20分钟，滤过脱炭，加注射用水平衡溶液体积。设试验前呋塞米的含量为标示量的100%，测定试验后的含量，计算试验前后的含量变化。结果见表8-5。表8-5活性炭用量筛选试验编号1234(g)1.704氢氧化钠（g）0.4依地酸钙钠（g）0.36甘露醇（g）9.6活性炭（g）0.030.060.09脱炭后含量100.0热源检查不合格合格合格合格结论：活性炭对*有一定的吸附性，在温度60C、吸附时间20分钟条件下，吸附量分别为0.56%、1.24%、2.53%。为最大限度地吸附热原，保证制剂的安全性，将活性炭用量定

12、为0.2%，吸附温度为60C、时间为20分钟。3冻干曲线的确定3.1共熔点的测定方法：按照处方配制样品。选用一个欧姆表，将电极放入容器中，插入低温温度计，开始降温，当温度降至-16C附近时，测得的电流为零，电阻最大。重复三次实验，结果见表8-6。表8-6共溶点的测定实验号123电流为零时的温度C-15.4-15.5-15.3平均值C-15.4由本品的共熔点测定试验结果可知：本品的最低共熔点约为-15.4C。最高干燥温度的确定照处方配制样品，放入冷冻干燥机中进行预冻，随后开启真空泵，进入升华阶段。待冰晶完全消失后，开始升温，每隔5C为一个量程，以固型物的成型性为宏观考察指标，观察制剂升温阶段的最

13、高温度。结果见表8-7。表8-7最高干燥温度的确定温度25C30C35C40C45C夕卜观良好良好良好良好底部有空洞由实验结果可知，温度高于40C对制剂的成型性有影响。因此，我们确定干燥阶段的温度以不超过35C为宜。一般就控制在30C左右。3.3冻干曲线的绘制按处方配制样品，放入冷冻干燥箱中，冻至-35C以下，保温3小时。打开后箱，开启真空泵，进入升华阶段（升华阶段的最高温度控制在-13C以下）。待冰晶完全消失后，关闭冷冻干燥机，按下加热按钮，开始缓慢加热升温。最后转入干燥阶段（干燥阶段的最高温度不超过30C）。具体数据见表8-8，见图一，图二。表8-8冻干曲线的绘制时间（h）冷凝器的温度（C

14、）制品温度（C）板层温度（C）真空度（Pa）037.337.42-23.9-27.34-41.7-44.66-45.1-48.37-33.3-43.4-41.51X10410-47.5-39.7-37.11X10214-47.9-36.2-34.810.318-47.2-31.8-29.610.122-48.1-28.3-26.89.826-47.7-25.6-23.29.228-47.6-19.4-9.36.730-47.4-12.5-4.55.332-47.3-2.31.94.234-48.45.910.63.136-48.315.319.12.238-47.620.824.81.740-

15、48.527.228.61.843-48.429.630.11.5图一注射用*冻干曲线图注射用奥美拉唑钠冷凝器的温度制品温度板层温度时间（h）注射用奥美拉唑钠真空度与时间曲线120001000080006000真空度图二注射用*真空度与时间图五、复溶性实验方法：取上述冻干制品一支，加入经0.45Um微孔滤膜滤过的新鲜注射用水5ml,轻微振摇后，放置片刻。结果药液澄清，复溶情况良好。六、配伍稳定性本品为*的冻干制剂，在使用时需用0.9%氯化钠注射液100ml溶解、稀释后静脉滴注，为了考察本品在溶液中的稳定性，我们进行了配伍稳定性试验。方法：取本品用0.9%氯化钠注射液100ml溶解，室温放置6小

16、时，分别在0、1、2、3、6小时取样，过滤后测含量。以0时的含量为100%，以各时间点样品的含量、pH值、澄明度为指标，考察本品的配伍稳定性。结果见表8-9。表8-9注射用*配伍稳定性试验配伍液体时间小）澄明度pH值含量（%）0.9%氯化钠注射液（100ml）0无色澄清9.72100.01无色澄清9.682无色澄清9.673无色澄清9.626无色澄清9.54结论：由本品与氯化钠注射液的配伍稳定性实验表明，本品宜用氯化钠注射液溶解，稀释后静脉滴注。七、工艺验证性实验按处方称取*、氢氧化钠、依地酸钙钠、甘露醇，根据拟定的制剂工艺进行三批样品加工（批号:040207、040211、040215）,每批6000瓶,考察整个制剂工艺在生产中的可行性。结果见表8-10。表8-10工艺