晚期胃癌术后放化疗课件

1、晚期胃癌术后放化疗安医大一附院肿瘤放疗科杨林诊治现状一高三低发病率高早期诊断率低（10%以下）手术切除率低（4070%）五年生存率低（3040%） 胃癌现状(1)胃癌是世界范围第2常见肿瘤，日本第1高发，其次哥斯达黎加、秘鲁、巴西、中国、韩国、台湾。2006年美国新诊断上消化道癌3.683万例，胃癌 2.228万例，死亡 1.143万例。大部分患者确诊时为局部晚期，术后复发率40%-65%；在日本，D2手术切除为标准治疗，5年生存率50%，手术死亡率2%；美国 MSKCC 报告 199例局部复发: 淋巴结转移 48%，吻合口复发32%，胃床复发20%； 188例远地转移：肝转移37%，肺转移1

2、6%，骨转移16%，淋巴结转移 14%，脑转移6%。 (2007 ASCO GI 肿瘤会议) 胃癌现状(2) 近年来，北美报告胃癌的发病部位上移,位于食管-胃连接处的腺癌明显增多； 日本分析过去15年171.7万例胃癌部位的变化： 胃上1/3肿瘤明显增加特别是老年男性；男女两性均可见胃中1/3肿瘤增加；所有年龄组患者胃下1/3肿瘤减少； 国内（北京）分析24年来近10万人次胃镜检查的结果，胃癌的检出率1.02%2.36%，平均为1.64%，24年来检出率无明显变化。 胃癌现状(3)北美SWOG的 INT0116 试验证明胃癌术后辅助LV/5-FU联合放疗有存活益处，从而使之成为美国NCCN推荐

3、可切除胃癌术后的标准治疗之一；英国MAGIC研究提示术前术后辅助ECF方案化疗可提高胃癌病人存活率，也被推荐为标准治疗；有研究表明胃癌根治术后，40%65%患者出现肿瘤局部复发，复发部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴结区域 International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2002 胃癌术后复发与存活(亚洲)早期胃癌复发率1.5%-13.7%，血源性播散 多见，LNM其次，腹膜种植性转移较少；进展期胃癌复发率 50%-70%，腹膜种植性 转移多见，LNM其次，血源性播散较少。进展期胃癌术后复发转移后中位生存期： 腹膜复发 2

4、4.7月 残胃复发或区域淋巴结转移 34.8月 肝脏等血行播散 16.8月 其他部位转移 26月。8Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg,2014 Oct;219(4):664-75美国多中心回顾性分析 复发模式及比例9Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg,2014 Oct;219(4):664-7517.3%13.8%11.3%Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg,2014 Oct;219(4):664-75复发时间与生存分析中位复发时间27.7 月5y OS局部区域：14

5、.7%腹膜种植：9.9%远处转移：4.7%11作者（年代） 病例数 D1/D2局部区域复发 (%) 远地转移(%)Macdonald (2001) 556D118.17.2Lim（2004）291D2局部7，区域1220Kim（2005）990D28.1820.7 Tsang（2007）6354%D29.5238Kim （2012）90 D25.6 18.9Zhu （2012）351D28.2612.8 D1/D2根治术+放疗的复发模式20-40%10%LRR10-20%D1D1+RT/D2D2+RT提高胃癌治疗水平的途径外科技术的进步人群普查流行病学资料预防教育改进现有治疗新药研究与开发了解

6、肿瘤细胞生物学行为癌细胞基因研究方面的进展 2004 年美国临床肿瘤年会将进展期胃癌术后辅助放、化疗作为胃癌术后治疗的“金标准”INT-0116: 随机分组单纯手术手术+化放疗随机分组胃癌根治术后同步化放疗(RCT)Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001INT-0116: 总生存率手术化放疗P中位27 月36 月0.0053年 OS41%51%0.005中位 (2004)26 月35 月0.006胃癌根治术后同步化放疗(RCT)Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001INT-0116: 无复发生存率手术化放疗P中

7、位19 月30 月0.0013年 OS31%48%0.001胃癌根治术后同步化放疗(RCT)Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 200117 INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌贲门癌 90%D2根治性切除术 韩国回顾性多中心研究 990例 II-IV期M0胃癌 D2根治性切除术 ARTIST研究 458例 D2根治性切除术2001200520122014 ARTIST研究更新 肠型，LN（+）胃癌术后放疗适应症胃癌术后放疗的循证 INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌贲门腺癌 R0切除术 D0: 54% D1: 36% D2: 10%

8、Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001胃癌术后放疗的循证 INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌贲门腺癌 R0切除术Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001入组D0/1/2随机CRTD0/1/2胃癌术后放疗的循证 INT-0116 病例资料(1991-1998)Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001INT-0116 无复发生存 Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001单纯手术手术+术后化放疗P中位19 月 30月0.001

9、3-y DFS31%48%0.001胃癌术后放疗的循证 D0: 54%D1: 36%D2: 10%INT-0116 总生存 Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001单纯手术手术+术后化放疗P中位27 月36 月0.0053-y OS41%51%胃癌术后放疗的循证 D0: 54%D1: 36%D2: 10%INT-0116 失败模式 Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001胃癌术后放疗的循证 D0: 54%D1: 36%D2: 10%单纯手术手术+术后化放疗局部29%19%区域72%65%远地18%33%INT-01

10、16 术后同步放化疗提高生存率 推荐为T3、4/N+胃癌/贲门癌术后辅助治疗Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001胃癌术后放疗的循证 D0: 54%D1: 36%D2: 10% 2006年07至2009年01月在安徽医科大学第一附属医院就诊的胃癌术后患者资料，按照患者接受的治疗措施分为术后同步放化疗组（33例）和单纯化疗组（33例）。 66例进展期胃癌术后患者分组资料比较(例) 内容 单纯化疗组 同步放化疗组 2 P值 N 33 33性别 男 26 20 2.58 0.108 女 7 13部位 近1/3端 20 18 0.25 0.618 远2/3端

11、13 15分期 II 9 9 2.12 0.347 IIIA 16 11 IIIB 8 13手术方式 D1术式 12 9 0.629 0.428 D2术式 21 24病理类型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085 粘液腺癌及印戒细胞癌 11 5研究对象与方法同步放化疗组术后2周FOLFOX4方案奥沙利铂85mg/m2d1+亚叶酸钙200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持续泵入22小时d1d2休息2周同步放化疗放疗第1天开始行FOLFOX4方案同步化疗每34周重复FOLFOX4方案化疗23个周期结束后注意：放化疗期间预防性应用止吐、

12、抑酸药物、胃粘膜保护剂及营养支持治疗。研究对象与方法单纯化疗组术后2周FOLFOX4方案奥沙利铂85mg/m2d1+亚叶酸钙200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持续泵入22小时d1d2。每三周一次，共68个周期。注意：化疗期间预防性应用止吐、抑酸药物、胃粘膜保护剂等治疗。研究对象与方法靶区与剂量靶区剂量CTV主要包括瘤床(根据术前上消化道造影、CT、术中银夹确定)、吻合口、部分残胃、区域淋巴结等。PTV在CTV的基础上外放0.51cm。95%PTV剂量为DT4550.4GY，常规分割，1.8Gy一次，每周5次。危及器官限制剂量：脊髓45 Gy、

13、2/3单肾20 Gy、60%肝脏30 Gy、心脏V3040%、尽量减少小肠的照射剂量。放疗靶区部分残余的胃瘤床（治疗前肿瘤所在的范围）区域淋巴结胃癌术后放射治疗靶区残胃平衡残胃复发风险和正常组织放射治疗并发症（一侧肾2/3必须在照射野外）N+:需照射残胃T3/T4N0：病理证实切缘5cm，需照射残胃中1/3胃： 残胃相邻胰体下1/3胃： 残胃胰头胰体十二指肠第1、2部上1/3胃： 左半横膈胃癌术后放射治疗靶区瘤床 随访 患者术后2年内每3个月返院随访1次，后每6个月1次。如未按时返院随访则采用电话，信件方式随访。随访至2014年1月31日，随访时间8个月86个月(中位随访月数47个月)。 共有

14、4例失访，单纯化疗组和同步放化疗组各2例，随访率为93.9%。同步放化疗组和单纯化疗组总生存时间的Kaplan-Meier法生存曲线同步放化疗组1、3、5年生存率分别为97%、87.9%、48.5%，单纯化疗组分别为90.9%、60.6%和33.3%，2=5.92，P=0.015，差异有统计学意义OS同步放化疗组1、3、5年无瘤生存率分别为78.8%、66.7%、48.5%，单纯化疗组分别为69.7%、45.5%、33.3%，2=7.41，P=0.006，差异有统计学意义。PFSDFS结 果COX模型分析 因 素 回归系数 标准误 风险度（95%CI) P值 治疗方法 -1.321 0.160

15、 1.781（1.4832.102） 0.001 部 位 0.597 0.097 0.543（0.2310.858） 0.012 分 期 0.401 0.105 1.407（1.2361.764） 0.004选择年龄、性别、部位、分期、手术方式、治疗方法指标进行COX模型分析，发现治疗方法、肿瘤部位、肿瘤分期对生存时间有显著影响。胃癌的放疗：以同步放化疗为主放疗同时加用化疗可起到放疗增敏和协同杀伤作用术前、术后或姑息性放疗是胃癌治疗的一部分术前放疗可改善局控率和生存率术后放疗降低局部复发率对于局部无法切除的胃癌，放疗联合5-FU可提高生存率NCCN Clinical Practice Guid

16、elines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013适用对象第一诊断为胃癌，符合以下情形：1. 无法切除的局部晚期胃癌；2. 手术困难的局部晚期胃癌推荐术前放化疗；3. D1术后或局部复发高危患者,应推荐术后放化疗；4. 或符合姑息性放疗指征，无放疗禁忌。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013.NCCN指南建议：建议采用CT模拟定位及三维适形放疗；使用固定装置部分患者适用IMRT推荐剂量：4550.4 Gy，每日分割剂量为1.8 Gy照射范围及对重要脏器的保护

17、联合化放疗（术前/术后联合化放疗）：宜采用以5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨为基础方案的同步化放疗Siewert型和型肿瘤应该与食管癌放疗指南相对照使用，Siewert型则需要根据临床不同情况，考虑对照食管癌或者胃癌放疗指南。可根据肿瘤负荷的位置做相应更改。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013胃癌术后辅助治疗建议切缘阴性低复发（局限于胃壁，淋巴结阴性）观察高复发（穿透胃壁，淋巴结阳性）术后放化疗预防复发切缘残留放疗加化疗(期试验)不可切除术前新辅助治疗（放疗化疗）切除术/IORT术后姑息性

18、化疗RANDOMISE入选标准: ResectedStage IB-IV M0Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma5FU/LVOBSERVATION5FU/LVRADIATION5FU/LV4,500 cGy/28d5FU/LV x 2 胃癌术后辅助放化疗SWOG9008 （INT-0116研究）281例275例大部分肿瘤位于胃远端20%为贲门癌69%为T34 期85%有淋巴结转移D0: 54%D1: 36%D2: 10%主要研究终点: OS, RFS次要研究终点: 安全性Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2

19、0015FU/LVINT-0116: 病人特点T 分期 (%)单纯手术(n=275)同步化放疗 (n=281)T1-231%31%T361%62%T48%6%胃癌根治术后同步化放疗(RCT)Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001淋巴结阳性单纯手术(n=275)同步化放疗 (n=281)016%14%1-341%42%443%43%原发部位手术(n=275)化放疗组 (n=281)胃窦56%53%胃体25%24%贲门18%21%多中心1%2%INT-0116: 部位Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001化放疗仅手术(P0.00

20、1)41%50%48%31%(P16岁, ECOG 0-1耐受化疗和放疗入组条件D1根治术R1切除IA-IB(T2aN0)M1或远转排除条件D2 resected GCN = 4586周期XP化疗Xeloda 1000 mg/m2 bid d114Cisplatin 60 mg/m2 day 1 q3wXeloda 1625 mg/m2/day + RT 45 Gyfor 5 weeksXP 2 cycles XP 2 cycles RANDO MISATION主要观察目标: 3-年DFS次要：OS, 安全性Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTI

21、STLee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTISTXP (N=228)XP/CRT(N=230)方式No. %No. %年龄, 中位5656男性153 (67.1%)143 (62.2%)ECOG 0 196 (42.1%)132 (57.9)99 (43.0%)131 (57.0%)原发部位 近端 中部 胃窦 多发/弥漫9 (3.9%)112 (49.1%)87 (38.2%)20 (8.8%)13 (5.7%)107 (46.5%)90 (39.1%)20 (8.7%)Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗:

22、ARTISTXPXP/CRT/XP临床分期No. %No. %IBIIIIIAIIIBIV (M0)50 (21.9)86 (37.7)48 (21.1)17 (7.5)27 (11.8)49 (21.3)84 (36.5)53 (23.0)18 (7.8)26 (11.3)计划227例事件发生，实际发生127例Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTISTXPXP/CRT/XP区域淋巴结No. %No. %N0N1N2N335 (15.4)123 (53.9)52 (22.8)18 (7.9)27 (11.7)130 (56.5)49 (21.3)

23、24 (10.4)Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTIST全组病人淋巴结阳性组3年DFS 78.2%3年DFS 74.2%3年DFS 77.5%3年DFS 72.3%Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTIST亚组分析结果Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTISTXPXP/CRT/XP失败部位No. %No. %P局部区域19 (8.3)11 (4.8)0.3533远处转移56 (24.6)47 (20.4)0.5568失败部位Lee et al. J

24、CO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTISTXPXP/CRT/XPNo. %No. %计划完成172 (75.4)188 (81.7)接受XP计划剂量90%90%根据毒性调整化疗剂量52%35%耐受性Lee et al. JCO, 30:268, 2012胃癌D2术后放化疗: ARTISTXP (%)XP/CRT/XP (%)白细胞减少G45.74.8白细胞减少G335.043.6手足综合症G2-313.710.6恶心G312.412.3呕吐G33.53.1毒副作用 术后辅助治疗XP 可耐受 XP放疗未明显增加毒性反应 大部份患者完成术后辅助治疗 化放疗未显著改善DFS 化放疗可能改善III-IV期或淋巴结阳性DFS 有待长期随访结果，观察OSARTIST: 初步结论Lee et al. JCO, 30:268, 2012