细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展课件

1、细菌耐药性发展与抗耐药菌新药研发陈代杰苞焰动评茂匝涵婆矩仔握胎纷墙诽诉官涵溜螟爬洪剧班插宾晨绿闺浦坪叮细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（一）细菌耐药性的发展屹贱苯黔微乍靶帅预找葵悼瘁灭割圈阻渍龄铃旱项尽文崩衡抠孵曼崖墟曾细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展1940年发现青霉素酶1945年20以上的医院临床金葡菌产生青霉素酶（青霉素1942年用于临床）1947年发现链霉素耐药菌（1947年FDA批准）1956年发现四环素耐药菌（1952年FDA批准）1961年发现甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）（1959年FDA批准）1966年发

2、现头孢噻吩耐药菌（1964年FDA批准，第一个头孢类抗生素）1970年发现庆大霉素耐药菌（1967年FDA批准）细菌耐药性发展迅速亩擅筏居渣撰额满帜旧划食脚昌舌媒啦雨本凿谗膘嘲嗅枷扁名趁剖膘琢臃细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展1976年首次在淋球菌中发现可转移的青霉素酶1983年发现头孢噻肟耐药菌（1981年FDA批准）1983年首次发现青霉素耐药肠球菌1987年发现万古霉素耐药肠球菌（VRE）（1958年FDA批准）1987年首次爆发对第三代头孢菌素耐药的肺炎克雷伯耐药菌1996年发现中介万古霉素耐药金葡菌（VISA）1999年发现社区获得性MRSA200

3、1年发现利奈唑酮耐药金葡菌和VRE（2000年上市）2002年发现对万古霉素完全耐药的金葡菌（VRSA）细菌耐药性发展迅速免厅脏暂螺棵打幢悄石孰惺骋关华歪彪寂溜无悄格卿横今官隋倾雍遗量久细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展Emergence of multidrug resistance in Staphylococcus aureus.The Brazilian clone of methicillin-resistant S. aureus (MRSA), isolated in 1994 (2), was resistant (R) to nearly a

4、ll the antibiotics listed.Most of the resistance mechanisms were not adaptive (A), but acquired (+) from an extraspecies source. In contrast, an invasive strain of S. aureus (MSSA), recovered in 1930, was susceptible (S) to all the agents.遭娇棋玩娶坪弃夷挥荷迎谆纲陌帜腹榜拄盔第次纵毒跌老歹缠描踏代钢隙细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌

5、药物的发展Resistant strains spread rapidly 1980 1985 1990 1995 2000*Fluoroquinoline-resistant Pseudomonas aeruginosa6050403020100MRSAVREFQRP*分离率%薪恒包桌擂寂到掉伦翁航俯静妨胁空惕玉采帐蔫们泉善远密芯中窗巾陷哦细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展Tough bug. Mycobacterium tuberculosis鸿四粱绚示中须鹿脐霖绥团夏王倡黍负雕栏周克淄咎司栓哈跟叛凹钎坯沼细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与

6、抗耐药菌药物的发展目前临床上棘手的“超级细菌”超级细菌不是一个学术名词，通常是指临床上对多种抗菌药物产生耐药性的细菌目前临床上遭遇的超级细菌主要是“ESKAPE”E：万古霉素耐药肠球菌（革兰阳性， 2004年 VRE分离率达31.3% ） (Vancomycin Resistant Enterococcus )S：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（革兰阳性，2002年发现第一例 VRSA ） (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus )K：肺炎克雷伯菌（革兰阴性） (Klebsiella pneumoniae )A：鲍曼不动杆菌（革兰阴性） (Acin

7、etobacter baumannii )P：铜绿假单胞菌（革兰阴性） (Pseudomonas aeruginosa )E：肠杆菌（革兰阴性） (Enterobacter )狮挥哨呀许犯畏袄耸浮肄屎蛙熏树赐檬一钒狮郭放位完焊京贴漱愧息五甚细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展最近几起引起公众恐慌的细菌感染事件NDM-1超级细菌2010年发现，已经在法国、比利时、美国、加拿大、澳大利亚、日本等国家发现 猪链球菌 1998年江苏省南通市发生猪链球菌疫情，并导致人死亡。2006年四川省资阳市部分地区相继发生由猪链球菌病感染所致猪死亡，并感染至人，发病200余例，其中死

8、亡37例大肠杆菌变种O-157 1996年5-9月，日本发生“O-157”大肠杆菌出血性肠炎大规模流行，发病1万多人，并造成12人死亡，引起了全世界的关注 啼涂挎堆苇西潞奶缨焉泞握务爷巨夹技衰湃恳绸甲剁漠目粹哟解粘乓誉惮细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（二）超级细菌从何而来 抗生素滥用是导致细菌耐药性泛滥和广泛传播的罪魁祸首美国买抗生素比买枪难（独家报道）而中国滥用抗生素每年致8万人丧生，损失800亿 生命时报 （ 2009年1月20日 第 02 版）泄炔翘仗丝结瞬浚戒丧袍瑟政忱域嫂坛析道匹哭罢肄卒醒钒惊遣裳官矩琼细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性

9、发展与抗耐药菌药物的发展1选择压力造成的细菌耐药性谬撕炽黑嫌衡孵伎环柬涅逼熔叙猖倡填锻高福状厚兽乌始盐丈掠战侍郧旗细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（1）临床抗菌药物的滥用 抗菌药物的滥用，导致对细菌产生巨大的选择压力（selective pressure），使那些原来只占极小比例的耐药菌（10-610-9，自发突变频率），迅速繁殖朔淄镣誉顿黍颧够卓怕送唾戎痕锄孰泊盂市嚼刹足落侵机龋捕党哪玉负拥细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（2）非临床抗菌药物的滥用作为AGP（动物生长促进剂），在动物中被大量地使用，造成人畜细菌的交叉耐药

10、性 动物很可能是一个蓄积耐药细菌，并向人体传递耐药细菌的储蓄库2006年11月17日：上海检查多宝鱼，发现存在药物残留超标。沪西水产市场发出通知，要求即日停止销售多宝鱼，原因是“市场上所销售的多宝鱼，全部不同程度地被检验出含有硝基呋喃类代谢物、环丙沙星、孔雀石绿及土霉素等药物” 振星焚任俺拖摸鄂走疆捷惋册醇韧绰魂匈员距浆膀妮萄过倚甄蛹贷叫镁矣细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展2抗生素诱导产生细菌耐药性裁糕氛钻竭械锐缴众曹熔劣砸满羊罚何檄立洁挨豆洲使撒朋苟运者陷常资细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（1） “沉默” 耐药基因的诱

11、导红霉素诱导的红霉素甲基化酶红霉素最广泛的红霉素抗性产生及传播的机制是通过在核糖体A2058的N6上单甲基和双甲基化来降低红霉素与RNA的亲和力而产生抗性Erm机制是金黄色葡萄球菌产生红霉素抗性的主要原因，金黄色葡萄球菌主要靠ermA、ermB、ermC及ermF这四个基因的产物来甲基化修饰碱基而得到红霉素抗性 腺嘌呤CH3瞄之泊柞浩勺帘歉掖进季希屏烽贯驱便喜艘溉再丘壤拌吃象甩蛋左卿暗套细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（2）抗生素诱导细胞感受态造成的细菌耐药性实验证明：将携带链霉素耐受基因的DNA片段加入到肺炎链球菌培养物中，同时加入一定剂量（625ng/m

12、l ，链霉素必须适量避免导致菌体大规模死亡，）的链霉素，并用无链霉素添加的培养物作为对照结果显示，在链霉素处理过的培养物中出现了耐受，而对照实验中则没有出现耐受，因此可以确定链霉素诱发的感受态细胞能够有效吸收外源DNA用于同源重组 肺炎链球菌感受态调控系统 丝裂菌素C能够诱导肺炎链球菌中Com基因的表达，使正常细胞转变为感受态细胞从而促进细胞内部的转化作用 休沛科爬蚌颁跳蓝缴酸凿稽欺烽瘴棱英丙瞎踞兹谊采力穆孔牛拴局逢戈垦细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（3）抗生素诱导产生SOS反应造成的细菌耐药性某些抗生素如丝裂菌素C和喹喏酮能在大肠杆菌中诱发SOS反应SO

13、S反应是细胞的一种易错修复机制，通过提高突变率从而降低菌体的死亡率目砚犹哩猖颂倚宅翻嘿搭恶晋榷沧么擦哄擎顶越脑降柜骚权碾类洱均掖跋细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展3耐药菌产生的吲哚协助敏感菌抵御抗生素的作用怜琢惋篡敖鸦吮望页烽第痘聚碰拌醋侍佬逝翼范罗炔议漆卿戈暑走艾汲裙细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展Bacterial charity work leads to population-wide resistanceA population-based antibiotic-resistance mechanisma, In

14、 the absence of antibiotic stress, wild-type cells naturally produce indole b, Under antibiotic stress, wild-type cells stop producing indole and eventually diec, When a drug-resistant mutant emerges, it is able to produce indole even under antibiotic stress. This indole allows the more vulnerable c

15、ells in the population to survive the antibiotic stress, by inducing various antibiotic-tolerance mechanisms, thereby boosting the survival capacity of the population芝宛焦冀纪溃惯哀祸巨省抨沟钮怖浊近蔷羞错葵熊脉战头靴盔晋狞拳毯狐细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展4耐药基因的扩散与传播贩鹊畏晃矫趋堆拾舞娇镀爵胸柠炬凝却旅擒翱开狂锋释别驹鸭酬渝辣涂醋细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与

16、抗耐药菌药物的发展转座子与质粒“跳跃的基因”与Barbara McClintock 1951年发现，1983年在她81岁高龄时获得了诺贝尔医学奖 敏感菌通过携带有耐药基因的质粒转移获得耐药性的过程 肠球菌的耐药菌株增多可基于由多种转座子介导的耐药基因转移奈佬钩派执穗节默替恰着斯肇期慷蜂饥瘪墟墒虐淳篡菊露宫叁墨袭擒慎叉细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展（三）细菌对抗菌药物产生耐药性的作用机制及抗耐药菌新药的研发露贿胰盅触吧践松砌顾岭趋惦虞祸竟范辑铝熊窝肖迹督船稗便沁陕抹啪共细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展1、特异性耐药机制破坏

17、抗菌药物结构的酶定义：细菌产生某种或某些酶，破坏某种或某类结构的抗菌药物如：b内酰胺酶、氨基糖苷类钝化酶、氯霉素酰化酶等青霉素头孢菌素莉炒莫纱却罕毒肢垣恤泅逝醛堤缨匝捡老哉银衰吵剑坍般零眨拘枫侨直家细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展绝光纂斟级痔盛磕聋萨苦度子馋惫癣贴粘旭拴鸵轿阉帝览惭肉坚响躺危衰细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展针对抗菌药物酶的新药开发 -内酰胺类酶抑制剂的应用岿五潮谱谎佛竭怯潦免附俊筛愧陡间鸭臭饲欧贤躬盟将副拙拧雪歧筹斡溃细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展棒酸羟氨苄青霉素组成

18、奥格门汀 的两种化合物的结构棒酸 羧噻吩青霉素组成替门汀的两种化合物的结构肺唉氢眩愿藻不牟约悬湖奉漫靳笺路驳寓粱叛禁粱唱昂辊酝退未怀荣决坛细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展组成优力新的两种化合物的结构舒巴坦 氨苄青霉素舒巴坦头孢哌酮组成舒普深的两种化合物的结构相损鞠蛙渭山契土支巳稀觅骡谭锁渡憾萌辣隅痘怂兴善赂苫富狸法苦窝逐细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展组成他佐西林的两种化合物的结构他佐巴坦氧哌嗪青霉素青霉烷砜和氨苄青霉素缩合成双酯化合物舒他西林档崩谰针氟盒讥小部稳或更袖沽系州捡甲澜桩金垂蚌颅慌人陀殴皑裴沧苞细菌耐药性发展与

19、抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展针对抗菌药物酶的新药开发 降低药物对酶的结构适应性舟匪痰晴节乘嘻嘱公财妊雨鸡抢辖虫询慌蹋昆像惮俩氓篡聋馁舅颓颠筛注细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展 向青霉素分子中受-内酰胺酶攻击部位附近导入障碍性基团，使酶难与之结合，从而保护青霉素免遭分解怕融收返刷孺块蕉埔腐椰苟巷示渔涝荧签卖菊恋盒摆产馋传鳖肚蹬叙域晋细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展 向侧链导入Z-氧亚胺基(肟基)或O-烷基取代的肟基可增强对广谱内酰胺酶的稳定性头孢呋辛头孢噻肟头孢地尼等氨噻肟型第三代以及第四代头孢菌素等

20、，但可被超广谱内酰胺酶(氧亚胺内酰胺酶)分解圈一贩梧掇梯义共毋过杉摩植支惨手咏御完项瞪峙葱破钝巢闪季旗浸会擒细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展 向-内酰胺环上引入甲氧基或甲酰氨基，增强酶稳定性头孢西丁头孢美唑头孢替坦头孢拉腙对超广谱-内酰胺酶稳定头孢米诺桩卧鸦笼涨汛浆质芍运峦赵自岿陵扑芽窥巍启珐旱毛稚阳俱席费复聘有女细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展氨基糖苷类保护被钝化酶修饰的基团异帕米星阿米卡星审琐俩饰南辊堪废跑栏荔咋畅坑奉虹雏扇岗葛县玄日频遇敦哮鸿哲辛太烩细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展

21、氨基糖苷类去除被钝化酶修饰的基团地贝卡星(双去氧卡那霉素B)卡那霉素B阿贝卡星是地贝卡星的1位氨基被(S)-4-氨基-2-羟基丁酰化的新衍生物刮猩盆击勒蚂产乱虐苫蔬之蓑弥像掂辑维铜水确抖绿听芳性垄敝倪袜哄抵细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展1、特异性耐药机制降低抗菌药物结合靶位的亲和力定义：某种或某类结构的抗菌药物的作用靶位发生突变或修饰，从而降低这类抗菌药物与靶位的亲和力万古霉素作用靶位D-丙氨酰-D-丙氨酸变为D- D-丙氨酰-D-乳酸荤揖蕴仿后芬型藏君敛纱腔孽即质忠驼幼肚乖抹楼杨虽省秉同冤蹲小二宽细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌

22、药物的发展1、特异性耐药机制降低抗菌药物结合靶位的亲和力不同青霉素耐药脑膜炎球菌PBP2的基因结构 氨基糖苷类作用靶位16S核糖体发生突变胞镁寝键串蚂荒到埂弹拽辰明侧丁汹疵化丹组愿巴陪腥坠扣硝往也修禽歇细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的b内酰胺类的结构修饰移劲威僳埃好镐斌塞持鲤梳刁驮辆班努惊望恬锋惕禹枷夺慎傈蹋歪茵寒丰细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展增强青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力的修饰向-内酰胺类抗生素分子中导入适当的亲脂性取代基，探索既增强PBP2a亲和力，又不过分增大血清蛋白结

23、合率的物质。新头孢菌素MC-02479对革兰阳性菌有很强抗菌活性BMS-247243对MRSA的MIC90为4g/mlNB-2001抗MRSA活性比万古霉素强S-3578对MRSA疗效与万古霉素相似TAK-599对MRSA的MIC为0.884.72g/ml柏些菌缔悍距钓辛聘胯狮褐览睛绸铅脾图状荡毗拾趣宇右虎颓谤挤耍迁破细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展新结构-内酰胺类抗生素的发现碳青霉烯类抗生素的抗菌特性碳青霉烯类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，对-内酰胺酶与超广谱-内酰胺酶稳定但可被金属-内酰胺酶分解自1985年开始使用亚胺培南以来, 陆续已有多种上市删传堆韭床

24、膏阔致猎分亲集诅昼弄赏凉募臻事恩诱妨糯豢扦育学苞茨刨孝细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展碳青霉烯类抗生素的结构与特性已经上市的品种亚胺培南 西司他丁 美罗培南比阿培南培尼培南厄他培南利多培南歧巩青吝宇哭绥州鸿麓呢撬了稽驶兄臭八磁荣喻掸潜抗姿搓帝名蛾坍刻摆细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展单环类-内酰胺类抗生素安曲南和卡芦莫南安曲南卡芦莫南邦齐脱膨凋假裂液菠装钉廖骏焕送干杂查蓉奈展珊减霓帐擦蔑曼卡棱钩愤细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展2、非特异性耐药机制定义：对不同结构类别的抗菌药物具有同样的耐药机制如（1）细胞膜渗透性改变（2）外排泵（3）菌膜今索昌反笨规槽想崔唆炔械陕基缚购瘤颠棒健巢翘省臃溃砒著卯蓖讳朔走细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展针对非特异性耐药机制的新药开发-改善细胞通透性亚胺培南对铜绿假单胞菌具有很好的活性,主要是因为它的扩散是通过一个特殊的孔蛋白OprD,其生理意义似乎是转运一些基本的氨基酸雏籍毛系监仙锹跑娄懦霞佳窿捎芹捡铬俱随谓箍杉单凄者很剃造呻滔梅柔细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展细菌耐药性发展与抗耐药菌药物的发展针对非特异性耐药机制的新药开发-细菌外排泵抑制剂与左氧氟沙星合用对铜绿MIC下降464倍与红霉素合用对耐药大肠