生物药剂学教学课件：第四章 药物的分布

1、1药 物 的 分 布2 Main Contents 一、概述 二、影响药物分布的因素 三、淋巴系统转运 四、脑内分布、胎儿内分布、 血细胞内和脂肪组织分布 3第一节 概 述 药物的分布(distribution)是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器组织(包括靶组织)的过程。由于药物的理化性质及生理因素的差异，药物在体内分布是不均匀的，不同的药物具有不同的分布特性4有些药物主要分布于肝、肾等消除器官；有些药物分布到脑、皮肤和肌肉组织；有些药物能通过胎盘进入胎儿体内；有些药物可通过乳腺分泌到乳汁中；有些药物能与血浆或组织蛋白高度结合，脂溶性药物可分布到脂肪组织再缓慢释放。分

2、布往往比消除快。5 理想的制剂和给药方法应使各种药物能选择性地进入欲发挥作用的靶器官(target organ)，在必要的时间内维持一定血药浓度，充分发挥作用后，迅速排出体外。 6 目的是： 保证有高度的有效性（药物尽量少向其他不必要组织器官分布） 保证有高度的安全性（使毒副作用限制在最低程度） 所以药物的体内分布不仅与疗效密切相关，还关系到药物在组织的蓄积和毒副作用等安全性问题。 7 一、组织分布与药效 药效取决于药物在作用部位（action sites）的浓度.药物吸收入血后，即开始向全身各脏器组织分布。药物分布速度决定药效产生的快慢。而药物对作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久 8 药

3、物分子量小、脂溶性高的药物更易于扩散通过细胞膜，而分子量大、极性高的药物不易进入细胞。如果药物跨膜转运限制了药物分布，药物扩散是分布的限速步骤，则药物分布取决于其扩散速度。如果药物迅速扩散通过细胞膜，血流是药物分布的限速步骤，那么药物的分布主要取决于组织器官的血液灌流速度。9 体内产生的药理效应，可看作是受体结合的最终结果。 通常呈现药理作用的组织内药物含量只是给药量中很有限的一部分。这部分药物通过药物-受体相互作用，与特殊受体结合而产生药理效应。 药物在体内分布后的血药浓度与药理作用有密切关系，故往往根据血药浓度来判断药效。但血药浓度与药效不一定都呈现正比关系。 10 药效起始时间和药效强度

4、受给药剂量及药物在血液中分布影响。 必须选择适宜的剂量与剂型，使药物达到足够高的血药浓度，并能以适宜的速度将需要量的药物分布到作用部位。例如，利用靶向制剂改变药物原有的分布性质。 药物作用的持续时间则主要取决于药物消除速度。 11 二、组织分布与化学结构 药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。 化学结构类似的药物，往往由于某些功能基团略有改变，可能导致脂溶性、空间立体构型等的变化，从而影响了转运器、受体对药物的识别、亲和力等的变化，结果可能明显改变药物在体内的分布，包括组织间的扩散和跨膜转运的速度、作用靶点的结合力等。12例如戊巴比妥和硫喷妥仅仅因为2-碳上的=C=O与=C=S不

5、同，出现了对脂肪组织亲和力的明显不同、药物转运速度和作用时间长短也显著不同。硫喷妥对脂肪组织亲和力较大，易于透过血脑脊液屏障，故作用迅速，但又很快转入脂肪组织中使脑内浓度降低，故作用短暂13戊巴比妥钠的结构式：14硫喷妥钠的结构式：15又如环己烯巴比妥具有(+)-异构体和(-)-异构体，两种异构体分别给药并测定它们的血药浓度和脑内浓度，由于(+)-异构体向脑内转运比(-)-异构体高，故脑内浓度和药理作用均以(+)-异构体高于(-)-异构体。 16转运体蛋白对不同结构药物的选择性识别和转运也影响到药物的分布。例如P-糖蛋白 17 三、组织分布与蓄积细胞内存在的蛋白质、脂肪和酶等，能与药物产生非特

6、异性结合，但一般是可逆的如果药物或代谢中间产物与组织蛋白以共价键结合，则是不可逆的。由于结合物不能透过细胞膜，故使药物蓄积在组织中。 18当药物对某一些组织有特殊的亲和性时，该组织就可能成为药物贮库。时常可以看到药物从组织解脱入血的速度比进入组织的速度慢。这种药物连续应用时，该组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种现象称为蓄积(accumulation)。 19一旦药物在脂肪组织中蓄积，其移出速度也非常慢。有些药物能通过与蛋白质或其他大分子结合而在组织中蓄积。例如地高辛可与心脏组织的蛋白质结合。氯丙嗪能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用后可出现视网膜色素症。四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在

7、小儿新形成的牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨生长抑制以及牙齿变色和畸形，20临床上有时有目的地利用药物的蓄积作用，使药物在体内逐渐达到有效浓度，再长期维持用药。但药物长时间滞留组织内的蓄积现象并不是所期望的。当反复用药时，由于体内解毒或排泄功能的改变，使药物在体内蓄积过多而产生蓄积中毒。对于肝、肾功能不健全的患者，可能会造成严重后果。 21四、表观分布容积表观分布容积(apparent volume of distribution，V)是体内药量与血药浓度相互关系的比例常数，是药动学的一个重要参数。其单位通常以L或Lkg表示。22表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义。但表观分

8、布容积与药物的蛋白质结合及药物在组织中的分布密切相关，能够反映出药物在体内动态分布的某些特点和程度23多数药物或者与血管内血浆蛋白，或者与血管外组织，或者与两者均有显著的结合。当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的实际分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的实际分布容积。不同的药物，其表观分布容积的下限为0.041Lkg(相当于血浆容积)，而其上限可以超过20Lkg。24 大多数药物由于本身理化性质及与机体组织的亲和力差别，在体内的分布大致分三种情况： 组织与血液中的药物浓度几乎相等的药物,即具有在各组织内均匀分布特征的药物,可用于测定体液容积,如安替

9、比林.组织中的药物浓度比血液中的药物浓度低,水溶性药物或与血浆蛋白结合率高的药物,例如水杨酸、青霉素、磺胺等药物,主要存在于血液中,不易进入细胞内或脂肪组织中,故它们的V值通常较小,大约为0.150.30Lkg。25组织中的药物浓度高于血液中的药物浓度,脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取,血浆浓度较低,V值常超过体液总量,如地高辛的表观分布容为600L.注意：当一种药物具有较大的表观分布容积时,此药物排出就慢,比那些不能分布到深部组织中去的药物药效要强，毒性要大。2660Kg成人体液分布和比例体 液体积(L)占体重%细胞内液2513细胞间液84血浆2.541合 计365827第二节 影响分布的因

10、素 药物在向体内各脏器组织分布时，影响分布速度及分布量的因素很多。归纳起来可分为机体方面的生理学解剖学因素药物的理化因素。 28具体表现在以下五个方面：血液循环与血管透过性的影响药物与血浆蛋白结合的能力药物的理化性质与透过生物膜的能力药物与组织的亲和力药物相互作用29一、血液循环与血管透过性影响 除了中枢神经系统外，药物穿过毛细血管壁的速度快慢，主要取决于血液循环的速度，其次为毛细血管的通透性。1血液循环的速度的影响血液循环对分布的影响主要取决于组织的血流速率,又称灌注速率.对于较容易通过毛细血管壁的小分子脂溶性药物,组织血流灌注速率成为药物分布的主要限速因素30各器官组织单位重量组织的血流量

11、相差十分明显，血流量丰富的组织器官中药物分布迅速且数量多。如每分钟由心脏输出的血液为5.5L，在主动脉中血液流动的线速度为300mm/s；在此流速下，血液与药物溶液混合十分迅速。因此，流经各组织器官的血流量是影响分布的一个重要因素。31各脏器组织的血流量有明显不同，按血液循环速度的不同，大致可分为：循环速度较快的脏器：如脑、肝和肾等；循环速度中等的组织：如肌肉、皮肤等；循环速度较慢的组织：如脂肪组织、结缔组织等。 若以单位重量的血流量来表示，肌肉、脂肪组织的血液循环最差，所以药物分布至肌肉和脂肪组织的速度也最慢。32 表1 进入人体各种组织的血流量 组 织 重 量 心脏每博 血流量 （占体重的

12、%） 输出量的% （ml/100g组织.分）（1）循环快的脏器 脑 2 15 55 肝 2 45 165 肾 0.4 24 450（2）循环中等程度的组织 肌肉 40 15 3 皮肤 7 5 5（3）循环慢的组织 脂肪组织 15 2 1 结缔组织 7 1 1332血管透过性的影响药物从循环系统向组织转移，必须先从毛细血管中渗出，毛细血管壁是具有微孔的类脂质屏障，管壁很薄，未和血浆蛋白结合的游离型药物及分子量在200-800的小分子药物很容易透过毛细血管壁。随着药物分子量增大，膜孔透过性变小，当分子半径增大至3nm时，其透过速度变得极慢。 34 毛细血管的透过性因脏器不同而存在差异。如肝中的肝窦

13、分布着不连续性毛细血管，管壁上有许多缺口，即使分子量较大的药物也比较容易通过。而脑和脊髓的毛细血管内壁结构致密，细胞间隙极少，水溶性药物及极性药物很难透人脑和脊髓。肠道和肾部位的毛细血管壁允许低分子量的水溶性物质透过。 35 而药物如以易化扩散或主动转运进入细胞，则与细胞表面存在的转运体蛋白的数量和转运能力相关。36 二、药物与血浆蛋白结合的能力 许多药物能够与血浆蛋白、组织蛋白或体内大分子物质如DNA反应，生成药物-大分子复合物，这个过程通常称为药物-蛋白结合(drug-protein binding)。 大多数药物与蛋白质的结合是可逆过程，药物与蛋白分子主要以氢键和范德华力相结合。 37

14、人血浆含有60多种蛋白质，其中三种蛋白质与大多数药物结合有关，即白蛋白、1-酸性糖蛋白和脂蛋白。白蛋白占血浆蛋白总量的60，在药物-蛋白质结合中起主要作用。大多数酸性药物和一些碱性药物如青霉素类可与白蛋白结合38许多碱性和中性药物如普萘洛尔，奎尼丁等可与1-酸性糖蛋白或脂蛋白结合。其他蛋白质只与少数药物有特殊亲和性，如泼尼松龙和皮质激素与球蛋白结合。39 1.蛋白结合与体内分布药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度。药物与蛋白质之类高分子物质结合后，不能透过血管壁向组织转运，不能由肾小球滤过，也不能经肝代谢。只有药物的游离型分子才能从血液向组织转运，并在作用部位发挥药理作用，进而进行代

15、谢和排泄。40例如：蛋白结合很强的青霉素G，其血中浓度远远高于淋巴液中的浓度，但血液和淋巴液中的游离型浓度几乎相同。又如磺胺噻唑的血浆蛋白结合率为55-80，进入脑脊液的浓度仅为血浆浓度的30左右，而磺胺嘧啶的蛋白结合率较低(20-60)，其脑脊液浓度高达血浆浓度的40-80，故在治疗流行性脑膜炎时，磺胺嘧啶常作为首选药。 41药物与血浆蛋白结合是一种可逆过程，有饱和现象，血浆中药物的游离型和结合型之间保持着动态平衡关系。当游离型药物随着转运或消除浓度降低时，一部分结合型药物就转变成游离型，使血浆中和组织中的药物浓度在一定时间内保持恒定。从这个意义上讲，药物与血浆蛋白结合也是药物贮存的一种方式

16、。42 氯丙嗪血浆浓度与游离型浓度的关系 作用部位 血浆 组织（脑） 结合型（0.9） 结合型药物受体 游离型（0.1) 游离型（0.1)复合物43血浆蛋白结合率药物和血浆蛋白的结合程度,可用血浆蛋白结合常数K和结合率()来表示:结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强Df和nP和K是影响血浆蛋白结合率的重要因素 44血浆蛋白结合率的影响K值大的药物在低浓度时几乎都以结合型存在,当血浆中的药物浓度达到某值时,蛋白结合出现饱和现象,体内药物总量不变,但游离型急剧增加,药物可大量转移至组织,血浆中药物所占比例急剧下降.因此,对于蛋白结合率高的药物,在给药剂量增大或者同时服用另一种蛋白结合能力更强

17、的药物后,由于竞争作用其中一个蛋白结合能力较弱的药物可能被置换下来,导致游离药物浓度急剧变动,引起药理作用显著增强或中毒.45 2. 蛋白结合与药效药物与血浆蛋白结合的变化影响游离药物的浓度,可导致药物分布、代谢、排泄以及与作用靶点结合的变化，从而影响药理效应，最终决定药效的强度与持续时间。血浆药物浓度通常指血浆中的药物总浓度，即包括游离药物与结合药物。大多数文献报道的治疗有效浓度也指血浆中或血清中药物的总浓度。但对于蛋白结合率高的药物，血中药物总浓度与药理作用之间往往不存在相关性。46研究证明药物的疗效取决于其游离型浓度。 在健康人和高血压患者体内进行的普萘洛尔药理实验亦表明，血浆药物总浓度

18、与药理作用相关性不好（r=0.46），游离药物浓度与效应的相关性好（r=0.89）。 47 3. 影响蛋白结合的因素 药物与蛋白结合除了受药物的理化性质、给药剂量、药物与蛋白质的亲和力及药物相互作用等因素影响外，还与下列因素有关： 动物种差:由于各种动物血浆蛋白对药物亲和性不同引起。一般研究药物蛋白结合性时，常采用牛血清蛋白，故此种结果往往不能正确反映药物在人体血浆中的蛋白结合性。 性别差异:女性体内白蛋白的浓度高于男性，故水杨酸的蛋白结合率女性高于男性。相反，磺胺的蛋白结合率男性高于女性。48生理状态:因为血浆的容量及其组成随年龄而改变。如磺胺药的蛋白结合率随年龄增加而增加，由于新生儿的血浆

19、白蛋白浓度比成人低，故新生儿的药物蛋白结合率亦较低，所以血浆中游离型药物的比例较高，这是小儿对药物较成人敏感的原因之一。49病理状态:机体某些组织发生病变时，蛋白结合率可发生变化。如肝、肾功能不全时，血浆内蛋白质含量降低，某些蛋白结合率高的药物如苯妥英钠血中游离型可明显增高，导致药理作用增强甚至出现毒性反应。50 4、蛋白结合率的测定方法 药物与蛋白结合的K值和结合位点数的定量分析，常用Scatchard方程进行分析： r/Cf=nK-rK r为每个蛋白质分子键合的小分子的个数，Cf为游离小分子的浓度，n为结合位点数， K为结合常数。以r/Cf对r作图，可得一直线，由截距和斜率可求得结合位点数

20、和结合常数。 关键确定游离型药物和结合型药物的浓度。 研究方法主要有：平衡透析法，超滤法，超速离心 法，凝胶过滤法，光谱法等51三、药物的理化性质与透过生物膜的能力 大多数药物通过被动扩散透过毛细血管壁，有两种途径， 其一是微孔途径：小分子的水溶性药物分子可以从毛细血管的膜孔中透出， 其二是类脂途径：脂溶性药物可扩散通过血管的内皮细胞. 52这种被动转运方式直接与药物的理化性质密切相关。除了药物的脂溶性、分子量、解离度、异构体以及与蛋白质结合能力等理化性质外，还包括药物通过制剂生产工艺后生成的络合物、乳剂、胶团以及脂质体、微球等微粒和毫微粒作用等因素。药物的理化因素往往对药物的分布影响较大。5

21、3药物以被动扩散方式转运，一般只有非离子型部分易于透过细胞膜。其透人速度取决于药物的油水分配系数、解离度以及膜两侧药物的浓度差。弱酸、弱碱的穿透与细胞外液的pH值有关，细胞外液的pH值与血液相同。弱酸如对氨基水杨酸与水杨酸等，在此pH值下大部分解离，因而不易进入组织。弱碱如阿的平，氯喹等，在血液pH值下甚少解离，故易进入组织 。pH分配假说54药物透过细胞膜时，其透过速度与分子量大小有关。一般当药物分子量在1000以下时均能分布至体内各部位。许多药物的分子量在200700左右，故透过生物膜问题不大。55通过特殊转运方式进入细胞内，主动转运系通过转运体的转运作用、受体介导的内化作用，使药物能够从

22、低浓度向高浓度转运。胞饮作用与细胞吞噬作用，系借细胞膜的一部分产生凹陷，把所需物质摄取到细胞中，例如肝、脾等单核吞噬细胞系统多属于这种摄取方式。56药物经加工制成制剂时，往往添加各种附加剂，使药物产生络合，增溶、助悬、微粒化、胶体化以及乳化等各种作用后，其在体内的分布可能与原药物不同。57如5氟尿嘧啶乳剂对淋巴系统有选择性分布，故对于治疗已转移至淋巴的癌症较适宜。脂质体可通过肝的单核吞噬细胞的胞饮作用进入细胞内，使药物靶向单核吞噬细胞系统的病变组织。又如供注射用的右旋糖酐铁、山梨醇铁等，都是由氢氧化铁与稳定剂右旋糖酐、山梨醇等形成的水溶性络合物，这种溶胶被肝、脾的单核吞噬细胞系统吞噬后，变成贮

23、存铁，故能缓缓发挥作用。58Binding, internalization and intracellular transport of nanoparticles59 四、药物与组织的亲和力 在体内与药物结合的物质，除血浆蛋白外，其他组织细胞内存在的蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖类等高分子物质，亦能与药物发生非特异性结合。这种结合与药物和血浆蛋白结合的原理相同。 由于结合物不容易渗出细胞膜，对于与组织成分高度结合的药物，其在组织中的浓度往往高于其在血浆中游离药物的浓度，故结合程度的大小，对于药物的体内分布有很大的影响。60 在大多数情况下，药物的组织结合起着药物的贮存作用，假如贮存部位也

24、是药理作用的部位，就可能延长作用时间。 但许多药物在体内大量分布和蓄积的组织，往往不是药物发挥疗效的部位。这时表现为蓄积中毒。如吩噻嗪、氯喹及砷沉积在头发中，四环素沉积在骨骼和牙齿中，其半衰期可达数月之久。氯喹及吩噻嗪能与黑色素作用，引起视网膜病变。 61 五、药物相互作用对分布影响 药物与蛋白结合绝大部分是非特异性的，在某些药物与蛋白质的结合点上，可能存在竞争作用。由于只有游离型药物发挥药理作用，因此对于一些结合率高的药物，与另一种与其竞争使结合率下降的药物伍用，则会使游离型药物大量增加，引起该药的分布容积、半衰期、肾清除率、受体结合量等一系列改变，最终导致药效的改变和不良反应的产生。 如保

25、泰松能置换与血浆蛋白结合的华法林，合用时应调整剂量。 62又如甲磺丁脲合用磺胺苯吡唑使甲磺丁脲药效增强，产生强烈的血糖下降作用，可引起低血糖性休克。甲氨蝶呤与阿司匹林或磺胺合用，使血浆中游离甲氨蝶呤浓度升高，显著增加对骨髓的抑制作用。 63影响药物分布的因素制剂因素药物的化学结构和理化性质药物透过生物膜的能力药物与血浆蛋白结合的能力药物与组织的亲和力药物相互作用体内循环与血管透过性的影响总结静注前体药物药物制剂添加剂微粒给药系统靶向给药系统64第三节 淋巴系统转运 血液循环与淋巴循环构成体循环，由于血流速度比淋巴流速快200500倍，故药物主要通过血液循环转运。但药物的淋巴系统转运，有时也是十

26、分重要的。 65第三节 淋巴系统转运 淋巴循环的重要性 某些特定物质如脂肪，蛋白质等大分子物质转运必须依赖淋巴系统； 当传染病、炎症、癌转移等使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统转运； 淋巴循环可使药物不通过肝从而避免首过作用。 66 一.淋巴管的构造与功能 组织间隙中存在毛细淋巴管，其管壁结构与 毛细血管基本类似， 内皮细胞上有允许小分子通过的小孔，内皮 细胞之间到处有缺口，其中有的间隙大至数 微米。 因此通透性非常大。 位于组织间隙的大分子，常常因难以进入毛 细血管而转入淋巴系统进行转运。 67许多毛细淋巴管 小淋巴管 大淋巴管 胸导管全身淋巴管 两条总淋巴管 右淋巴导管6869 二

27、、从血液向淋巴液转运 药物由毛细血管进入淋巴管时，需要经过血管壁和淋巴壁两个屏障，其透过性能取决于孔径较小的血管壁。 静脉注射时药物全部进人血液，其后可向末梢组织中的淋巴液转运；70淋巴液中的药物浓度通常小于血浆浓度，当血液流速较快时，则药物从血管向淋巴管的透过性更低。各组织中淋巴液转运药物的差异，是由于各组织中的血管与淋巴管的分布密度，构造以及孔径等不同所致。血管壁上以半径4nm左右的细孔最多，尚有少数能容许大分子透过的比上述半径大4-19倍的细孔存在。 71 三、从组织液向淋巴液的转运当采用肌内注射或皮下注射等方式在组织间隙给药时，药物可通过组织液进入毛细血管，也可通过组织液进入毛细淋巴管

28、。究竟循何种途径主要由药物的性质如分子量大小等决定。72 肌注、皮下注射时吸收途径与分子量相关，一般认为：分子量在5000以上的大分子物质，经淋巴管转运的选择性倾向很强。分子量在5000以下的低分子物质，都能进入血管和淋巴管，但由于血流量大大超过淋巴流量，故几乎全部由血管转运。 当然，由淋巴转运的大分子物质，最后也汇集于血液中。 73 有时由于治疗等需要，期望药物首先选择性地经过淋巴管，以使药物在淋巴液中有足够浓度时，可以通过改造药物的分子大小达到这一目的。方法之一是将药物修饰成仍具有原来生物活性的高分子化合物，如氢氧化铁与右旋糖酐形成右旋糖酐铁等；74另一种方法是利用脂质体、微球、毫微粒、复

29、合乳剂等微粒载体制剂，这些制剂向淋巴分布的倾向性高，能够将其中包含的药物带人淋巴液中发挥作用。 75 四、从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时，药物通过消化道上皮细胞被吸收后，由于血液和淋巴两种循环流速的显著差异，一般98以上的药物直接进入血液循环转运，只有2以下很少一部分药物进入淋巴管转运。 但是如前所述，大分子物质通过肠管时，以选择淋巴管转运为主，例如蛋白质、酶、维生素A、胆固醇以及长链(C10以上)脂肪酸甘油酯等。特别是脂肪，摄人量的60可在淋巴液中出现。 76脑内分布、胎儿内分布、血细胞内及脂肪组织分布77一、脑内分布 （一）脑脊液脑脊液由各个脑室内脉络丛分泌和滤出而产生，从左右两

30、侧的侧脑室经室间孔流入第三脑室，经中脑导水管流入第四脑室，再经第四脑室正中孔和两侧孔，进入蛛网膜下隙，分布于脑和脊髓表面，再通过蛛网膜绒毛上较大的空隙进入硬隙静脉窦，返回至血循环。78 （一）脑脊液脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120 ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分差别不大，脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。79 （二）血脑屏障的概念 药物从血液向脑内的转运，与从血液向其他组织的转运速度极其不同。 例如家兔静脉注射尿素后，向肌肉转运较迅速，但向脑内和脑脊液中的转运极缓慢 ； 蔗糖和菊粉从血液向肌肉等组织转运也是比较容易的，但向脑内的转运很低，以致几乎测不出脑内药物浓度

31、。 而另一些物质如乙醚、氯仿、硫喷妥等脂溶性较高的麻醉剂，能迅速地向脑内转运，血液中浓度与组织中的浓度瞬时可达平衡。 8081如将色素注人动物体内，几乎所有组织均被染色，惟独包括脑脊液在内的脑组织例外。这些事实说明，血液与脑组织之间确有屏障存在，这种脑组织对外来物质有选择地摄取的能力就称为血-脑脊液屏障(blood-brain barrier，BBB)。血-脑脊液屏障的功用在于保护中枢神经系统使具有更加稳定的化学环境。82血-脑脊液屏障按中枢神经系统构造，包括三种屏障： 从血液中直接转运至脑内时的血液脑屏障；从血液转运至脑脊液时的血液-脑脊液屏障；通过脑脊液转运至脑内时的脑脊液-脑屏障。 83

32、透过血脑屏障的研究 血脑屏障主要由脑毛细血管内皮细胞紧密结合而成脑内毛细血管的面积可达240c2,而所有的毛细血管内皮细胞均以紧密结合的形式排列,细胞与细胞的结合处没有空隙,犹如“条焊”状存在。 而且脑毛细血管内皮细胞的胞饮作用微弱,而胞饮是毛细血管进行大分子物质交换的主要方式。由于脑毛细血管内皮细胞中的胞饮小泡量少和胞饮作用缓慢等特点,限制了大分子进入脑组织的能力。 84组织化学的研究还表明:脑毛细血管内皮细胞中存在的一系列酶系统阻止了一些物质的通过。例如正常机体中,中枢神经系统的单胺类物质在一般情况下均不能通过血脑屏障。另外研究者还在脑内皮细胞上发现物质外排系统,如-糖蛋白。 8586上述

33、这些保护机制使得许多药物因为亲水性或较大的相对分子质量而不能透过血脑屏障,在临床上不能有效治疗中枢神经系统疾病。因此不同领域的研究者采用不同方法来促进药物透过血脑屏障: 87三、药物由血液向中枢神经系统转运通常只有极少数的小分子药物和必需的营养物质可以通过被动扩散、主动转运的方式透过血脑屏障进入脑内。药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运88三、药物由血液向中枢神经系统转运在血脑屏障上的三种典型的转运器参与转运方式（1）从血液到脑内摄取为亲水性小分子和其他脑内必需分子提供了有效途径。如葡萄糖转运家族、氨基酸转运系统等89三、药物由血液向中枢神经系

34、统转运（2）进入脑内的外源性化合物从脑内向血液的外排载体蛋白系统 （3）从脑间质液向血液外排代谢产物、神经毒性物质的脑-血液外排载体蛋白系统。受体介导的跨细胞转运是内外物质交换的另一个重要途径901. 颈动脉灌注高渗甘露醇溶液2. 对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。3. 制备纳米载药系统粒，粒径小于 100nm，对纳米粒进行表面进行聚乙二醇修饰四、提高药物脑内分布的方法914.利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。5.通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、血液循环通路。6.临床医生多尝试

35、鞘内或脑室穿刺直接给药来绕过血脑屏障,但该法技术要求高,又易感染;92一、红细胞的组成与特性红细胞的组成以血红蛋白为主，还含有糖类、蛋白质、类脂、多糖、核酸、酶及电解质等。红细胞的膜主要由蛋白质和类脂组成，几乎没有多糖和核酸。红细胞的膜与其他组织细胞的生物膜组成相同，是一种类脂膜，也存在微孔，所以红细胞被广泛应用作为研究物质透过生物膜机制的材料。第五节 药物在红细胞内的分布93第五节 药物在红细胞内的分布意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、主动转运等三种转运机制体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关体内药物的红细胞转运：还取决

36、于蛋白结合率94二、药物的红细胞转运1.体外药物的红细胞转运系将红细胞悬浮于加有药物的介质中,然后测定介质中药物浓度的变化和转移至红细胞内的药物量.以被动转运方式透过红细胞膜的药物,符合pH分配假说2.体内药物的红细胞转运转运动力学与其血浆动力学具有平行性质.95第六节 胎盘屏障胎盘屏障：在母体和胎儿的循环系统间，存在有胎盘屏障； 胎盘将母亲与胎儿血液隔开；有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性96第六节 胎盘屏障胎盘构造和 胎儿血液循环97胎盘屏障的性质与其他生物膜相似，胎盘作用过程类似于血脑屏障；胎盘转运机制包括被动扩散和主动转运；大部分药物以被动扩散方式进入胎盘；在妊娠后期，绝大

37、多数药物可通过胎盘屏障；由于胎儿的血脑屏障尚未成熟，进入胎盘的药物很容易进入胎儿脑中；98 胎盘中药物转运胎盘屏障 影响转运因素：药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等 药物蛋白结合率 胎盘生理状况如血流量、代谢； 药物在孕妇体内的分布特征 胎儿内分布 血脑屏障不完善; 血浆蛋白含量低99第七节 脂肪组织的药物分布脂肪组织占人体体重10%30%，脂肪组织内的药物分布，影响着药物在其他组织中的分布；脂肪组织是脂溶性药物的贮库；100（一）微粒给药系统在血液循环中的处置1.首先在血液中分布,并随血液进行全身循环 微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内各部位的单核

38、巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 发生相互作用，根据粒径的大小 转运到特定的部位。 第八节 药物体内分布与制剂设计101 2.穿过血管壁,在组织间隙聚集 被动靶向给药制剂经静脉注射后，在体内的分布首先取决于微粒的粒径大小通常小于50nm的纳米囊与纳米球缓慢积集于骨髓；小于7m时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取；大于7m的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 102 除粒径外，微粒表面的性质如荷电性、疏水性及表面张力等对药物的体内分布也起着重要作用。 一般而言: 表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒易被肺摄取。103

39、 近年来研究发现，粒径小于0.2m的纳米载药微粒，被单核巨噬细胞摄取的机会大大降低，进入单核-吞噬细胞系统后通过毛细血管上的孔隙逃逸重新进人体循环的机会大大增加。 这种粒径较小的纳米粒，特别适合于一些抗炎药物的制备。1043.通过细胞的内化作用向细胞内转运积聚在组织间隙的微粒,可在局部进行细胞外释药和降解,也可进一步与细胞膜作用,转运进入细胞内降解后释药.所有真核细胞都可以发生内吞作用,通过内涵体进入溶酶体,并被溶酶体破坏并释放药物.但是生物大分子药物在溶酶体内很容易被降解,不利于发挥疗效1054.微粒的细胞核内转运进入细胞的微粒有些可在细胞内释放药物发挥治疗作用,有些则进一步通过和细胞核孔内特定蛋白结合而被细胞核摄取进入核内.106 细胞内靶向步骤大致可分为： 微粒结合到细胞膜上； 进入细胞形成内吞体； 向细胞浆中释放药物； 通过核膜孔被细胞核摄取； 与核内特定成分作用产生疗效。 107二、影响微粒给药系统体内分布的因素 主要因素：细胞对微粒给药系统的内化作用;单核-吞噬细胞系统巨噬细胞以及体内各部位存在单核巨噬细胞的摄取 微粒的粒径其次：微粒本身的理化性质 微粒表面电性 组成该微粒的高 分子材料的性质 108 （一）微粒与细胞的相互作用 微粒给药系统在体内细胞水平的作用机制及药物的摄取机制有吸附、膜间作用 、内吞和融合等。吸附是指微粒吸附在细胞表面，是微粒和