胰岛素强化治疗

1、胰岛素强化治疗时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌 (pmol/min)正常2型糖尿病胰岛素分泌模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:7770正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相30020010000 20 40 60 80 时间(分钟)血 浆 胰 岛 素第一时相第二时相葡萄糖= 7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理: 餐时胰岛素分泌缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人平均胰岛素 (nmol

2、/l)0300306090120150180210240时间 (分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者fmol/l60060120180240300服糖后时间603045血浆胰高糖素60060120180240300血浆胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖600601201802403008内源性葡萄糖生成41260060120180240300服糖后时间5101520血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复胰岛素早期分

3、泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式目前临床使用的2型糖尿病胰岛素强化治疗方案三餐前注射短效胰岛素睡前NPH胰岛素泵西欧国家胰岛素注射方案变化趋势1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix +Source: Roper Starch 2002胰岛素泵治疗的发展 202328344255709712217021505010015020025019911992199319941995199619971998199920002001ThousandsPump Users in thousandsCA

4、GR 27%Source: Novo Nordisk internal forecast EU and US胰岛素的强化治疗DIGAMI 研究Kumamoto 研 究 UKPDS 研究DIGAMI 研 究620 名 糖 尿 病 患 者 ： 306 名 患 者 为 胰 岛 素 输 注 组 ： 急 性 心 肌 梗塞 后 胰 岛 素- 葡 萄 糖 输 注 24 小 时， 并 进 行胰 岛 素 强 化 治 疗 314 名 患 者 为 对 照 组 ： 常 规 胰 岛 素 治 疗 平 均 追 踪 3.4 年 (1.6 - 5.6 年 )Malmberg K, et al. BMJ, 1997DIGAMI

5、研 究胰 岛 素 强 化 治 疗 使 急 性 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 28% (p=0.011)在 以 往 未 接 受 胰 岛 素 治 疗 及 心 血 管 病 变危 险 较 低 的 患 者 中， 使 急 性 心 肌 梗 塞 死亡 率 下 降 28% (p=0.004)心 肌 梗 塞 1 年 后 死 亡 率 下 降 30%在 治 疗 3.5 年 中 ， 心 肌 梗 塞 死 亡 率 下 降 11% Malmberg K, et al. BMJ, 1997胰 岛 素 强 化 治 疗 与 糖 尿 病 死 亡 率 Malmberg K, et al. BMJ, 1997138名患者死亡102

6、名患者死亡Kumamoto 研 究 代 谢 控 制 与 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 的 进 展(n=110) Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995代 谢 控 制 与 糖 尿 病 肾 病 的 进 展(n=110)Kumamoto 研 究Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995Kumamoto 研 究在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 ， 胰 岛 素 强 化 治 疗 6 年 后 ：初 级 预 防

7、组 中 ： 视 网 膜 病 变 降 低 24.3 % ( p= 0.039)糖 尿 病 肾 病 降 低 20.3% ( p= 0.032)二 级 干 预 组 中 ： 视 网 膜 病 变 降 低 24.8% (p= 0.049)糖 尿 病 肾 病 降 低 20.% (p= 0.044)胰 岛 素 强 化 治 疗 可 以 使 糖 尿 病 神 经 病 变 的 发生 率 降 低 Kumamoto 研 究Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract, 1995预 防 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 发 生 及发 展 的 代 谢 控 制 阈 值 为 ： HbA1c

8、小 于 6.5%空 腹 血 糖 小 于 110mg/dl餐 后 2 小 时 血 糖 小 于 180mg/dlUKPDS 研 究 设 计 Turner R, et al.UKPDS Group. Ann Intern Med, 1996随 机 入 组 单 独 饮 食 (n = 1138) 常 规 治 疗 组 强 化 治 疗 组 磺 脲 类 药 物 (n = 1573) 胰 岛 素 (n = 1156) 双 胍 类 药 物 (n = 342) 新 诊 断 的 2 型 糖 尿 病 患 者 年 龄 为 25 - 65 岁 (n=5102)患 者 无 症 状 在 初 始 的 饮 食 治 疗 后 空 腹

9、血 糖 6.0 - 15mmol/l(n= 4209)UKPDS 血 糖 控 制 研 究 主 要 发 现 在 2 型 糖 尿 病 被 诊 断 后 的 十 年 期 间 内 , 强 化 的 血 糖 控 制 可 以使 HbA1c 水 平 维 持 在 较 低 的 范 围 内 , 此 值 平 均 低 于 常 规 治 疗 组 0.9%, 并 可 以 使 如 下 危 险 性 降 低 : 下降12% 任 何 糖 尿 病 相 关 的 临 床 结 果 p下降25% 微 血 管 并 发 症 的 结 果 p下降16% 心 肌 梗 塞 p下降24% 白 内 障 摘 除 术 p下降21% 在 第 十 二 年 时 的 视

10、网 膜 病 变 p下降33% 在 第 十 二 年 时 的 白 蛋 白 尿 pUKPDS Study Group. Lancet, 1998血 糖 控 制 UKPDS Study Group. Lancet, 1998随 机 入 组 后 的 时 间 (年 )常 规 治 疗 组 强 化 治 疗 组 01512963690870151296311100897空 腹 血 糖 均 值 (mmol/l)HbA1c 均 值 (%)强化治疗的益处强化的监测强化的治疗有利于血糖控制血压控制可减少糖尿病并发症的发生危险胰岛素泵在临床上的应用 胰岛素泵治疗适应症（一）1型和重症2型脆性、难治性HbAlc7.0%反复

11、出现低血糖DKA胰岛素泵治疗适应症（二）为预防/延缓并发症发生黎明现象胃轻瘫孕前及孕妇择期手术和应激状态胰岛素泵用量计算方法用泵前总量用泵总量基础量餐前量每小时基础量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%胰岛素强化治疗初始剂量的确定按病情轻重估计:全胰切除病人日需要4050单位； 多数病人可从每日1824单位。国外主张 1型病人按体重,不超过；2型初始剂量按体重胰岛素强化治疗一日量分配 早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15%

12、睡前10%(可少量进食)胰岛素治疗的里程碑动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物常规人胰岛素应用的局限性吸收较慢起效慢及作用时间长 餐后高血糖注射时间不方便低血糖危险增加超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素13%23%64%30分钟15-30分钟15分钟Overmann H, Heinemann L. Injection-meal interval: recommendations of diabetologists and how patients handle it. Diabetes Res Clin Prac 1999; 43: 137-142. 诺和锐商品名：诺和锐T

13、M通用名: 门冬胰岛素注射液活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulin aspart）由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐 诺和锐人胰岛素诺和锐六聚体单体诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30

14、分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度诺和锐常规人胰岛素NPH胰岛素时间（小时）理想的与进餐有关的胰岛素治疗010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素 (mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid + NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐Adapted from Polonsky et al. 1988一天的时刻晚餐NPH早餐午餐血浆胰岛素水平一天的时刻晚餐NPH早餐午餐Adapted f

15、rom Home et al. 1998诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）诺和锐可溶性人胰岛素(mU/l) (pmol/l) 600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻血浆血糖 (mmol/l) 晚餐NPH早餐午餐Adapted from Home et al. 199808101214161806001200180024000600诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（2）诺和锐可溶性人胰岛素诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上 而不增加严重低血糖事件P.D. Home

16、, & A. Riis. Diabetes Medicine 2000(17): 762-7080612182430可溶性人胰岛素诺和锐月HbA1c (%)36*诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(1)0次数患者年72%P =0.001 诺和锐可溶性人胰岛素与可溶性人胰岛素相比：诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件达72诺和锐还能显著减少轻度低血糖事件的发生诺和锐在减少低血糖发生的同时，可以保持良好的血糖控制诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2)诺和锐餐前或餐后注射均可获得良好血糖控制部分研究显示诺和锐餐前立即注射与餐后注射降糖效果类似另一部分研究显示诺和锐餐后15分钟注射降糖效果略优于人胰岛

17、素餐前15分钟注射，但不及诺和锐餐前立即注射对于儿童患者或进餐时间和进餐量变化很大的成年患者，餐后注射具有很大的方便性诺和锐唯一获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生Adapted from Bode B et al. 2002.1胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较10.5 024681012诺和锐赖脯胰岛素常规人胰岛素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件严重低血糖事件(50mg/dl)* pn = 146* p诺和锐更适合在胰岛素泵中使用结晶更少*p 在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比

18、泵池导管Mean (+SD)结晶情况诺和锐 n = 19人胰岛素 n = 10*如何使用诺和锐？采用基础餐前强化治疗010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素 (mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射诺和锐 + NPH模拟生理性胰岛素 分泌进餐一天的时刻晚餐NPH早餐午餐对于直接开始使用诺和锐进行胰岛素治疗的患者建议按照基础餐前强化胰岛素治疗方案使用剂量依患者的病情而定(详见诺和锐使用指南）对于从常规胰岛素转换成诺和锐的患者常规胰岛素按1:1转换为诺和锐注射时间由餐前30分钟调整为餐前立即注射NPH胰岛素的用量有可能适当增加如果NPH用量增加较大，应改为早、晚各一次注射(详见诺和锐使用