2011-KDIGO指南解读

1、肾小球疾病免疫治疗 2011-KDIGO指南解读 袁芳 中南大学湘雅二院肾内科KDIGOKidney Disease Improving Global Outcomes改善全球肾脏病预后组织As a Global Leader:现任主席（由上至下）：Kai-Uwe Eckardt, MDGarabed Eknoyan, MDNorbert Lameire, MD成员来自19个国家非营利性团体它的使命 来自北美、南美、欧洲、非洲、亚洲等19个国家的肾脏病学家，由6人组成的理事会负责运营。 KDIGO 指定美国肾脏病基金会(National Kidney Foundation，NKF)作为其管理机

2、构。采取了公开和透明的制度，发表具有科学性、系统性、实用性、代表性、公正性和权威性的指南用于指导临床实践。 通过促进和协调世界范围内的大合作，整合已有的相关工作，制定出适用于CKD患者的临床实践指南，并在世界不同地区加以推广，达到改善全球肾脏疾病患者医疗水准和预后的目的。已颁布KDIGO国际指南2011年肾小球性肾炎指南KDIGO指南推荐等级&循征依据等级内 容 内 容 IgA肾病（IgAN） 微小病变肾病 （MCD ） 局灶节段肾小球硬化 ( FSGS ) 特发性膜性肾病（MN）膜性肾病(MN)与免疫抑制剂- 吗替麦考酚酯- 利妥昔单抗- 他克莫司(TAC)序贯利妥昔单抗时间(月)肌酐(mg

3、/dl)时间(月)治疗的患者42 42 41 40 40 39 37 37 36 35 34 34 34 33 32 30 30 30 30未治疗的患者39 38 36 35 32 29 29 28 28 27 26 25 23 22 20 20 20 20 17生存率(%)O p0.05 p0.0192%60%p=0.0038苯丁酸氮芥+激素对照组苯丁酸氮芥+激素对照组苯丁酸氮芥联合激素有效提高MN患者生存率，稳定肌酐水平Ponticelli C et al，Kidney Int. 1995 Nov;48(5):1600-4. 81例患者为期10年的随机对照研究CTX联合激素显著提高膜性肾病

4、患者缓解率及存活可能性p=0.016p=0.0006无透析存活可能性(%)未达终点的存活可能性(%)p=0.0007p0.0001时间(月)获得CR可能性(%)获得缓解的可能性(%)时间(月)时间(月)时间(月)支持治疗 n=46CTX+激素 n=4710050010050010050010050093例MN患者为期10年的随机对照研究Jha et al. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1899-904. MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当作者来源给药方案疗效安全性Dussol B et alAm J Kidney Dis 2008MMF(

5、n=15)：2.0g/d+ACEICR： 6M：6.7% 12M：6.7%PR： 6M：26.7% 12M： 40% 贫血：13.3% 对照组(n=17)：ACEICR： 6M： 0 12M：13.3% PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%贫血：6.7%Chan TM et alNephrology (Carlton) 2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素总缓解率：63.6% 复发：28.6% 对照组(n=9)：激素1M后+苯丁酸氮芥0.2mg/kg/d1M总缓解率：66.7%复发：16.7%MMF单药治疗似乎是无效的；小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激

6、素相当；他克莫司单药治疗特发性膜性肾病的长期结果研究结论：TAC长期治疗对MN有效并减少复发研究对象：29例膜性肾病并使用TAC单药初治，随访45个月结果研究结果：Tacrolimus Monotherapy for Idiopathic Membranous Nephropathy: Long Term OutcomesAbstract SA-PO2310 Marie B. Condon, et al.Imperial College Kidney and Transplant Institute. UK利妥昔单抗长期治疗可有效缓解膜性肾病RTX375mg/m24*P0.05*P0.001基

7、线蛋白尿(g/24h) -4 基线 1 3 6 9 12 18 24时间(月)RTX375mg/m24Fervenza FC et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2188-98.膜性肾病的治疗原则*降低风险措施*考虑药物风险ACTH：促肾上腺皮质激素重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48g/天，RFT(肾功能)正常BP125/75ACEI/ARB饮食监测3/12*持续4g/天*持续8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB饮食监测6/12细胞毒药物+激素或*CNICNI*或细胞毒药物+激素MMF*ACTH*RTXEculizumab轻度

8、蛋白尿15g/d）者，可考虑重复肾活检（未分级）不推荐激素单药(1B)、不建议MMF单药(2C)、RTX (2D)、ACTH (2C)用于初始治疗Risks and benefits of the cyclical corticosteroid/alkylating-agent regimen in IMN Risks BenefitsEnhanced risk of opportunistic infection Prevention of CKD and ESRDReactivation of viral hepatitis Avoidance of complications of ne

9、phroticAlopecia syndrome(thrombosis, accelerated atherogenesisGonadal damage (aspermatogenesis, ovulation failure) Prolongation of life; improved quality of lifeHemorrhagic cystitis (cyclophosphamide only)Neoplasia (myelodysplastic syndrome, acute myelogenous)leukemiaTransitional cell carcinoma of t

10、he bladder, ureter or pelvisToxic hepatitis膜性肾病KDIGO指南推荐意见膜性肾病KDIGO指南推荐意见膜性肾病初始治疗替代方案对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月(1C)若CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C)获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C)在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级)CNI-based regimens for IMNCyclosporin: 3.5-5.0 mg/k

11、g/d given orally in two equally divided doses 12 hours apart, with prednisone 0.15 mg/kg/d, for 6 months. We suggest starting at the low range of the recommended dosage and gradually increasing to avoid acute nephrotoxicity (Sandimmune, Neoral, and generic cyclosporin considered equivalent).Tacrolim

12、us: 0.05-0.075 mg/kg/d given orally in two divided doses 12 hours apart, without prednisone, for 6-12 months. We suggest starting at the low range of the recommended dosage and gradually increasing to avoid acute nephrotoxicity.膜性肾病KDIGO指南推荐意见膜性肾病KDIGO指南推荐意见对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病建议对烷化剂初始治疗抵抗者（10-30%）使用CNI类

13、药物(2C)，建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C)建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)； 如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B) 评估肾脏病进展的风险所有病例应行肾活检确诊IgA肾病，并排除继发性因素（未分级）建议全部病例在诊断时和随访期间观察蛋白尿、血压和eGFR以评估肾病进展的风险（未分等级）建议用肾脏病理特征评估预后（未分等级）：系膜细胞和毛细血管内增生，广泛的新月体形成，局灶节段性或全球性肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化。但是，目前还没有一种客观的、独立的评价活检结果方法被证明是确实有效或者可以用

14、来进行前瞻性评估的。肥胖蛋白尿是决定IgA肾病预后的关键因素 Reich HN, et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18: 3177蛋白尿g/d6个月测定的均值IgA肾病KDIGO指南推荐意见抗蛋白尿及抗高血压治疗当蛋白尿1g/d时，推荐长期使用ACEI或ARB治疗 (1B)当蛋白尿为0.5-1g/d时，建议ACEI或ARB治疗(儿童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D)若可耐受，建议ACEI或ARB逐渐加量，直至尿蛋白1g/d (2C)蛋白尿1g/d的IgAN患者，血压达标值应为1g/d者，血压达标值应为1 50 ml/min/1.73m2，终点：Ccr降低3

15、0%或 蛋白尿增加3.5 g/d（贝那普利）Coppo R, J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1880原理阐述持续蛋白尿3 g/d患者肾功能减退速度比1g/d患者快25倍。蛋白尿由3 g/d降到1 g/d以下的患者可以达到与蛋白尿始终1 g/d患者相似的病程，且病程比蛋白尿始终3 g/d的患者好得多。但目前尚无证据表明，当蛋白尿1 g/d时，继续降低尿蛋白会获得额外的好处。IgA肾病KDIGO指南推荐意见IgA肾病KDIGO指南推荐意意见激素建议经过36月优化支持治疗（包括ACEI/ARB和血压控制）后，而GFR50 ml/min的患者，如尿蛋白仍持续1 g/d可用糖皮质

16、激素治疗6个月(2C)ACEI治疗无ACEI治疗Probability of renal survival(50% increase of baseline serum creatinine) 皮质激素治疗ACEI治疗皮质激素治疗无皮质激素治疗IgA肾病的治疗Pozzi C, et al. J Am Soc Nephrol 2004, 15: 157Praga M, et al. J Am Soc Nephrol 2003, 14: 1578激素+雷米普利治疗伴蛋白尿的IgA肾病随机对照临床研究入选标准IgA肾病，中度组织损伤（G2）蛋白尿1g/deGFR50ml/min激素+雷米普利-0.5

17、6雷米普利平均年GFR下降（ml/min）0-2-4-6-8雷米普利（n=49）血压靶目标120/80mmHg蛋白尿靶目标1g/d雷米普利起始剂量2.5mg/d，每月增加1.25mg/d，直至蛋白尿降至1g/d激素+雷米普利（n=48）等量的雷米普利加上口服强的松6个月起始剂量1mg/kg/d，2个月后每月减少0.2mg/kg/dManno C, et al. NDT 2009, 24: 3694西拉普利+激素与单用西拉普利治疗IgA肾病 病人：IgA肾病，蛋白尿15 g/d，eGFR30ml/min设计：前瞻性、随机、开放 西拉普利（n=30）起始剂量2.5mg/d逐步增加剂量1.25mg/

18、次直至5mg/d血压靶目标125/75mmHg 激素+西拉普利（n=33）等量西拉普利加口服强的松68个月 起始0.81mg/kg/d，2个月 每两周减少510mg.20103040501.00.80.60.40.20.0. .Log rank P=-0.06联合治疗组西拉普利组50% increase of s-creatininePatients without end pointMonthsLv J, et al. Am J Kidney Dis 2009, 53: 26IgA肾病治疗能用ACEI加皮质激素吗？ 这两个试验中主要的不足之处是他们的设计应该要求患者在试验前停止ACEI或AR

19、B治疗，然后在联合治疗组同时开始ACEI和激素治疗 需要进一步的临床研究证实是否强化的支持疗法能与免疫抑制疗法相媲美。日本的一项RCT研究，应用小剂量激素（泼尼松龙20 mg/d，并在2年内逐渐减量到5 mg/d），结果显示虽可减少蛋白尿，但在肾功能方面无明显受益。最近一项荟萃分析表明，激素可减少血清肌酐翻倍，但是这项分析的数据85%来自Pozzi C和Kobayashi Y的研究，而这两项研究中蛋白尿和血压的控制均未达到目前推荐的标准。由于以往的研究均不包含GFR50 ml/min IgA肾病患者，因此，目前没有证据可以证实激素对这部分患者的疗效。IgA肾病KDIGO指南推荐意见IgA肾病K

20、DIGO指南推荐意见不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D) 已有两个RCT研究，比较了CTX、双嘧达莫和华法林与对照组疗效，发现无益。考虑到单纯CTX治疗的不良反应，故不推荐单独用CTX治疗。 关于硫唑嘌呤，有两个RCT研究。一个是土耳其RCT研究，入组患者为单纯血尿、GFR几乎正常的IgA肾病；另一个小样本的英国RCT研究，针对Scr 23 mg/dl，且较前一年上升15%的患者应用激素联合CTX治疗后，改用AZA维持数年。免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）不建议GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN

21、且肾功能迅速恶化 (2C)不建议IgAN患者使用MMF (2C)免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）IgA肾病KDIGO指南推荐意见骁悉治疗IgA肾病 国家骁悉/安慰剂S-Crea蛋白尿基线值组织学ACEIAT-Bl结果骁悉 vs 对照比利时n=21n=1276%1.50.11.40.11.90.31.30.4等级Churg骁悉无作用美国n=17n=1585%2.61.22.20.72.71.62.71.470%等级Hass骁悉无作用中国n=20n=2030%1.50.21.70.21.80.21.90.385%等级Hass蛋白尿减少中国n=31n=31?43.21.72.91.4 等

22、级Lee否蛋白尿减少+肌酐稳定Maes B et al, Kidney Int 2004Frish G et al, NDT 2005Tang S et al, Kidney Int 2005Chen X et al, Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002IgA肾病KDIGO指南推荐意见建议用鱼油治疗IgA肾病（2D）不建议用抗血小板试剂治疗IgA肾病(2C)不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病（2C） IgA肾病KDIGO指南推荐意见非典型IgA肾病的治疗微小病变伴有肾小球IgA沉积对表现为肾病综合征、病理学改变为微小病变伴系膜区IgA沉积的患者建议按微小病变进行治疗（2B

23、）新月体型IgA肾病对IgA肾病伴快速进展的新月体形成患者，建议按ANCA血管炎的治疗，采用皮质激素和CTX（2D）IgA肾病KDIGO指南推荐意见非典型IgA肾病的治疗 伴有肉眼血尿的急性肾损伤对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者，在肾功能损伤开始后至少5天肾功能无改善者，应进行肾活组织检查（未分等级）IgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者，建议给予支持疗法（2C）微小病变肾病KDIGO指南推荐意见微小病变肾病微小病变肾病KDIGO指南推荐意见反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病支持治疗建议对于MCD并发AKI的患者可给予肾脏替代治疗并同时使用激素（2

24、D）建议对于初发肾综的MCD患者，不要给予他汀类降脂药；对于血压正常的患者，不需要给予ACEI/ARB降尿蛋白治疗（2D）微小病变肾病KDIGO指南推荐意见局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见局灶节段性肾小球硬化推荐激素和免疫抑制剂仅用于以下FSGS患者： 临床表现为肾病综合征的特发性FSGS (1C)FSGS初始治疗建议泼尼松或泼尼松龙每日单剂量为1mg/kg (最大剂量为80mg)或隔天2mg/kg(最大剂量为120mg) (2C)建议使用高剂量激素：至少4 周；若耐受最长16周，或直至获得CR(以较早 时间为准) (2D)获得完全缓解后，建议在6个月内激素逐渐减量 (2D)对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松)，建议CNI作为一线药物 (2D)局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见激素抵抗性FSGS建议CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月 (2B)如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(2D)局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见Treatment schedules局灶节段性肾小球硬化KDIGO指南推荐意见Initial trea