增殖诱导配体研究的结构、相关受体及功能

1、增殖诱导配体研究的布局、相干受体及成效【关键词】增殖诱导配体；肿瘤坏死因子；B细胞成熟抗原；穿膜卵白活化物增殖诱导配体aprliferatin-induingligand,APRIL为肿瘤坏死因子超家属TNFSF的一名新成员，即TNFSF13，别名D256、TALL-2、TRDL-1、UNQ383/PR715，与BlyS(B-lyphytestiulatr)即TALL-1具有较高的同源性，1998年起首由Hahne等1创造并乐成克拢比年来在配体受体的研究方面，APRIL/BlyS及其受体体系受到器重。研究表白APRIL在肿瘤的产生、生长及免疫调治方面发挥紧张作用，但其详细作用机理、特点等还不甚

2、明白，有待进一步研究。本文就APRIL的布局、相干受体及成效的最新研究希望作一综述。1布局及构造细胞漫衍1.1APRIL的布局特点1基因布局特点：人APRIL基因定位于染色体17p13.1,基因全长3900bp，3个差异剪切转录本、的RNA别离为2276bp、2228bp和2095bp。鼠类APRIL与人APRIL具有85%同源性，可见APRIL基因在进化历程中高度守旧。APRIL胞外区与别的TNF家属成员BlyS(33%)、FasL(20%)、TNF(2%)、LT(18%)、TRAIL15%、TEAK15%也有高度同源性。2卵白质布局特点：APRIL属型跨膜卵白，、3个转录本别离含有250、

3、234和247个氨基酸残基，猜测其胞浆区28个氨基酸残基，疏水的跨膜区和胞外区为201个氨基酸残基，3个转录本的布局和成效根本同等。经furin转换酶在富含精氨酸基序R-K-R-R101104氨基酸残基处裂解后部门胞外区从膜上脱下形成可溶性APRILsAPRIL，105250氨基酸残基，sAPRIL与全长APRIL即膜结合型APRIL的生理成效根本同等。alleber等2接纳晶体衍射要领对鼠源的APRIL举行阐发，效果表现APRIL三聚体与别的TNF配体家属的成员布局雷同，全部APRIL在187202氨基酸残基处通过二硫键将其二级布局中的E和F链毗连起来，这种布局雷同于BlyS和EDA无汗外胚

4、层发育不良基因；与BlyS、TRAIL等差异的是APRIL无金属离子结合位点。前期研究已证明APRIL与BlyS可别离形成同源三聚体，迩来又创造APRIL与BlyS可彼此作用形成异源三聚体而刺激B细胞增殖3，但该异聚体的构成是2个BlyS1个APRIL，照旧1个BlyS2个APRIL，或两种情势并存还不甚明白。APRIL还可与距其12kb的TEAK通过基因剪切、拼接形成接合杂交分子TE-PRIL4。TE-PRIL包罗TEAK的胞外区、跨膜区、杆状区和APRIL受体结合区等，其RNA在人低级T细胞和单核细胞外貌表达。TE-PRIL是具有生物活性的配体，可以刺激T、B淋巴细胞的周期改变，雷同于膜结

5、合型或可溶型TNF的作用。1.2构造与细胞漫衍APRIL在正常构造有少量表达，而在多种肿瘤特殊是消化道肿瘤包罗直肠、结肠、十二指肠、胃中高表达。Hahne等创造APRIL在结肠癌细胞株S480、淋巴瘤细胞株、Raji玄色素瘤细胞株等均有高表达。Rth等在研究人胶质瘤细胞时创造12种细胞株中有5株表达APRIL。通过RT-PR技能对肝癌、胃癌、肺癌的癌、癌旁及远端正常构造的基因表达检测创造,其在癌和癌旁构造的表达量显着高于正常构造。另对纤支镜取材的肺部结节标本检测创造，在恶性病变时APRIL表达显着高于良性病变炎性结节或结核结节，本检测有望帮助病理查抄对肺癌举行早期诊断。2相干受体APRIL是一

6、种细胞因子，其发挥作用必需先与靶细胞外貌相应的受体结合，通过特定的信号途径引起细胞内的一系列反响。B细胞成熟抗原BA和穿膜卵白活化物TAI是APRIL与BlyS的配合受体。BA表达于B细胞外貌，TAI表达于B细胞和活化T细胞外貌；TAI与BlyS优先结合而BA与APRIL优先结合，可见在结合中存在必然的选择性。虽BA和TAI可与APRIL结合，但其任何一种结合对付肿瘤的增殖都不是特异的，推测大概存在别的可发挥APRIL促增殖效应的特异性受体。基于此研究配景Hendriks等通过一系列的实行证明，硫酸类肝素卵白聚糖5(heparansulfateprteglyan，HSPG)可与APRIL结归并

7、发挥促增殖作用。BA和TAI为型跨膜卵白，BA胞外区很短，由1个富含半胱氨酸布局域RDystEine-rihdains区构成，TAI那么由2个RD区构成，但也有报道TAI的一种剪接变异体仅含有第2个RD区。RD区表示了TNFR家属成员的布局特性，也是与其相应配体的结合部位。由于BA和TAI在胞内无殒命布局域，因此以为它们对细胞的活化、增殖、分化起到紧张作用6。HSPG重要漫衍在细胞外貌和细胞外基质，其布局与TNF受体家属别的成员差异。HSPG的焦点身分为多配体卵白聚糖sydean，SD和磷脂酰肌醇卵白聚糖(glypians，GP)，此中SD家属包罗4个成员SD1SD4，GP家属包罗6个成员GP

8、1GP6。因此，HSPG是一个布局与成效多样性的家属，具有多重生物学活性。实行证明HSPG分子中的SD1有既按捺又促进肿瘤成效，SD1的差异成效重要决定于差异的细胞泉源，当其表达于基质细胞外貌时发挥肿瘤促进成效，而表达于上皮细胞时那么表示肿瘤按捺成效7。HSPG差异亚型在肿瘤生长中的作用各不雷同，差异肿瘤细胞中HSPG表达也存在显着差异。文献报道HSPG可与APRIL结合且受HS侧链调控，此种结合可被肝素阻断5，8。BA和HSPG可同时结合APRIL而它们之间无竞争性，该征象表白在APRIL上存在着与BA和HSPG结合的差异的位点5。3增殖诱导配体成效3.1对肿瘤细胞的增殖作用由于在23种AP

9、RIL的拷贝中有21种泉源于肿瘤细胞，因此就其与肿瘤细胞的干系做了大量实行，证明其对多种肿瘤细胞株具有剂量依靠性的促增殖作用1。FrederiqueDeshayes等9最新研究创造，APRIL可通过特异性受体促进部门恶性胶质瘤细胞的增殖。3.2对免疫体系的调治作用APRIL表达于树突状细胞、巨噬细胞和T、B淋巴细胞外貌，体外可促进T、B细胞的增殖和T细胞的活化，体内影响胸腺非依靠性B细胞的免疫反响。Tens等举行了胸苷摄入试验，效果表白来自APRIL转基因小鼠的T细胞在体外活化后增殖本领显着加强10。APRIL诱导的增殖效应还可经TAI调治，TAI在活化T细胞外貌表达增长，用TAI-Ig能有用

10、按捺APRIL促活化T细胞的增殖作用，但对未活化的T细胞无此效应11。关于BlyS对B细胞的调治作用已研究得较为全面，APRIL在某些方面的作用雷同于BlyS，如在活体内注入重组APRIL导致脾肿大。这是由于B细胞数目的增长和T细胞活化百分比的进步，表白APRIL在淋巴内环境不变方面起必然作用。研究创造APRIL/BlyS与TAI和BlyS-R彼此作用可调治范例转换。APRIL缺陷小鼠存在选择性IgA缺失,低落血清IgA抗体对TD抗原相干性黏膜免疫的应答反响。该实行表白APRIL在体内对IgA范例转换具有必然的作用，同时也证明了APRIL/BlyS对IgG、Ig的范例转换的调治作用11。APR

11、IL对T细胞非依靠性型抗原反响有显着的加强作用，用TI-2抗原、NP-聚蔗糖免疫接种APRIL转基因小鼠，与同窝别的非转基因小鼠比拟，其IgG程度显着升高，8天后Ig程度也升高。IgG中以IgG1、IgG2a和IgG2b的升高尤为显着，而且在担当TNP-聚蔗糖治疗后仍居高不下，IgG3在第8天也有明显升高，但是随后其含量均化10。由于APRIL在免疫体系中的紧张调治作用，其与免疫体系疾病干系严密。比方，APRIL对非霍奇金淋巴瘤B细胞有增殖作用，非霍奇金淋巴瘤B细胞通过排除生理性自排泄调治来躲避凋亡。用可溶性TAI和BA中和APRIL与BlyS可减缓非霍奇金淋巴瘤患者恶性B细胞的聚拢12；在自

12、身免疫疾病研究中创造，原发性干皮综合征Sj?觟grensyndre血清中的sAPRIL和sBlyS程度升高13，风湿患者血清中APRILBlyS异源三聚体程度升高。4研究远景及意义如今APRIL免疫调治及促肿瘤增殖的作用已比力明白，但详细作用机理仍不非常明晰。故在研究APRIL成效的同时比力APRIL在差异构造、疾病生长的差异阶段等差异环境下的表达显得很紧张。在临床方面可否在肿瘤产生的早期通过对APRIL的检测而到达早期诊断，这对肿瘤的早期治疗具有紧张意义。通过可溶性受体竞争性按捺配体与膜受体结合来按捺某些肿瘤细胞的增殖，为肿瘤治疗提供新的靶点，因此，通过APRIL按捺剂的挑选可为与APRIL

13、高表达相干的多种疾病的治疗提供新的候选药物。可见对APRIL成效及机理的进一步研究将为疾病的诊断、防范和治疗提出新的思绪和方案。【参考文献】1Hahne,KataT,Shrter,etal.APRIL,aneligandftheturnersisfatrfailystiulatesturellgrthJ.Exped,1998,1881185-1190.2alleberHJA,paanD,StarvasnikA,etal.Therystalstruturefaprliferatin-induingligand,APRILJ.lBil,2022,343283-290.3RshkeV,Ssnvtse

14、vaS,ardD,etal.BlySandAPRILfrbilgiallyativeheterersthatareexpressedinpatientsithsysteiiune-basedrheuatidiseasesJ.Iunl,2002,1694314-4321.4Pradet-BaladeB,edeaJP,Lpez-Fraga,etal.AnendgenushybridRNAendesTE-PRIL,afuntinalellsurfaeTEAK-APRILfusinprtEinJ.EB,2002,215711-5720.5HendriksJ,PlanellesL,DeJng-dding

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16、nsinvariananerJ.linialanerResearh,2022,105178-5186.8IngldK,ZustegA,TardiveLA,etal.IdentifiatinfprteglyansastheAPRIL-speifibindingpartnersJ.Exped,2022,2011375-1383.9DeshayesF,LapreeDG,PrtierA,etal.AbnralprdutinftheTNF-hlgueAPRILinreasestheprliratinfhuanalignantgliblastaelllinesviaaspeifireeptrJ.ngene，2022,233005-3012.10JensV,arstersL,FernandA,etal.APRILdulateBandTelliunityJ.linInvest,2002,1091587-1598.11astigliE,StphenA，SttS.TAIandBAFF-RediateistypesithinginBellsJ.Exped,2022,20135-39.12BingHe,had