呼吸及其他-碳青霉烯治疗多重耐药非发酵细菌感染的策略

1、碳青霉烯治疗多重耐药非发酵细菌感染(gnrn)的策略 共六十四页主要(zhyo)内容背景不动杆菌我们(w men)有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略共六十四页共六十四页NO ESKAPE屎肠球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯杆菌艰难(jinnn)梭菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肠杆菌属共六十四页KPCNDM1Rogers BA, et al. Clin Infect Dis 2011;53:49.共六十四页多重耐药菌最常见铜绿(tngl)和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见共六十四页抗生素耐药的后果(hugu)何在?发病率/死亡率上升医疗费用(fi yong)上升有效抗生

2、素减少共六十四页耐药和非耐药感染(gnrn)：病死率的对比Roberts RR et al. Clin Infect Dis 2009; 49:1175-84耐药菌感染(gnrn)死亡率更高。共六十四页革兰阴性菌耐药的费用(fi yong)SICU中604 例革兰阴性菌感染(gnrn)，467 敏感菌和137 耐药* *Resistance was defined as resistance to all drugs in 1 of these antibiotic classes: aminoglycosides, cephalosporins, carbapenems, and fluor

3、oquinolones. P0.0001P0.0001P0.0001131291305101520253035住ICU时间 (Days)住院时间(Days)耐药G感染敏感G感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000医院费用Evans HL et al. Crit Care Med. 2007;35:89-95.耐药菌感染医疗费用更高共六十四页我们(w men)是否束手就擒?共六十四页抗生素管理(gunl)的目标Lawrence KL, Kollef MH. Am J Respir Crit Care Med. 2009;179:

4、434-438. 对抗不断涌现的耐药控制费用改善临床预后抗生素管理共六十四页抗生素过度使用 抗生素选择欠合理 疗程过长不能降阶梯到更合适(hsh)的药物向口服治疗转换延缓避免不遵循(zn xn)抗生素管理的原则共六十四页感染控制(kngzh)是有效的!共六十四页主要(zhyo)内容背景不动杆菌我们有哪些(nxi)对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止耐药的策略共六十四页不动杆菌我们(w men)有哪些对策?共六十四页鲍曼不动杆菌具有快速(kui s)产生耐药的能力。 这种“开启”基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度， 这种情形常见于ICUsFournier et

5、 al PLoS Genetics 2006:2:e7 共六十四页WORLD WIDE NOW GREECEPOLAND共六十四页对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌(gnjn)有效控制流行 如果能发现问题，就可能解决问题不动杆菌(gnjn)生物学共六十四页共六十四页危险(wixin)因素基础(jch)疾病长时间住ICU高APACHE II先期A/B使用侵袭性通道免疫抑制侵袭性通气共六十四页感 染鲍曼不动杆菌主要导致肺部， 泌尿道， 血流或外科伤口感染.最近， 报告脑膜炎， 腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作(cozu)， 如机械通气， 中心静脉或泌尿道导管， 和广谱抗生素。

6、Michalopoulos and Falagas Expert Opinion 2010;11:779-88Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9共六十四页后 果Fournier & Richet Clin Infect Dis 2006;42:692-9病死率从普通病房的5%到ICU中的54%,与鲍曼不动杆菌感染相关， 提示这种细菌的存在(cnzi)一定量的毒力因子近来研究表明(biomng)，MDR不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人Maragakis and Perl Clin Infect Dis 2008;46:125

7、4-63共六十四页Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.多方面干预(gny)以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染在教学医院的3个ICU第1阶段: 预干预 第2阶段: 干预第3阶段: 随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1:100次氯酸钠环境消毒(xio d)感染率: 第2阶段下降66%，第3阶段下降76%共六十四页Apisarnthanarak A, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例数/1000患者(hun

8、zh)日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1阶段(jidun)第2阶段第3阶段用洗涤剂/酚醛化合物替换次氯酸钠溶液开始干预多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染共六十四页抗生素治疗(zhlio)依据敏感性针对革兰阴性 “主打产品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平 碳青霉烯+利福平+氨基(nj)糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素+利福平 或 碳青霉烯未作测试大剂量碳青霉烯 (+利福平+/- 粘菌素)吸入粘菌素米诺环素 (?)共六十四页中国美罗培南监测(jin c)研究(CMSS) 2003-2008

9、Wang H et al. IJAA 2010;35:227-34P. aeruginosa n= 548 : A. baumannii n=486共六十四页针对鲍曼不动杆菌(gnjn)的联合治疗Liang W et al BMC Infectious Diseases 2011，11:109共六十四页美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌体外协同(xitng)实验Killer CR et al Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:317-22共六十四页时间-杀菌 评估(pn ): PB + 美罗培南协同Time-kill assay (mean colony

10、 counts of all isolates) Pankey GA and Ashcraft DS Diagn Microb Inf Dis 2009;63:228-32.共六十四页不动杆菌(gnjn)脑膜炎我们回顾(hug)了这种难治状况 (注意耐药菌报告的偏倚)我们建议:延长碳青霉烯输注时间氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV 室内给药 (reviewed by Falagas)考虑加用利福平不使用替加环素Kim B-N et al Lancet Infect Dis 2009;9:245-55， VAP情况与此甚是相似共六十四页碳青霉烯应用(yngyng)(MICs上升)连续注射与延

11、长输注时间结果没有(mi yu)差别， 但是延长输注时间简单易行双重(革兰阴性) 覆盖和协同可能有助共六十四页可能(knng)的新型化合物Ali et al J Antimicrob Chemother 2009;64:1067-70共六十四页主要(zhyo)内容背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌我们有哪些对策？防止(fngzh)耐药的策略共六十四页铜绿假单孢菌我们有哪些(nxi)对策?共六十四页发病(f bng)和疾病有合适的诱发条件，几乎身体的任何部位均可发生(fshng)感染 EndocarditisRespir infectionsBacteremia and SepticemiaC

12、NS infectionsEar infections including external otitisEye infectionsBone and joint infectionsUTIsGI infectionsSSTIs, including wound infections, pyoderma and dermatitis疾病共六十四页IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1 IMP-6IMP-2 IMP-10IMP-3 IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1 IMP-2 IMP-5IMP-12 IMP-1

13、3IMP8Epidemiology of IMP-type MBLs共六十四页VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1 VIM-2 VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9 VIM-10 VIM-11bEpidemiology of VIM-type MBLsMost common共六十四页大量(dling)研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。临床(ln chun)治疗的不足：治疗时机共六十四页早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致(su zh)感染可有效降低死亡率Kaplan-Me

14、ier 死亡率(%)Chamot et al. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: 2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物(yow)治疗与目标性抗菌药物(yow)治疗的差异16/11529/98经验性抗铜绿假单胞菌治疗目标性抗铜绿假单胞菌治疗共六十四页延迟治疗铜绿(tngl)假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升 确诊后72小时(xiosh)开始治疗的患者死亡率高达44%Thomas P.et al ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2007;51

15、(10)3510-530-天死亡率(%) 72小时 共六十四页MDR绿脓杆菌感染(gnrn)药物治疗经验性选择有效抗菌药物联合治疗、老药新用粘菌素洗手接触时需注意Gowns/glovesDedicate non-critical devices to patient room环境脱污染避免不同病房之间病人(bngrn)传播共六十四页中华医学会社区获得性肺炎诊断(zhndun)和治疗指南 对于有铜绿(tngl)假单胞菌感染危险的需入住ICU的CAP重症患者，应选用具有抗假单胞菌活性的-内酰胺类抗生素（如美平） 静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖苷类） 或 注射喹诺酮类共六十四页ATS 20

16、05年 医院(yyun)获得性肺炎治疗指南Am J Respir Crit Care. 2005, 17I(4)：388-416. 有多重耐药菌（MDR）感染危险(wixin)因素或晚发的不同严重程度的HAP，可选用有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类(如美平等 )，联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物 共六十四页Meropenem is harder to get resistance than imipenem in P.A 共六十四页碳青霉烯类耐药机制(jzh)通透性下降(xijing)泵出亢进产生碳青霉烯酶靶蛋白酶的变异共六十四页药物浓度越低，越容易(rngy)发生突变，引

17、起耐药；美平比亚胺培南发生突变的可能性低共六十四页Isolation frequency of carbapenem-R P.aeruginosa Mutants (10 strains)Selective concn. Geom. Mean of MIC multiples used in selection exptsIsolation frequency (mutants/cell/generation)美罗培南9.24.1210-8亚胺培南3.51.3110-8Sakyo et al., J Antibiotics (Tokyo) 2006;59:220; Author opinion

18、Sumita Y. et al. ; Chemotherapy, 42, 47-56, 1996Frequency of highly Meropenem-resistant mutants must be extremely low - since these require two mutation events, incident rate is 1014共六十四页碳青霉烯类耐药机制(jzh)One step OprD的缺失(qu sh) （亚胺培南）Multiple steps （美罗培南）泵的上调 （Upregulated efflux）OprD的缺失 （Loss of OprD）B

19、eta-lactamase hyperproductionD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为:美平发生耐药的几率极低需要两步突变，突变发生率为1014Sumita Y. et al.; Chemotherapy 1996;42:47-56共六十四页CID 2002,34(5):634640, 2002 MDR绿脓杆菌(l nn n jn)耐药机制共六十四页不考虑细菌接种量的因素，过表达MexA-MexB-OprM外排泵均不会造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制(jzh)对-内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。Diagnostic Microbiology and Infe

20、ctious Disease 57 (2007) 153-161共六十四页共六十四页Eriguchi，et al. Ringhou to Biseiboutu,35:95-102, 2008500 mg、30分静注美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变(tbin)浓度比较美平PK/PD参数亚胺培南5.14 hrTMIC4.59 hr1.96 hrTMPC0.52 hr38.1%TMPC/TMIC11.4%3.18 hrTMSW4.06 hr4.8g/ml23g/ml该研究显示(xinsh)美平与亚胺培南的耐药可能性是有区别的。美平的耐药性更低。共六十四页23家美国(mi u)医院的652株铜绿假单胞

21、菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布Nicolau DP. 2008，Data on file.美平的峰值(fn zh)亚胺培南的峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南共六十四页碳青霉烯类抗生素的对绿脓杆菌(l nn n jn)的抗菌活性对于(duy)绿脓杆菌，美平的抗菌活性最高J Infect Chemother, 2005,11:64-703233株共六十四页CHINET: 绿脓杆菌(l nn n jn)耐药率变迁共六十四页主要(zhyo)内容背景不动杆菌我们有哪些对策？绿脓杆菌(l nn n jn)我们有哪些对策？防止耐药的策略共六十四页防止(fngzh)耐药的策略多种抗生素的使用 Antibiotic heterogeneity降阶梯(jit) Deescalation短抗生素疗程 Short antibiotic cour