胃癌姑息治疗

1、胃癌姑息治疗Her2 IHC 2+/FISH+，IHC3+进展期胃癌患者行姑息化疗意义明确可延长生存近一年二、姑息一线治疗：获益肯定胃癌姑息化疗药物选择原则疗效稳定可靠，生存获益明显有坚实的循证医学证据一般采用联合用药充分考虑“利弊”（疗效与副作用）二、姑息一线治疗：选药原则胃癌姑息化疗常用药物（2000年前） 5-Fu、丝裂霉素、依托泊甙、顺铂、多柔比星、表柔比星 上诉药物的组合方案包括：FAM、FAMTX、EAP、ELF、CF、ECF经过多项期临床研究对比，CF方案高效、低毒，得到广泛应用，欧洲研究确定ECF方案疗效更高，但毒性限制其使用二、姑息一线治疗：常用药物、方案二、姑息一线治疗：C

2、F、ECF由来研究名称化疗方案病例数RR(105%)P值中位生存时间P值EORTC1991FAMFAMTX1031059410.000129w42w0.004MSKCC1992FAMTXEAP30303320NS7.3m6.1mNSMRC 1997FAMTXECF10811121450.0025.7m8.9m0.009EORTC2000FAMTXELFCF13313213412920NS6.7m7.2m7.2mNSJCOG920520035-FuFPUFTM105105701236630%，并有心脏毒性ECF方案的改良方案：REAL2研究卡培他滨与5-Fu、奥沙利铂与顺铂可替换二、姑息一线治疗

3、：ECF改良方案 EOX方案有效率更高，生存期更长，且 严重粒缺更低ECFN=263ECXN=250EOFN=245EOXN=244P值：ECF vs EOXRR（%）414642481 year OS (%)37.740.840.446.8OS (mo)9.99.99.311.20.025二、姑息一线治疗：DCF方案化疗方案DCFN=221CFN=224P值RR（%)37250.01PFS(mo）5.63.70.0004OS(mo)9.28.60.02DCFCFG3-4G3%G3-4G3%白细胞降低1818212657中性粒细胞减少144657031贫血40185726血小板减少178301

4、3胃炎46216127腹泻4319188感染2813167感觉神经异常17863DCF方案：V325研究 高效、高毒后续许多研究探索改良DCF方案降低其毒性新化疗方案选择：START研究(S-1 vs DS)二、姑息一线治疗：DS方案DOC+S-1S-1G3 /4 (G3 %) G3 /4 (G3 %) 白细胞59 /9 (21.9) 6 /2(2.6) 中性粒细胞减少44 /46 (29.0) 11 /2 (4.2) 血小板2 /2 (1.3) 2 /0 (0.6 ) 血红蛋白30 /3 (10.6) 20 /1 (6.7) 发热性中性粒细胞减少8 /1 (2.9) 0 /0 (0.0) A

5、ST1 /1 (0.6) 6 /0 (1.9) ALT3 /0 (1.0 ) 4 /0 (1.3) 胆红素3 /1 (1.3 ) 4 /1(1.6) 恶心17/0 (5.5) 10/0 (3.2) 呕吐 8/1 (2.9) 6 /1 (2.2) 腹泻9 /0 (2.9) 14 /1 (4.8) 治疗相关死亡1 ( 0.3% ) 0 ( 0.0% ) 在S-1的基础上添加多西他赛改善OS、PFS和RR，但也导致血液学毒性增加进展期胃癌姑息一线化疗方案：双药vs三药？双药联合毒性更低，新方案RR提高，OS延长小样本II期研究对比提示三药无优势，暂无大型临床试验结果身体条件适合患者可考虑三药方案充分

6、考虑“利弊得失”，一般推荐双药二、姑息一线治疗：推荐双药分子靶向治疗药物应用：ToGA研究HER2-阳性进展期胃癌患者 (n=584)5-FU 或卡培他滨a + 顺铂(n=290)Ra由研究者的判别来选择5-FU 或卡培他滨a + 顺铂+ 赫赛汀(n=294) 分层因素局部进展期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部可测量 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU全球、多中心、随机、开放III期临床研究 3807 位患者接受筛选 810 HER2-阳性 (22.1%)二、姑息一线治疗：分子靶向治疗ToGA研究：主要研究终点OS时间 (月)29429027726624

7、62232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000024681012141618202224262830323436FC + TFC事件167182HR95% CIp 值中位OS处于风险的患者数二、姑息一线治疗：分子靶向治疗IHC2+/FISH+ 或 IHC3+患者的OS (探索性分析)113363432302826242220181614121086420时间 (月)FC + TFC事件120136HR95% CI中位OS218 19840531242011228 218196 170170 141142 112

8、1229610075845365395128100039202813处于风险的患者数二、姑息一线治疗：分子靶向治疗二、姑息一线治疗：分子靶向治疗ToGA研究中赫赛汀心脏毒性（不显著）赫赛汀治疗注意事项：使用前及使用过程中评估心功能出现显著左室功能减退考虑停药不推荐与蒽环类等有潜在心脏毒性药物联用心脏不良事件，n（%）XP/FPN=290曲妥珠单抗+XP/FPN=294 心衰 G3-42(1)1(1)LVEF下降，无症状（基线及每12周检测）50%50%及下降10%2(1.1)2(1.1)14(5.9)11(4.6)致死性事件2(1)2(1)胃癌赫赛汀治疗的欧盟标准0FISH+可接受赫赛汀治疗I

9、HC肿瘤标本二、姑息一线治疗：赫赛汀适应症+1+2+30-2最佳支持治疗 2分或存在全身化疗禁忌PS评分进展期胃癌患者一线治疗Her-2检测阴性曲妥珠单抗+化疗（XP/FP）FP及其替代方案，身体条件允许者可加多西紫杉醇或表阿霉素三药联合方案IHC2+/FISH+IHC3+二、姑息一线治疗：选择程序三、姑息二线治疗：效果肯定二线化疗作用得到广泛认同德国AIO期研究（2011年）：小样本仅40例，伊立替康单药组较最佳支持治疗OS延长 vs 2.4m)韩国一项多中心期临床研究（2012年）确定二线化疗地位英国COUGAR-02研究（2014年）三、姑息二线治疗：DTX or CPT-11 韩国研究

10、：随机入组PF方案一线化疗失败进展期胃癌患者202例，69例给予最佳支持治疗BSC，试验组133例给予单药化疗SLC（多西他赛或伊立替康） OS：BSC 月vs SLC 月 多西紫杉醇月 伊立替康月单药化疗耐受性好三、姑息二线治疗：DTX英国COUGAR-02研究： 随机入组PF方案一线化疗或辅助治疗短期失败进展期食管胃食管结合部及胃腺癌患者168例，84例最佳支持治疗，84例多西紫杉醇单药化疗OS：BSC 月vs多西组 月化疗组症状控制更好，毒性耐受可三、姑息二线治疗：选药原则二线化疗方案选择？紫杉醇 vs 伊立替康？ 日本期临床试验WJOG4007，头对头比较伊立替康或周剂量紫杉醇（wPT

11、X）二线化疗疗效，OS无差异（月 vs 月, ） 单药 vs 联合方案？PF及类似方案治疗失败后二线治疗暂无期研究报道联合方案情况。一项日本研究纳入S-1治疗失败患者二线行伊立替康联合顺铂双周方案BIRIP方案与伊立替康单药治疗对比，联合组PFS延长，OS无差异三、姑息二线治疗：分子靶向治疗二线治疗新进展：抗血管生成治疗新药应用 （VEGFR-2单抗Ramucirumab IMC-1121B） 2项全球多中心期临床试验REGARD研究：确定Ramucirumab单药有效RAINBOW研究：联合紫杉醇疗效可喜三、姑息二线治疗：Ram暂不推荐研究名称化疗方案病例数中位无进展生存时间(月)P值中位生

12、存时间（月）P值REGARDRamucirumab安慰剂2381172.11.30.00015.23.80.047RAINBOWRAM+wPTXwPTX3303354.42.90.00019.67.40.017Ramucirumab单抗FDA批准上市应用于进展期胃癌二线治疗 RAINBOW亚组分析示亚洲人群获益不明显，需进一步临床试验验证三、姑息二线治疗：选药原则二线治疗方案选择原则：根据一线治疗情况，若一线治疗结束6个月后进展，特别是大于1年进展者可考虑原方案治疗一线治疗含铂方案失败患者，紫杉醇类及伊立替康单药是推荐方案若一线治疗未使用含铂方案患者可考虑联合铂类治疗抗血管生成分子靶向药物新药

13、值得期待四、姑息三线化疗继续化疗疗效不佳，缓解率小于5% 多种新药在进行临床试验，鼓励参加临床试验我国自主开发新型VEGFR酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼(YN968D1) 完成II期、期研究根据患者情况具体选择，体力差者行最佳支持治疗四、姑息三线治疗：阿帕替尼组织学确认转移性胃癌,且接受至少两次化疗后失败年龄 18-70岁PS 0-1足够肝肾骨髓功能可测量疾病N=144A组，安慰剂组（n=48）C组,425mg阿帕替尼BID（n=46）主要终点PFS*RB组, 850mg阿帕替尼QD（n=47）主要终点；PFS 次要终点：ORR、DcR 、OS、QoL阿帕替尼治疗化疗后复发的进展期转移性胃癌的随机

14、，安慰剂对照，平行的II期多中心试验四、姑息三线治疗：阿帕替尼月月月阿帕替尼HR95% CIPA vs B0.180.10-0.34 0.001A vs C0.210.11-0.38 0.001B vs C1.220.68-2.20=0.511主要终点：PFS四、姑息三线治疗：阿帕替尼月月月阿帕替尼次要终点：OS（ITT人群）月月月HR95% CIPA vs B0.370.22-0.62 0.001A vs C0.410.24-0.72= 0.0017B vs C1.280.75-2.17=0. 119四、姑息三线治疗：阿帕替尼III期试验证实对于经历过二线或者更多线治疗失败的转移性胃癌患者，

15、阿帕替尼可以显著延长其无进展生存期及总生存期，且副作用低甲磺酸阿帕替尼治疗进展期胃癌有效安全，即将上市，临床推荐剂量为850mg qd，28天为一个周期五、最佳支持治疗预防或减轻进展期胃癌患者的痛苦，缓解症状贯穿于肿瘤患者整个治疗过程中，不能接受化疗患者尤为重要常见并发症：包括消化道出血、梗阻、疼痛等需综合应用包括手术、放疗、介入治疗、药物治疗在内的各种治疗手段积极处理常用一线化疗方案列表DCF方案多西他赛 75mg/m2 iv d1;顺铂 75mg/m2 iv d1; 5-Fu 750mg/m2 civ 24h d1-5, Q3w(V325研究)多西他赛 40mg/m2 iv d1;顺铂 4

16、0mg/m2 iv d3;四氢叶酸 400 mg/m2 iv d1;5-Fu 400 mg/m2 iv d1;5-Fu 1000mg/m2 civ24h d1-2, Q2w（NCCN指南推荐）ECF方案表柔比星 50 mg/m2 IV d1；顺铂 60 mg/m2 IV d1;5-Fu 200 mg/m2 iv; d1-21,Q3wECX方案表柔比星 50 mg/m2 IV d1;顺铂 60 mg/m2 IV d1;卡培他滨 625 mg/m2 BID d1-21,Q3wEOF方案表柔比星 50 mg/m2 IV d1;奥沙利铂 130 mg/m2 IV d1; 5-Fu 200 mg/m2 iv d1-21,Q3wEOX方案表柔比星 50 mg/m2 IV d1;奥沙利铂 130 mg/m2 IV d1;卡培他滨 625 mg/m2 BID d1-21, Q3w常用一线化疗方案列表CF方案顺铂 75-100 mg/m2 IV d1; 5-FU 750-1000 mg/m2 civ 24h,d1-4/d1-5,Q4w 顺铂 50 mg/m2 IV d1;四氢叶酸 200 mg/m2 IV d1;5-FU 2000 mg/m2 civ24h, Q2wXP方案顺铂 80mg/m2 IV d1;卡培他滨 1000 mg