肿瘤学基础详解

1、肿瘤学基础详解肿瘤学介绍 前言肿瘤的发病原因及特点实体瘤的临床表现实体瘤的基本治疗策略前 言恶性肿瘤的发病呈逐年上升趋势，尤其是20 世纪80 年代至今，其发病以年均5%的速度递增。世界卫生组织预计2007年到2030年全球癌症新发病例数由1130万例增至1550万例，死亡人数由790万增至1150人。我国恶性肿瘤发病率及死亡率逐年攀升，据全国肿瘤登记中心发布的2012中国肿瘤登记年报。中国每年新发癌症病例达到312万，死亡人数逾200万，已成为居民死亡原因的第1位。 居前四位的恶性肿瘤依次为肺癌、胃癌、结直肠癌及乳腺癌。肿瘤的基本概念肿瘤 各种致瘤因素作用下，有机体局部器官组织的细胞异常增殖

2、所形成的赘生物。肿瘤组织的异型性 肿瘤组织在细胞形态和组织结构上均与其发源正常组织有不同程度的差异。肿瘤的命名肿瘤瘤：通常指良性癌：恶性，源于上皮组织肉瘤：恶性，来源于间叶组织俗称“癌症”肿瘤的命名器官形态组织良恶性结肠 乳头状 腺 癌例：例外：冠以人名：霍奇金淋巴瘤按细胞形态：肺燕麦细胞癌习惯名称：白血病成分复杂或沿袭：恶性畸胎瘤细胞周期G1期：DNA合成前期S期： DNA合成期G2期：DNA合成后期M期：有丝分裂期G0期：静止期细胞增殖周期子细胞经过G1期到抑制点,只有在特殊物质的刺激下才能越过抑制点。一旦经过抑制点，细胞就结束一个周期。癌症细胞周期功能失常M期控制细胞周期的因素生长因子蛋

3、白质、甾体类化合物（类固醇）或小分子肽（蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异受体结合从而激活细胞的应答途径抑制性生长因子: 抑制细胞的分裂激素在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥主要的作用增加细胞分裂的次数反复的细胞分裂 DNA改变恶变 肿瘤细胞增殖周期特点恶性肿瘤是细胞周期性疾病细胞周期改变细胞分裂、增殖加快细胞凋亡减缓肿瘤的发生基因突变肿瘤的生长开始于细胞DNA结构的改变 肿瘤的发生可以是由于细胞分裂失去控制或生长抑制机制的缺乏而引起的，通常是二者结合所致。 致癌基因的激活原癌基因激活致癌基因病理改变人表皮样生长因子受体-2（HER2）肿瘤的发生抑癌基因的失活抑癌基因引起细胞调亡抑癌基因被抑制，

4、功能丧失P53基因其他因素起始因子：短暂暴露、不可逆改变促进因子：刺激分裂肿瘤细胞指数式生长 10203040100101肿瘤细胞数倍增肿瘤直径肿瘤首次可见于X线 108个肿瘤细胞肿瘤首次可触及 109个肿瘤细胞病人死亡 1012个肿瘤细胞mm可被检测的肿瘤细胞X线下可见 肿瘤细胞数108以上钼靶片可见肿瘤细胞数109以上，直径1cm可触及肿瘤肿瘤细胞数109以上，直径1cm导致死亡肿瘤细胞数1012以上 肿瘤的局部生长膨胀性生长：浸润性生长：外生性生长：1.膨胀性生长(Expansive growth)：大多数良性肿瘤呈膨胀性生长。常有纤维性包膜，容易手术切除，切除后不复发。但血管瘤是一个例

5、外，不呈膨胀性生长，而呈浸润性生长。2.浸润性生长(Infiltrative growth) 恶性肿瘤常呈浸润性生长。肿瘤无包膜形成，境界不清。局部切除后，常有肿瘤残留，容易复发。 浸润是恶性肿瘤的标志之一。 良性肿瘤、恶性肿瘤都可以有这种生长方式。 良性肿瘤基底部无浸润，而恶性肿瘤则伴有基底浸润。(Exophytic growth)：二、肿瘤的生长速度肿瘤的生长速度主要取决于：1、肿瘤的分化成熟程度一般说，良性肿瘤分化好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。恶性肿瘤由于生长快，但血管形成慢，造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、出血等继发性改变。肿瘤的病因学肿瘤是一种基因病。发病过程有如下特点

6、：长时间 数年、十几年、几十年多因素 多种致癌因素多基因 原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控基因、DNA修复基因均可受累一、物理致癌因素3.长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。1.电离辐射，包括 x线、射线和亚原子微粒(粒子、粒子、质子和中子) 等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。2.紫外线作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。二、化学致癌因素 已知的致癌性化学物质1000多种。可分为两类：直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物经代谢产生最终致癌物，通过亲电子基团与DNA共价结合，引起基因突变。化学致癌的多步骤过程 部分间接致

7、癌物需要不致癌的化学物质协同作用。 大体上分为激发和促进两个阶段。1.激 发 ( Initiation ) 即激发剂（致癌物）引起的不可逆的过程，细胞 DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。2促 进 （Promotion ) 促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本身无致癌性，并不损伤 DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的、非特异的、可逆的过程，因而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很有意义。(1)多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons)：这类物质中以3,4-苯丙芘为代表

8、，具有致癌性强、存在广泛等特点，与肺癌及胃癌关系密切。这类物质这类物质具有较强的致癌作用，致癌谱广，与肝癌、胃癌、食管癌有关。亚硝胺在胃内由亚硝胺盐和二级胺合成，可通过胎盘影响子代。 (2)亚硝胺类： 在数十种致癌的霉菌毒素中，黄曲霉毒素(aflatoxin)最具代表性，其致癌性最强，比亚硝胺大70余倍，主要与肝癌的发生关系密切。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中，具有化学性稳定的特点，煮熟后仍有活性。(3)真菌毒素(Fungal toxins)三、生物致癌因素 多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病、EB病

9、毒、乙型肝炎病毒。HPV 子宫颈和外阴鳞癌 E6 灭活 p53蛋白 E7 灭活 Rb蛋白EBV Burkitt 淋巴瘤 体内 B-cell 淋巴瘤 体外 Hodgkin 淋巴瘤 t(8，14)移位 激活 c-myc 基因 鼻咽癌 100%含EBV DNAHBV 肝细胞癌 引起肝细胞增生 X-protein 激活原癌基因 灭活P53人T细胞白血病病毒(HTLV-1): 嗜CD4T细胞的逆转录病毒Tax基因产生Tax蛋白，激活IL-2,GM-CSFT细胞多克隆增生 - 单克隆性肿瘤转化1%的感染者发生T细胞白血病和淋巴瘤埃及血吸虫膀胱癌日本血吸虫结肠癌华支睾吸虫胆管细胞癌四、遗传因素遗传因素在人类

10、肿瘤的发生中所起的作用，有以下几种情况：1.遗传因素起决定作用：家族性腺瘤性息肉病、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等，以常染色体显性的方式进行遗传。这些遗传性肿瘤多由肿瘤抑制基因的缺失引起。家族性腺瘤性 息肉病APC突变5q21-22神经纤维瘤病缺失视网膜母细胞瘤Rb13q14肾母细胞瘤WT11qNF1缺失缺失单基因常染色体隐性遗传综合征就属于这一类，患者常伴有某种免疫缺陷、染色体畸变或DNA修复功能缺陷。Bloom综合征 生长迟缓 皮肤癌 阳光过敏性皮疹 白血病 免疫功能紊乱 着色性干皮病 智力迟钝 皮肤雀斑样色素沉着 皮肤鳞癌 毛细血管扩张 基底细胞癌Fanconi

11、综合征 发育障碍 白血病 全血细胞减少 骨髓瘤毛细血管扩张 进行性小脑共济失调 白血病 性共济失调 皮肤毛细血管扩张 淋巴瘤3.遗传因素和环境因素协同作用，而环境因素又起主要作用大多数恶性肿瘤是散发的，无家族史，可能患者的体质对致癌因子有易感性，因而发生了肿瘤。 Kundson二次突变说一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞只要再有一次突变，即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传，常有家族史，年轻发病，呈多发性或双侧性。散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。五、免疫因素 临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发

12、生发展与机体的免疫状态密切相关。儿童期免疫系统不成熟，老年人免疫功能 减退，这两个年龄组肿瘤的发病率均高于其他年龄组。胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良患者,由于细胞免疫缺陷,恶性肿瘤发病率升高。原发性和继发性免疫缺陷患者，淋巴造血系统恶性肿瘤发病率上升。大剂量化疗、放疗、免疫抑制剂的使用，可能降低了机体的免疫监视功能，引起肿瘤发生。如艾滋病患者由于免疫缺陷，伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤很常见。机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌等均有少数自行消退的报告。癌组织内及周围有大量淋巴细胞浸润的患者和引流淋巴结内大量窦组织细胞增生患者，预后较好。细胞免疫和体液免疫

13、均参与抗肿瘤的免疫效应，但以细胞免疫为主。体液免疫在破坏、溶解肿瘤细胞方面也有一定作用。在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：T淋巴细胞：在肿瘤免疫中起主要作用，肿瘤抗原致敏的淋巴细胞，通过抗体依赖细胞毒的作用，杀伤肿瘤细胞。NK细胞：具有Fc受体的非T非B的一种特殊淋巴细胞系，此类淋巴细胞无需预先致敏即可杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞：通过致敏T淋巴细胞释放的细胞因子作用，运动到肿瘤周围杀伤肿瘤细胞。运用IL-2在体外激活NK细胞后，再输回患者体内，肿瘤可发生部分或全部消退。肿瘤细胞可破坏宿主的免疫功能，以保护肿瘤免受宿主的攻击，使肿瘤继续生长、扩散，并发生致死性转移，这就是免疫“逃避”。肿瘤免疫“逃

14、避”的机制有：肿瘤释放免疫抑制因子，使免疫活性细胞受到抑制。血清中存在特异性封闭因子，以封闭肿瘤细胞和效应细胞。六、激素因素乳腺癌、子宫内膜腺癌的发生发展可能与雌激素水平过高有关。切除卵巢或用雄激素治疗，可使乳腺癌体积缩小，在治疗时，测定乳腺癌雌激素受体和孕激素受体的水平，以鉴别肿瘤的激素依赖性。七、营养因素在西方国家，高脂肪、低纤维饮食，大肠癌发病率高；而在我国和日本，低脂肪、高纤维饮食，大肠癌发病率低。肿瘤的扩散转移 直接蔓延 转移 淋巴道转移 血道转移 种植性转移或播种细胞倍增与化疗快速增殖：增殖比例高，倍增时间短化疗敏感增长缓慢：非增殖细胞比例高（G0）化疗不敏感等比例杀伤规则标准剂量

15、的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞癌细胞的特性自主性（自律性）持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细胞的独立性间变（退行性变）肿瘤细胞缺乏分化状态转移性从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部位继续生长，有播散到其他组织的倾向肿瘤细胞为什么会转移？癌细胞之间粘附性降低，易脱落癌细胞缺乏正常细胞之间形成组织的亲和力癌细胞在转移过程中可分泌化学物质保护自身癌细胞有新生血管形成能力提供自身血供和营养实体肿瘤临床特点恶性肿瘤的一般症状 压迫症状 破坏症状 消耗症状 神经内分泌症状：巨人症等转移灶症状肿瘤诊断注意体征，早期诊断C大便性状的改变A经久不愈的咽喉疼痛U异常的出血或分泌物增加T乳房或其

16、他器官出血增厚或异常肿块I吞咽困难O疣或痔的突然改变N慢性的咳嗽或沙哑S短期内体重减轻肿瘤标志是指由特定类型的肿瘤组织产生的化学物质 正确处理，明确诊断患者的临床评估通过活检等进行组织学诊断明确细胞的分化程度（分级）肿瘤扩散的范围（分期）评价肿瘤对患者健康或日常生活的影响（一般状况）评价患者可行的治疗方案TNM分期系统T：原发性肿瘤TX临床上无法评估的肿瘤T0原发性病灶，无恶变证据TIS原位癌T1-4肿瘤的大小和累及范围不断扩大N: 局部淋巴结NX局部淋巴结临床上无法评估N0局部淋巴结未见明显异常N1-4局部淋巴结的异常状况不断加剧M：远处转移MX转移不能评估M0未见远处转移M1存在远处转移一

17、般状态评价的意义治疗前客观量化患者一般情况选择治疗方案侵袭性治疗方案姑息性治疗方案临床试验中患者疗效的评价指标Karnofsky评分标准临床最常用的评分系统，分数0-100ECOG评分标准分5级WHO评分标准分1-4级肿瘤患者活动状态评估分级标准 (简化) %体能状况0 正常 100正常1 有症状但几乎完全自由活动 90 轻微症状体征 80一些症状体征，勉强正常活动2 50%时间卧床 50常需人照料 40不能自理; 需特殊照顾4 卧床不起 30严重不能自理 20病重,住院积极支持治疗 10病危5 死亡 0死亡 ECOG KARMOFSKYWHO执行标准分级患者状态 1正常活动不受限 2重体力劳

18、动受限，但可进行轻体3生活仅能部分自理，卧床休息时间占非睡眠时间的一大半 4生活完全不能自理，绝对卧床治疗患者活动状态评估实体肿瘤治疗策略治疗目的治愈(一般用长期存活（10年且无肿瘤复发）作为临床治愈指标)杀灭所有肿瘤细胞恢复正常健康尽快并尽量少的损伤下达成功能治愈缓解(如果不能够治愈，则仍可以通过治疗缓解症状)减少肿瘤的增长减轻疼痛及其他症状延长生命提高病人生活质量治愈性治疗姑息性治疗病人有治愈潜力的年轻病人患有其它需要优先治疗的疾病、预后差的老年病人治疗大剂量冲击疗法，有损伤性用药剂量小于治愈疗法治疗副作用严重的副作用，病人有短期的风险副作用轻微治疗目标杀灭所有转移癌细胞缓解症状结果病人无

19、疾病及其症状表现。期望治愈或长期存活提高病人生存质量，但生存期可能较短。姑息治疗与根治治疗的目标QOL在肿瘤治疗中是一个很重要的问题 尤其对于晚期肿瘤患者，生活质量与存活时间具有同样重要的意义。WHO健康定义 良好的心理、生理状态和社会适应能力而不仅仅是无疾病或感觉良好。生活质量（QOL）影响治疗的因素肿瘤的类型肿瘤的分级及分期患者的年龄和健康状况，通常用Karnofsky，ECOG或WHO标准评估对治疗反应的个体差异性患者的心理状态和自我倾向性患者的个人选择全身治疗局部治疗杀灭扩散转移部位的继发肿瘤预防原发灶复发肿瘤已经扩散杀灭未能临床检测的身体其他部分的肿瘤细胞根治原发灶局部肿瘤实体瘤治疗

20、策略的选择基本治疗综合治疗根治性姑息性全身化疗局部化疗免疫治疗靶向治疗抗肿瘤血管新辅助辅助1、2、3线化疗化疗外科手术放疗生物及其他治疗 综合治疗为主治疗方法选择的一般策略Stage IStage IIStage IIIStage IV手术治疗为主 手术辅助治疗全身化疗 新辅助治疗手术肿瘤的治疗方法局部治疗外科手术放射线治疗（放疗）其他全身治疗化学治疗（化疗）内分泌治疗（激素治疗）生物治疗-Herceptin各种治疗方法的概念一线治疗：首选接受的治疗二线、三线治疗：一线治疗失败后接受的第二、三次治疗辅助治疗：手术后化疗新辅助治疗：手术前化疗根治治疗：解决病因姑息治疗：解决不了病因，缓解症状肿瘤

21、的治疗外科治疗：1890y乳腺癌根治术放射治疗：1895y伦琴射线，1899y放疗内科（化学）治疗：传统化疗：1946y耶鲁Gilman,氮芥,淋巴瘤内分泌，免疫，生物，靶向中医治疗支持治疗客观指标目标病灶的评价CR ：所有目标病灶消失。PR ：基线病灶长径总和缩小 30%。PD ：基线病灶长径总和增加 20%或出现新病灶。SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。主观指标 疼痛 治疗的毒副作用 乏力 其他QOL指标治疗效果评估的替代指标肿瘤指标物激素水平变化疼痛缓解情况生活质量变化实验室指标血常规检查生化检查肝、肾功能肿瘤标志物检查实体肿瘤的化疗按照化学结构分类在代谢过程中

22、的作用位点生物化学法按药物作用机制分类按照作用的细胞周期分类细胞动力学法肿瘤化疗药物的分类：化学结构(传统分类)烷化剂类：CTX、IFO、BCNU等抗代谢类：MTX、5-Fu、GEM等抗生素类：ADM、EPI、BLM、MMC等植物碱类：VCR、Paclitaxol、CPT-11等酶类： ASP等激素类： TAM、Prednisone等杂类： CDDP、DTIC等在细胞代谢过程中的作用位点DNA合成前驱物：嘌呤、嘧啶、叶酸如MTX、5-Fu、HU等作用于DNA：直接破坏其结构及功能如CTX、MMC、GEM等阻碍有丝分裂：VCR、Paclitaxel等抑制蛋白质合成：ASP等影响激素平衡：TAM等

23、化疗药物从药物作用机制分类一、烷化剂 二、抗代谢物三、拓扑异构酶抑制剂四、抗微管系统药物 五、其他药物一、烷化剂 1、氮芥类 环磷酰胺2、氮丙啶类 塞替哌3、烷基磺酸盐类 白消安4、亚硝基脲类 卡氮介5、三嗪类 氮烯咪胺6. 金属盐类 顺铂二、抗代谢物 1、嘧啶类似物 5FU、希罗达2、嘌呤类似物 阿糖胞苷3、抗叶酸药 氨甲喋呤常用的化疗药物（一）常用的化疗药物（二） 三、拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂I：1、喜树碱2、喜树碱类半合成的衍生物开普托或伊立替康拓扑异构酶抑制剂II：1、蒽环类抗生素：表柔比星，柔红霉素2、鬼臼毒衍生物3、蒽二酮4、蒽吡唑类常用的化疗药物（三）四、抗微管系统药物

24、1、紫杉醇2、多西紫杉酯（泰索帝）3、长春新碱、长春地辛、长春花碱4、诺维苯五、其他药物 细胞周期非特异性药物(浓度依赖性药)烷化剂类抗生素类某些杂类CDDP细胞周期特异性药物(时间依赖性药)抗代谢药物（S期）植物碱药物（M期）细胞毒性药物的细胞动力学分类种类：雄激素/抗雄激素前列腺癌(Flutamide)雌激素 / 雌激素受体阻断剂、抑制雌激素合成（三苯氧胺） 皮质激素淋巴瘤、白血病、孕 激 素宫体癌特点：主要抑制癌细胞敏感性取决于肿瘤对激素的依赖性起效较慢 毒性较小激素干扰素：毛细胞白细胞、Kaposi肉瘤、低度恶性淋巴瘤 白细胞介素：IL-2 LAK细胞，对癌细胞产生杀伤作用; IL-1

25、1升高血小板 单克隆抗体：Herceptin( HER-2 ) 生长因子：GM-CSF、G-CSF 肿瘤坏死因子：局部应用，瘤内注射生物工程生成的抗肿瘤药物临床如何应用化疗？不适合放疗和手术患者的主要治疗方法手术患者的辅助治疗手术前的新辅助化疗与放疗合并应用化疗在肿瘤治疗中的地位大约10%的播散性肿瘤可通过联合化疗治愈。实体肿瘤中仅包括睾丸肿瘤卵巢癌、肉瘤和神经性细胞瘤可能通过化疗治愈辅助化疗可以减少乳腺癌、直肠癌术后的复发全身化疗用于患者有其他脏器转移的情况常称之为补救性治疗实体瘤对化疗的敏感性 敏感性肿瘤类型通常有反应睾丸癌经常有反应乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、骨肉瘤偶有反应胃癌、胰腺癌、食管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、非小细胞性肺癌、前列腺癌通常无反应肾癌、中枢神经系统癌症、结直肠癌、直肠癌、肝癌和黑色素瘤注：肿瘤对化疗的敏感性还取决于肿瘤的分级和状态，上述内容仅为知道原则肿瘤对现有的化疗药物的敏感性化疗药物难以在肿瘤部位达到有效浓度肿瘤细胞的异质性不同的细胞对化疗药物的敏感性不同一些肿瘤细胞在治疗过程中逐渐耐药由于副作用的影响化疗药物不能达到有效剂量影响肿瘤化疗效果的因素单药化疗一种化疗药物最初进入临床时多单药使用要有不可接受的毒性、耐药或疾病进展时停止用药单药治疗常难以达到治愈效果目前单药化疗仅用于晚期患者的姑息治疗联合化疗 已