肾小球疾病的免疫学发病机理

1、肾小球疾病的免疫学发病机理一、概述1933年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功50 年代 循环免疫复合物发病机理提出60 年代 免疫学发病机理公认80 年代 原位免疫复合物发病机理提出肾小球肾炎免疫介导疾病体液免疫、细胞免疫： 始发因素 补体激活炎症细胞、炎症介质： 肾小球损伤并出现临床表现二、体液免疫反响发病循环免疫复合物()形成原位免疫复合物形成抗原 外源性抗原 药物、食物 细菌 真菌 病毒 支原体，寄生虫 其它 内源性抗原 细胞成份：核、浆、膜 蛋白成份： , C1q 组织成份： 肿瘤、肾、肾小管 其它三、介导的发病机理一循环免疫复合物 发病机理概念在人体内运转、去除及致病过程沉着的决定因素：

2、概念一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激机体产生相应的抗体，抗体与抗原形成复合物，由于肾小球的特殊构造和功能，循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获，免疫复合物在局部可造成损伤，并激活炎症介导系统，发生肾小球疾病。在人体内运转、去除及致病过程在正常生理情况下，因为体内存在完整的转输、去除循环免疫复合物的途径，因此可防止循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。图. 循环免疫复合物在体内运转、去除过程及致病途径 沉着的决定因素：1. 的本身特性：大小及网络样构造:超过2个抗原、抗体分子22易沉积在肾小球内。 的类及亚类2. 结合、转运的能力3. 补体4. 单核巨噬细胞与系膜细胞 5.

3、肾小球的构造和功能状态的本身特性：大小及网络样构造:超过2个抗原、抗体分子22易沉积在肾小球内。 图. 抗原、抗体比例及抗原的价数与网络状构造的形成的构造、类及亚类 图. 免疫球蛋白G () 分子构造简图表. 各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性 重链亚型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系数6-7 19 7-11 8 6-7分子量(千道尔顿) 150-160 900 160-400 190 180血清半衰期(天)23 5 6 2.5 3合成率()33 7 25 0.02 0.5 补体结合能力有 最大 无 无 无抗细菌作用有 最强 有 ？ ？抗病毒作用有 有 最强 ？ ？能否通过胎盘能

4、不能 不能 不能 不能结合、转运的能力红细胞膜外表的1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运的能力下降，造成容易沉积在肾小球 单独的C1q分子对C1的亲和力很低，因此C1常优先与免疫复合物结合的C1q相结合 补体 补体活化后，C3b可以与免疫复合物结合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、去除。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。 补体系统的激活 补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。 补体系统的激活可以从C1开场称为经典途径 也可以越过C1、C2、C4，

5、从C3开场旁路激活途径 一、经典激活途径参与补体经典激活途径的成分包括C1C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位C1q、C1r、C1s、活化单位C4、C2、C3和膜攻击单位C5C9，分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。一识别阶段 C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点 相结合至C1酯酶形成的阶段。 C1是由三个单位、和依赖结合成的结实的非活性大分子。二活化阶段 C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶C42和C5转化酶C423的阶段三膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段二、旁路激活途径

6、旁路激活途径与经典激活途径不同之处: 1. 激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继 而完成C5至C9各成分的连锁反响;2. 激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的和4等物质。 旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。 旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等)的出现。单核巨噬细胞与系膜细胞: 专职 肝脏内的巨噬细胞： 在肝病变时去除免疫复合物的能力下降，易导致免疫复合物沉积。 : 非专职 肾脏系膜细胞：吞噬 二原位( )发病 机理 概念： 血循

7、环中的游离抗体或抗原与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原抗体相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。 以肾小球固有成分作为抗原: 1、以肾小球基底膜为抗原，并最后导致肾小球基 底膜损伤 急进性肾炎 I型 综合征 2、以上皮细胞成分为抗原 实验性肾炎大鼠： 肾炎： 330近曲小管细胞刷状缘 肾小球上皮细胞(足突细胞) 3、 系膜细胞及系膜基质成分为抗原 实验性肾炎大鼠： 抗1肾炎构造成分一、胶原成分：型胶原二、非胶原成分：1. 糖蛋白： 层粘连蛋白() 纤维连结蛋白() 其它2. 蛋白多糖：硫酸类肝素 硫酸软骨素 透明质酸种植抗原: 肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖，因而带负电荷；当带正电荷的蛋

8、白可通过电荷吸附种植于肾小球基底膜上，导致原位免疫复合物形成。相关肾炎： 抗 抗体常带正电荷，吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧 血液中抗原某些与肾小球滤过膜有特殊亲和性的物质也可以作为种植抗原，导致在肾小球局部免疫复合物形成。如 抗免疫复合物。三免疫球蛋白直接活化肾小球 固有细胞配受体学说血通过直接与系膜细胞受体相结合，导致肾病发生. 四、细胞免疫T细胞在机体免疫应答反响中的研究 T细胞既能发挥效应细胞作用，如 、，又具有免疫应答调节作用，如、细胞；分类见下表： 表. T淋巴细胞亚群的分类外表标志识别限制主要功能杀伤性T细胞3+ 4+ 8+I类抗原杀伤靶细胞 (, )分泌抑制性T细胞3+ 4+ 8

9、+抑制靶细胞功能()分泌诱导辅助性T细胞3+ 4+ 8-类抗原分泌淋巴因子()辅助巨噬细胞应答迟发型超敏反响性T细胞3+ 4+ 8-类抗原分泌和白细胞()移动抑制因子()抗抑制性T细胞3+ 4+ 8- ？分泌因子，对抗抑(制性T细胞功能 进入机体内抗原被抗原呈递细胞()识别并加工处理，与类组织相容性抗原()结合，这种复合物被T细胞识别并结合到T细胞受体，使T细胞活化，T细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织损伤，或活化B细胞。细胞免疫在肾炎发病机理中的作用 最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球肾炎的发生，如用抗原免疫过的4+ T细胞注入大鼠体内，35天后出现肾炎征状; 抗8单抗可以有效地治疗实

10、验性自身免疫肾小球肾炎。但在人类尚缺乏直接证据。五、炎症反响导致肾小球疾病抗原/抗体复合物 炎症反响 (肾小球) (炎症细胞炎症介质) 肾脏损伤一炎症细胞 肾脏固有细胞： 肾小球系膜细胞 肾小球脏层上皮细胞(足突细胞) 肾小球毛细血管内皮细胞 肾内浸润细胞： 单核/巨噬细胞 中性粒细胞 血小板二、炎症介质膜攻击复合物， C59活性氧2，2O2, 1O2细胞因子：1，多肽生长因子：，细胞粘附分子： , ， 细胞粘附分子及其配体 免疫球蛋白基因超家族( , ): 1, 2, 1, 1(血小板-内皮细胞1) 选择素家族(): , , 选择素配体(包括粘蛋白):唾液酸化的糖类( ) 1 1( ) 选择

11、素糖蛋白配体-1(1),34整合素(): 4( 4)11181( 1)图. 选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子 的构造特点图. 中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图 发病机理各论原发性肾小球疾病临床表现分类 急性肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎 隐匿性肾小球肾炎 肾病综合征发病机理各论一、急性链球菌感染后肾炎 (一) 病因和发病机理 致病抗原： -溶血性链球菌A族、 链球菌分泌 的阳性蛋白: M蛋白、内链素 发病机理：循环免疫复合物: 原位免疫复合物： 抗原植入 直接激活补体旁路途径 病变免疫复合物: 上皮下、系膜区 炎性细胞浸润、炎症介质 免疫炎症、组织损

12、伤 低补体血症： C3发病机理各论二、 急进性肾小球肾炎 原发和继发原发病因分类： I型 原位 胶原非胶原区(1)：抗 型 免疫复合物 型 不清、血管炎 ()继发病因分类： 系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病 感染性疾病 肾炎 细胞免疫介导： T细胞发病机理各论原发性发病机理 病理特点 肾小球新月体形成 细胞: 肾小球上皮细胞-增殖、移行 淋巴细胞-浸润 纤维蛋白/细胞外基质-堆积1.肾小球内抗抗体()沉积： 肾小球沿线样 免疫炎症2.肾小球免疫复合物沉积: 毛细血管袢、系膜区、补体沉积 免疫炎症3.肾小球寡免疫复合物沉积: 细胞免疫: T细胞 淋巴因子 组织损伤 发病机理发病机理各论三、微小病变肾

13、病 病因: 抗原、药物、感染、肿瘤，等 发病机制：足突融合 不清 足突裂隙膜蛋白( ,等) 肾小球基底膜阴性电荷 细胞免疫 体液免疫发病机理各论四、膜性肾病 上皮细胞下免疫复合物沉着 循环沉积：？ 原位为主：循环抗体与抗原蛋白 或上皮细胞蛋白成份 足突外表、近曲小管刷状缘 330()大鼠 肾炎或植入抗原 补体系统参与发病：膜攻击复合物C39: 补体依赖性发病机理各论五、 系膜增殖性肾炎(非): 系膜细胞增生，基质增多， ， C3沉积 发病机制： 循环免疫复合物: 沉积在系膜区 原位免疫复合物： 1肾炎大鼠 系膜组织、吞噬细胞去除能力 局部免疫炎症发病机理各论六、 膜增殖性肾炎(原发性):弥漫性增厚伴沉积物 I型： 内皮下，为主 ，C3肾炎因子 型：， C3 沉着为主(致密物沉着病 型: 内皮下、上皮下及系膜区 发病机制： I型循环使内皮细胞损伤，炎症反响 型 变性发病机理各论七、肾病 单纯或以为主的免疫球蛋白在肾小