第八章药物不良反应

1、第八章药物不良反应药物药物是双刃剑致病治病药品不良反应是药品的固有属性Contents药物不良反应的基本概念药物不良反应的类型及临床表现药物不良反应的报告不良反应的防治与安全用药第一节 药物不良反应的基本概念第一节 基本概念药物不良反应(adverse drug reaction, ADR):合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。扑尔敏嗜睡、困倦、乏力 注 意！ADR识别：排除以下情况治疗失误（therapeutic failures）用药过量（overdose）药物滥用（drug abuse）患者缺乏用药依从（noncompliance）过多或过少服用药物环丙沙星庆

2、大霉素阿司匹林青霉素药品名称不良反应表现 常见药品不良反应表现举例轻者：荨麻疹、哮喘，严重：出现过敏性休克恶心、呕吐、头痛、头晕、皮疹，哮喘等听力减退、耳鸣、耳聋等过敏性紫癜、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等国家药品不良反应监测中心环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜环丙沙星致剥脱性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎环丙沙星致光敏性皮炎四环素牙 四环素类药物不仅可以影响婴幼儿时期发育的恒牙牙色，而且孕妇若服用此类药物，还可以通过胎盘影响胎儿期发育的乳牙牙色。许多儿童的龋齿与骨骼发育障碍均与四环素有关。尼达尔加心律平致皮肤反应第一节 基本概念药源性疾病(drug induced diseases):药物诱发性疾病 当药

3、物引起的ADR持续时间较长、或者程度较为严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害，而出现一系列临床症状和体征。药物不良事件(adverse drug event，ADE): 药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药有因果关系。 (从该定义看，药品不良事件的范围包含了药品不良反应，本着可疑即报的原则，对有重要意义的ADE也要进行监测。)不良事件、药物不良事件与药品不良反应之间的关系误用、差错等药品不良反应 质量问题不良事件药物不良事件第一节 基本概念严重不良反应/事件(serious adverse event，SAE):凡在药物治疗期间出现下列情形之一的

4、称为SAE：引起死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的/永久的人体伤残或器官功能损伤； 导致住院或住院时间延长。新的药品不良反应：药品说明书中未载明的不良反应。 药物不良反应事件1.“海豹肢畸形”：沙利度胺该药在17个国家共引起海豹肢畸形儿一万多人。2.含汞药物与肢端疼痛病：1939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的儿童585人。3.三苯乙醇与白内障：几十万服药人中发生白内障的约有1000多人。4. 氨基比林与白细胞减少症: 1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。第二节 药物不良反应事件5. 孕激素与女婴外生殖器男性化： 19

5、39-1950在美国发现这样的病人达600多人。6. 己烯雌酚与少女阴道癌： 1971-1972年，仅2年美国收集8-25岁的阴道癌患者91名，其中49名患者的母亲在孕期肯定服用过己烯雌酚。7. 替马沙星事件： 截至1992年6月，FDA收到318例不良反应病例，包括溶血性贫血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。8. 拜斯亭事件： 1997年上市，1999年进入中国，2001年8月从全球市场撤出。 全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解致死的报告。9. 四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（1986年）。10. 1990年我国有致聋儿童180余万人，其中药物所致耳聋占60%，约100

6、万人，并以每年24万人的速度递增。11. 龙胆泻肝丸导致肾损害12. 欣弗事件（克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液）13. 齐二药事件第二节 药物不良反应事件第二节 药物不良反应的类型与原因21药品不良反应A型B型C型不良反应与药理作用的关系常见(大于1%)剂量相关时间关系较明确可重复性在上市前常可发现如，感冒药-嗜睡罕见(1%)非预期的较严重时间关系明确青霉素钠 -过敏性休克背景发生率高非特异性(指药物)没有明确的时间关系潜伏期较长不可重现机制不清一、药品不良反应分型 分类A型药品不良反应（量效关系密切型） B型药品不良反应（量效关系不密切型） C型药品不良反应 药品相互作用引起的不良反应ADR的药

7、理学分型 A型 ：（量变型异常） 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。发生率高，基本上三分之二的ADR是A型 例如：普萘洛尔（心脏选择性-受体阻断药）和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干. 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，停药综合征等巴比妥类药 对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用

8、；中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。 安定片 ；地西泮（长效苯二氮卓类药 ） 1.主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫癎和抗惊厥；2.缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等；3.用于治疗惊恐症；4.肌紧张性头痛；5.可治疗家族性、老年性和特发性震颤。6.可用于麻醉前给药。 本品为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随用量的加大，临床表现可自轻度镇静催眠甚至昏迷、抗焦虑和抗惊厥药，用于焦虑恐惧失眠，肌肉痉挛。 B型：（质变型异常）与剂量不相关，分为药物异常性与病人异常性两种；发生率低，死亡率高包括变态反应，特异质反应等例如：氯霉素和再生障碍性贫血 药物异常性包括药物有效成分

9、的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。 病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。 遗传性过敏 小儿过敏体质与遗传有相当大的关系，调查其家族病史，常会发现有父母遗传或隔代遗传现象，当父母一方有过敏性体质时，他们的下一代患过敏性疾病的大约有1/2的机会；若父母皆有过敏性体质时，他们的小孩身患过敏性疾病可达90%以上。研究还表明，遗传性过敏反应是一种全身性反应，常常会波及多种器官而同时发病或相继发病。 现代医学发现，母亲遗传过敏体质给孩子的情况要多于父亲。 C型: 迟发效应、潜伏期较长（不依赖于剂量

10、） 致癌（免疫抑制剂） 致畸性、致突变 二、药品不良反应主要临床表现与分类 （一）药品不良反应主要临床表现 副作用 (side effect） 毒性作用 （toxic effect） 后遗效应 （residual effect） 变态反应 （allergic reaction） 继发反应 特异质反应（idiosyncratic reaction） 过度反应 首剂效应 停药综合征 药物依赖性（drug dependence） 致癌、致突变、致畸作用 1.副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。 化疗毒副反应包括：

11、胃肠道反应、骨髓抑制、心、肺毒性、肝、肾功能损害、神经毒性、泌尿生殖系统毒性、皮肤粘膜损害、局部刺激、静脉炎、过敏、其它。 2. 毒性反应（toxic reaction） 剂量过大引起或用药时间过长引起的人体生理、生化方面的变化和脏器、器官的功能、形态损害。 如过量过久用链霉素、卡那霉素、庆大霉素等，对第八对颅神经有明显毒性，可致耳鸣、眩晕、耳聋。药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量比较接近的药物容易引起毒性反应。另外，肝肾功能不全者、老人、儿童易发生毒性反应。 毒性反应有急性中毒（acute toxicity）和慢性中毒（chronic toxicity）。 3.后遗效应（residual ef

12、fect） 停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。 有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。地塞米松、莫米松、甲泼尼龙、氟轻松、氟氢可的松 ）。 如一次给予氨基苷类药所导的耳聋，一次给予安眠药引起的宿醉现象。 4.变态反应（allergic reaction） 俗称过敏反应，是一种对机体能造成伤害的非正常的免疫反应，即变态反应。变态反应为最常见的ADR之一，能造成机体各个系统的伤害，通常以皮肤反应易见和多见，而其它系统和部位的反应具有隐匿性不易识别。如变态反应引起的肾小球肾炎、血尿、

13、药源性红斑狼疮、内脏出血等。变态反应一般与药物剂量大小无明显关系，与药理作用无关，发生率高，难以预测。5.继发反应继发反应并非药物的直接作用，而是药物作用所诱发的连锁反应。广谱抗生素引起的正常菌体失调导致二重感染，伪膜性肠炎；抗肿瘤药物引起的机体免疫功能低下诱发的二重感染。 6.依赖性（dependence） 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。 精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。 身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。 具有成瘾性的药物容易产生依赖性，如麻醉性镇痛药和部分精神

14、药物。 三唑仑又名三唑氯安定、海乐神，是一种新型的苯二氮卓类药物，具有催眠、镇静、抗焦虑和松肌作用，长期服用极易导致药物依赖。因这种药品的催眠、麻醉效果比普通安定强45-100倍，口服后可以使人昏迷晕倒，故俗称迷药、迷魂药。 此外，三唑仑还使人出现狂躁、好斗甚至人性改变等情况。滥用后会对人的身心造成严重危害，属我国严禁品。 7.首剂效应药物首次参与体内处置，机体对药物的不耐受性，表现为药物的过度作用。首剂效应与过度作用类似但又有不同。首剂效应发生在用药的最初阶段，为一过性，机体会渐渐适应。8.撤药反应因长时间使用某药物，药物参与了机体的代谢调节，机体对药物的作用已经适应或形成依赖，一旦撤药或停

15、药，机体会处于不适状态。此时，原有症状反跳。撤药反应不是药物的直接作用。对于使用参与机体调节、代谢、补给不足的药物，如抗高血压药、抗甲状腺药、降糖药、皮质激素类药物等，尤其要注意。9.特异质反应（idiosyncratic reaction） 又称特应性反应。指少数人用药后出现的与药理作用完全无关的特殊反应。这一部分人被称为特异体质者。虽然这类反应也可称为个体差异，但与一般个体差异不同的是，普通人群的个体差异主要表现在对药物的反应是量的差异，而特异体质者表现为对药物的反应存在质的差异。如具有酶缺陷者、遗传缺陷者、受体缺陷者、药物代谢多态型等。10.致癌因药物引起的癌症或诱发的癌症称为药物的致癌

16、作用。药物是化学物质中致癌性最强的一类。癌症的潜伏期少则数月，多则数年，或发生在用药者本人，或发生在用药者子代，难以预测，只是发生后才知道。 11.致畸、致突变因药物引起的胎儿畸形为药物的致畸作用。其原因可能由于药物的直接作用或间接作用造成的基因突变、染色体缺失、断裂、异味或胚胎发育异常。致畸的药物很多，主要有抗肿瘤类、抗精神病类等。由于药物在临床试验阶段不允许做致畸试验，动物试验结果又不能完全反映人的真实情况，故药物对人类致畸实验的安全性目前尚无法获得。阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干特非那丁的心脏毒性镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象青霉素引起过敏反应长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调肝细胞缺乏

17、乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎长期使用杜冷丁后的依赖性首次服用降压药导致血压骤降长期使用糖皮质激素停药后病情恶化沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿副作用毒性作用后遗效应变态反应继发反应特异质反应药物依赖性首剂效应致畸作用停药综合症三、药物不良反应的发病机制（一）A型不良反应的发病机制 药动学原因 靶器官的敏感性增强 （二）B型不良反应的发病机制 药物异常性 病人异常性 二、药物不良反应产生的原因（一）A型药物不良反应产生的原因1. 药动学改变药物吸收：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药-食相互作用药物分布：血流量，药物脂溶性，与血浆蛋白结合药物代谢：代谢酶基因差异；酶诱导或酶抑制作用药物

18、排泄：肾小球滤过；竞争性肾小管分泌 包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，停药综合征等（二）B型药物不良反应产生的原因1、药物异常性：药物有效成分分解，添加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂，以及化学合成中的杂质。 不当的给药途径 如鱼腥草素钠2、病人异常性 特异质反应：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症变态反应：过敏体质包括变态反应，特异质反应等 1.药物异常性 1937年美国磺胺剂造成358人中毒，107人死亡的事件，就是增溶剂二甘醇的毒性所造成的。某些着色剂也可引起B型不良反应，例如柠檬黄过敏反应发生率，在英国为1：10000，美国为1：2000，伊文氏蓝和刚果红还可导致过敏性休克。 有些

19、药物在贮存过程中产生的降解产物可引起B型不良反应。四环素在温暖条件下贮存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏综合征（急性肾小管酸中毒）。 (1) 遗传异常： 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏是人类中最普遍的遗传性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性贫血。 (2) 免疫异常： 绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。包括型（速发型或过敏性休克型）、型（溶细胞性或细胞毒性）、型（免疫复合物型）及型（迟发型）。 例如青霉素G及其降解产物青霉烯酸与蛋白质结合后可成为全抗原，再使用青霉素G可引起过敏反应。 第三节 药物不良反应监测与报告控制药物风险的环节临床一线 识别药物不良反应 报告药物不良反应药物不良反应

20、信息的收集、分析和反馈环节 ADR监测机构 分析药物不良反应信号 向临床一线通报制药企业 收集不良反应报告 调查不良反应原因 采取必要措施 药品不良反应监测体系 我国设有专门机构： 国家ADR监测中心 地方各级ADR监测中心（建有专门的计算机网络来收集） 药品不良反应监测体系WHOSFDAMOH国家药品ADR监测中心省级药品ADR监测中心省级以下药品ADR监测中心 药品不良反应信息查询相关网址国家药品不良反应监测中心 国家食品药品监督管理局国家药品不良反应监测中心 1、ADR的报告 逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告. （）药品生产企业、经营企业、医疗机构指定专（兼）职人员负责发现可能与用

21、药有关的ADR，应详细记录、调查、分析、评价、处理，填写ADR事件报告表每季度集中向省级ADR监测中心报告。ADR报告制度 ADR的报告时限一般药品不良反应病例，逐级、定期报告，应在发现之日起30日内完成上报工作；新的或严重的药品不良反应病例，应于发现之日起15日内报告；死亡病例立即报告。药品不良反应/事件报告表 （2）制药企业的报告： 强制性规定，制药企业必须在产品上市头5年内实行连续监测，每年至少报告一次 5年内：报告所有可疑不良反应 5年以上：新的、严重不良反应 新药：上市五年以内的药品（包括进口不足五年的药品）,报告所有不良反应。老药：即五年以上的药品，报告新的、严重的、罕见的不良反应

22、。 ADR的报告范围小结：程序与时限要求SFDA/MOHWHO当地 FDA/卫生厅局医疗卫生机构药品生产企业中心药品经营企业国家中心 药品不良反应报告和监测管理办法 医疗机构ADR报告程序医 师临床药师本院药剂科临床药学组填写报告表所在地省级ADR监测中心整理、加工分析、评定定期反馈本地区ADR信息国家ADR监测中心 向社会公开发布ADR信息通报WHO国际药物监测合作中心（逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告）3、ADR的评价和控制程序 责令修改药品说明书、再评价、改变工艺暂停生产、销售和使用 ADR大或者其他原因危害人体健康的药品，撤销批准证明文件并予以公布，终止生产，停止销售、使用，销毁

23、或处理两个阶段：1.单机版（表格采用1999版） 2001年初开始建设；2.网络版（表格采用2004版）2003年1月投入使用。 如何上报不良反应事件 药品不良反应报告表的填写方法 （样例）药品不良反应事件报告表的填写 给患者填写一张报告表。个人报告由专业人员填写，可以是诊治医务人员、生产企业、经营企业专（兼）职人员及专业监测机构人员。尽可能详细填写所有项目。无法获得的项目，填写“不详”。第四节 不良反应的防治与安全知识（prevention and cure）一、ADR的预防原则增强患者对ADR和药源性疾病的防范意识，提高用药的依从性。详细了解患者病史、药敏史和用药史，对某药有过敏史的患者应

24、终生禁用。严格掌握药物的用法用量、适应症和禁忌症，并实施个体化给药。注意药物相互作用，可用可不用的药物尽量不用；必须联用时，要兼顾疗效与ADR的需求。用药过程中要观察患者的反应，必要时进行TDM。杜绝人为的失误、差错发生。 有些ADR是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意以下几点可预防或减少ADR：预防措施了解患者的过敏史或药物不良反应史这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要老年人多病，肝肾功能减退，用药品种也较多，应提醒患者可能出现的不良反应小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应尽力避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。用药品种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。用药过程中，应注意发现ADR的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应