《药物毒理学》总论ppt课件

1、 药物毒理学 刘瑞丽 博士 药学院药理学教研室 ：. 教学目的1、掌握 毒理学、毒物、毒性、毒素的定义；药物毒理学的定义、研讨义务及领域；药物毒性作用类别。2、熟习 药物的毒性特征及药物毒性作用机制3、了解 药物毒性评价程序及药物毒理学的研讨进展。.毒理学(toxicology)toxic 拉丁语toxious(有毒的)古希腊词toxikn(毒物)toxon(弓箭)logy -古希腊词logos(描写)毒理学：描画毒物的学科，也有人译为毒物学1655.毒理学开展简史一、古代 萌芽5000年前(30002000B.C)。 有文字记载约3500年历史。1500 B.C古埃及医

2、书中已记载Pb、Cu、Sn等有毒。我国宋朝洗冤集录，明朝初本草纲目。 在古代，有毒物质主要被作为杀伤工具。 .毒理学开展简史二、产业革命前 由于社会上中毒、毒杀、误服-法医毒理 化学药物的合成-药物毒理 毒理学实验研讨始于16世纪，由Paracelsus奠定根底. All substances are poisons, there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and remedy. No substance is a poison by itself. It is the dose

3、that makes a substance a poison. Parcelsus(1493-1548) 一切物质都是毒物，没有不是毒物的物质，唯有剂量使之区分为毒物还是药物。 物质本身不是毒物，主要是剂量才使一个物量变成毒物。.三、工业革命后(19世纪) 职业中毒工业毒理学，现代毒理学开场构成。 毒理学作为一门独立学科，首先由Orfila 1798-1853，西班牙医生奠定根底，发表了第一本专著(1815年)。 毒理学开展简史. 现代毒理学至今开展了约100年。 但直到20世纪50年代以前，毒理学根本上是药理学和法医学的延伸。 主要描画中毒的表现。毒理学开展简史.二次世界大战后，工农业快速

4、开展，特别是化学工业, 环境污染严重，发生公害事件。生化和遗传学飞速开展，为毒理学的开展提供实际根底。 欧美一些国家制定了法规。 毒理学本身的开展。二十世纪50年代后毒理学进入快速开展时期毒理学开展简史. 毒理学肩负着维护人体安康、维护生态环境的艰苦责任，它是人类生活最为贴近的学科之一。所以，有人把它作为一个警察学科，既要对进入环境的各类化学品签发护照，又要对进入环境的化学品的危害性进展评价。Toxicology is a science for the wellbeing of mankind！. 早期毒理学：研讨不同毒物的运用，着重关注毒物对机体的急性危害或致死作用。 现代毒理学：研讨在特

5、定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生有害作用毒性的科学。.定性：鉴定环境中导致机体损伤作用的有害物质。定量：检测导致机体危害/毒性的接触环境。现代毒理学义务.实验性科学: 研讨毒性物质对机体有害作用发生开展表观特征和机制、最终结果及其危险要素，主要用于对外源性物质的平安性评价和危险性评价。毒理学. 药物毒理学研讨范围药物在运用过程中，不可防止地出现不良 反响的规律与特征归纳、相关机制探求。新药临床前平安性评价、临床实验及临床合理用药。.药害事件回想1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反响停； 治疗妊娠呕吐；时间: 1957年上市；国家: 前西德、英国等欧洲国家；危害：海豹畸形。. 沙

6、立度胺导致的婴儿海豹肢畸形.药害事件回想2、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚； 治疗：患者母亲，保胎； 美国：1966-69年波斯顿妇科医院； 危害：少女阴道癌8-25岁； 迟发性毒性作用。.药害事件回想3、拜斯停与横纹肌溶解症 药品：西立伐他汀钠片 治疗：高脂/胆固醇血症； 德国拜尔公司，1997年上市；我国2000年4月进口； 危害：横纹肌溶解症，肾损害； FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，制止运用拜斯停。.4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺，PPA; 鼻塞； 含于多种感冒药中当时的 康泰克、康得、感冒灵胶囊； 危害：出血性脑卒中； FDA于2000年11

7、月6日，我国于2000年11月14日撤销一切含PPA的制剂。药害事件回想.药害事件回想5、氨基糖苷类抗生素与耳聋 药物：庆大霉素，卡那霉素； 治疗：感染性疾病； 危害：我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。.药害事件回想 2004年9月30日默沙东宣布将对治疗风湿性关节炎的万络罗非昔布，rofecoxib实施全球召回，缘由是发现服用该药物18个月以上能够会导致心脏病和中风几率升高。 2006年4月22日和24日，齐齐哈尔第二制药消费的亮菌甲素注射液,重症肝炎病人中先后出现两例急性肾功能衰竭病症，至29日、30日又出现多例一样病症病人。 . 2007年1月12日，互联网出现一个名

8、为“全国紧急封存一切佰易免疫球蛋白！球蛋白出现艰苦问题！2007年12月13日发生的默克公司因疑心在消费过程中遭到污染宣布在全球紧急召回13个批次约100万支儿童HIBB型流感嗜血杆菌疫苗.药害事件回想. 严重的药害事件使人们认识到新药临床前药物毒理学研讨的重要意义。 药物毒理学的性质和义务？.药物毒理学：研讨药物对机体有害作用的科学。1、人类在运用药物防病治病过程中，药物不可防止地导致机体全身或部分病理学改动，甚至引起不可逆损伤或致死作用；2、药物对机体有害作用的发生开展与转归、毒理机制及其危险要素的科学；3、新药上市前的平安性评价和危险性评价。.有毒toxic)：具有产生一种未预料到或并有

9、害于安康作用的特征。毒性toxicity)：指理化或生物物质对机体产生的任何有毒有害于安康作用的特征。药物毒理学的相关术语.靶部位target site)：药物呵斥损伤的部位。毒性靶组织target tissue of toxicity：被药物损伤的组织。毒性靶器官target organ of toxicity)：被药物损伤的器官。药物毒理学的相关术语.直接的毒性作用：药物到达损伤部位。间接的毒性作用：药物毒性作用首先改动了机体某些调理功能继而影响其他部位。药物毒理学的相关术语. 毒理学的研讨义务描画性毒理学descriptive toxicology： 毒效 ：急性， 长期遗传毒性、生殖毒

10、性和致癌性； 毒代：吸收、分布、代谢、蓄积 ； 毒性作用的量效实验。 机制毒理学mechanistic toxicology：运用毒理学applied toxicology： 药物非临床平安性评价 法医， 临床，环境，职业 .毒理学研讨内涵验证理化或生物要素对机体有害作用的本质。评价特殊染毒情况下毒性出现的能够。. 认识并掌握药物的毒性作用； 为临床平安用药提供科学根据； 在用药过程中防止或减轻这些有毒作用的发生。药物毒理学的根本目的.毒物 (toxicant, poison, toxic agent)：通常指人工制造的毒性物质。在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物质。二、药物

11、毒性作用类别. 毒素(toxin) ：是活的生物有机体中存在的或向外界释放、分泌的一类具有明显生物活性物质。根据来源可分为动物毒素、植物毒素、微生物毒素三类。.植物毒素(plant toxin) 含苷类植物：强心毒苷、氢氰酸、皂素等 含生物碱类植物：乌头碱、雷公藤碱等 含毒蛋白类植物：相思豆、巴豆树等 含酚类化合物植物：鱼藤酮(毒血藤)儿茶酚(漆树) .经过叮咬或刺蛰释放的动物毒素叫毒液(venom) 。微生物毒素真菌毒素内毒素(endotoxin)外毒素(exotoxin)动物毒素蛇毒：海蛇、蝰蛇、眼睛蛇、响尾蛇爬虫类：毒蜥蜴两栖类：青蛙、蟾蜍和蝾螈鱼类：鲀毒鱼类、胆毒鱼类、卵毒鱼类 肉毒鱼

12、类海洋生物：大约有4万种昆虫：蜈蚣、蝎子、蜘蛛、蜜蜂、蚂蚁等细菌毒素霉菌毒素.毒物的分类靶器官肝,肾,造血系统用途药物,化装品,溶剂,食品添加剂来源动物和植物毒素毒性作用致癌,致畸,致突变作用机制巯基抑制剂,高铁血红蛋白构成剂.致病药理学药物毒理学平安合理用药治病Pharmaceutical ToxicologyPharmacology药物是一把双刃剑.治疗量时通常不产生；最小中毒量用量过高；用药时间过长；用药者本身为过敏体质；遗传异常。药物中毒的特征.药物本身的理化性质；给药情况：途径、频率等；如何被机体代谢：体内滞留时间。即影响靶组织药物浓度的要素。药物毒性的重要相关要素.量反响量效关系d

13、ose-effect relationship：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例。量反响graded response：毒性效应的强弱呈延续增减的量变。例：心率快慢、粒细胞数多少、血压升降等。可用详细的数字或最大反响的百分率表示。. S型曲线： 毒性效应(纵)和对数浓度(横) 作图； 中段斜率陡毒性效应猛烈； 中段斜率平坦毒性效应缓和。 量反响. 质反响quantal response or all-or-none response：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反响。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。 必需用多个动物或标本进展实验，毒性效应的强弱以阳性率表示。质反响.质反响S型

14、曲线：累加阳性率(纵)与对数剂量或浓度(横)作图；可以看出半数效应浓度或剂量。.半数致死量median lethal dose, LD50 ：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。半数有效量median effective dose, ED50：能引起50%的动物或实验标本产生反响的浓度或剂量。 质反响治疗指数therapeutic index, TI：TI= LD50/ ED50用以表示药物的平安性。. 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以治疗指数评价药物的平安性并不可靠。 平安范围margin of safety： ED95LD5或ED99LD1之间的间隔。值越大越平安。 平安范围. 药

15、物毒性作用与药物不良反响药物不良反响 adverse reaction)：符适宜应症且在常用剂量下，出现不符合用药目的并为病人带来不适或苦楚的有害反响。包括：副反响、毒性反响含特殊毒性、后遗效应、停药反响、变态反响、特异质反响。. 药物毒性作用与药物不良反响药物毒性作用：除上述特定用药情况出现的不良反响外，还包括误用、滥用和不正当目的运用时出现的对机体损伤作用。 药物毒性作用药物不良反响. 药物的毒性作用 药物本身固有的，在剂量过大或蓄积过多时对靶组织器官呈现的危害性反响。经过临床前研讨平安性评价和临床研讨，通常可以预知，但不一定可防止。变态反响和特异质反响也归属于药物毒性作用。.药源性疾病d

16、rug induced disease：以药物为致病因子引起人体功能或组织构造损伤，并具有相应的临床病症和体征的疾病。 如：庆大霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。 药源性疾病.从临床运用角度可将药物毒性作用分为以下几种：变态反响allergic reaction毒性反响toxic reaction致癌性carcinogenesis生殖毒性和发育毒性reproductive and developmental toxicity致突变与遗传毒性mutagenesis and genetic toxicity特异质反响idiosyncrasy药物毒性作用类别.机体对药物的不正常免疫反响，

17、非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反响。也称过敏反响(hypersensitive reaction)。 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药挽救无效。变态反响allergic reaction.变态反响allergic reaction皮疹过敏性紫癜.反响：皮疹、皮炎、支气管哮喘、造血系统抑制、肝肾功能损害、过敏性休克，严重的可致死。过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。例：青霉素。与水解产物的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关。现用现配。变态反响allergic reaction.皮肤过敏实验：有作用，但有局限。讯问过敏史。慎用易引起变态反响的药物。新药临床研讨

18、：可以发现一些有变态反响的药物，但由于种属差别，有局限性。常选豚鼠作实验动物。变态反响allergic reaction. 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反响。 例：利福平肝脏 普通是可以预知的，是应该防止的。毒性反响 (toxic reaction ).急性毒性损害：循环、呼吸及神经慢性毒性损害：肝、肾、骨髓、内分泌新药临床前评价的作用：急性毒性实验：治疗指数、动物死亡前病症； 对机体的能够损害；长期毒性实验：靶器官、损伤程度及其可逆性。毒性反响 (toxic reaction ).洋地黄类，氨基糖苷类、降糖药胰岛素，磺酰脲类、抗癌药、抗凝药肝素、

19、抗心律失常药、抗癫痫药苯妥英钠、抗高血压药受体阻断剂治疗指数小的几类药物.属于长期用药产生的毒性：可以是迟发效应：20-30年参见第21页 图1-4 致癌性carcinogenesis遗传毒性损伤非遗传毒性损伤致癌己烯雌酚胚胎阴道癌. 致癌性carcinogenesis 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、 已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮、氯贝丁酯、煤焦油软膏。. 生殖毒性和发育毒性(reproductive and developmental toxicity 生殖毒性：针对育龄人群，用

20、药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：特指孕期用药，关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。多代生殖毒性评价：药物对子代生殖系统的影响。. 致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity )药物损伤人类遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身及后代的影响。染色体畸变数目及形状； 遗传物质损伤碱基取代和移码突变。.突变的后果损伤细胞 死亡DNA损伤血液系统疾病 癌变、畸变损伤细胞成活.特异质反响 idiosyncrasy 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反响特别敏感，出现的反响性质能够与常人不同。 特点：与药物的固有药理作用根本

21、一致、严重程度与剂量成比例。药理拮抗药挽救能够有效。药理遗传异常所致，抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白症。.速发性毒性作用immediate toxicity：治疗过程中，给药后不久出现的。迟发性毒性作用delayed toxicity：给药后很久才出现的。如乙烯雌酚。可逆性毒性效应reversible toxic effects：停药或减量后可以逐渐减轻消逝。不可逆性毒性效应irreversible toxic effects：一旦出现，就不可逆转。.部分毒性作用local toxicity：仅在初次接触的部分产生毒性效应。全身毒性作用systemic t

22、oxicity：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 并非对全身器官组织都具有类似的效应，通常只对12种靶组织产生毒性效应，且毒性程度也可不同。.第二节 药物毒性作用机制.到达 细胞功能紊乱、损伤修复紊乱毒物1234毒性作用与靶分子相互作用药物毒性作用开展的潜在阶段.终毒物ultimate toxicant与内源性靶分子起作用，并导致构造或功能改动的毒性作用化学物质。原型药物，药物代谢产物或药物在生物转化中产生的活性氧和活性氮。一、从给药部位到靶组织1423毒物毒性作用.药物毒性作用强度：取决于终毒物在作用部位的浓度及其继续时间。靶分子部位终毒物浓度：取决于靶位添加或减少的相对动态过程。终毒

23、物在靶位的蓄积：取决于其在作用部位的吸收、分布、再吸收和代谢活化。.二、终毒物与靶分子的反响毒物1243毒性作用ABC到达与靶分子相互作用 细胞功能紊乱、损伤修复紊乱.反响类型非共价键结合共价键结合去氢反映电子转移酶反响靶分子属性反响性易感性关键功能结果功能紊乱构造破坏新抗原生成终毒物与靶分子反响：毒性开展继发步骤终毒物靶分子.1、非共价键结合：氢键和离子键构成；终毒物和膜受体、细胞内受体、离子通道和某些酶相互作用；士的宁与甘氨酸抑制性受体结合(阻断，佛波醇酯与蛋白激酶C结合；键能相对低，通常是可逆的。一毒性反响类型.2、共价键结合： 从根本上改动生物大分子； 具有不可逆性；药物毒理学上意义重

24、要。一毒性反响类型.一毒性反响类型R-SHR-S-S-R or R-SOH3、氢键吸引：CH2羰基+胺类与DNA或其他蛋白 构成交叉联接DNA脱氧核糖C-4-基水解后链断裂脂肪酸脂肪基团激发脂质过氧化.一毒性反响类型4、电子转移：血红蛋白Fe2+ 血红蛋白Fe3+高铁血红蛋白症、亚硝基氧化血红蛋白苯胺类如非那西丁酚类如5-羟基伯氨喹血红蛋白共氧化高铁血红蛋白和过氧化氢.一毒性反响类型蛇毒：含有损毁生物分子的水解酶蓖麻毒：核蛋白体水解碎裂，阻断蛋白合成。5、酶反响：. 药物及其活性代谢物作用与体内生物大分子，都基于它们的化学活性。 多于一种化学活性的药物及其代谢物可有多种机制与各种靶分子反响。.

25、二靶分子属性靶分子通常是大分子：核酸和蛋白质 也可以是小分子：膜脂质普通不是高能化合物：ATP和辅酶 靶分子是： 酶：甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶。 受体：吗啡与阿片受体。 离子通道：河豚毒素与钠离子通道。 DNA: 黄曲霉素与DNA。 .靶分子与药物毒性相关性的决议要素1终毒物能否可以与靶点结合并进一步影响其功能；2终毒物能否在靶位到达有效浓度；3终毒物能否在机制上与所见毒性相关的方式改动靶点。.三靶分子的毒物效应1、靶分子功能妨碍 吗啡：阿片受体 激活； 佛波醇酯：蛋白激酶C 激活; 阿托品：胆碱能M受体 阻断； 筒箭毒碱：胆碱能N受体 阻断； 士的宁：甘氨酸受体 阻断； 河豚毒素：钠离子通

26、道 阻断； 长春碱：微管蛋白 防碍聚合； 松胞菌素：肌动蛋白 解聚；.三靶分子的毒物效应1、靶分子功能妨碍改动蛋白构象或构造影响DNA的模板功能 黄曲霉素:呵斥复制时核苷酸错配。 阿霉素：嵌入DNA双螺旋构造。.三靶分子的毒物效应2、靶分子构造破坏 经过交叉结合等使靶分子构造破坏：氮芥；影响靶分子的构造与功能； 某些靶分子受化学品攻击后极易自动降解。3、新抗原构成 氟烷：肝炎样综合征； 药物-蛋白加成物：药源性狼疮、药源性粒细胞缺乏症。.三、细胞功能紊乱导致的毒性毒物1234毒性作用ABC到达与靶分子相互作用细胞功能紊乱、损伤修复紊乱.细胞调理细胞维持基因表达失调细胞活动失调内部维持失调外部维

27、持失调靶分子的作用不适当的： 细胞分裂肿瘤构成，致癌 凋亡组织退化，致畸如，不适当的神经肌肉活动： 震颤、惊厥、痉挛、心律失常 昏迷、麻木、觉得异常损伤： ATP合成、钙调理、蛋白合成、微管功能、膜功能细胞损伤/死亡整合系统功能损伤 如：止血出血毒性开展第三步：细胞的调理或维持功能改动.一毒物源性细胞调理紊乱1、基因表达失调：1转录失调：转录: DNAmRNA 转录因子 配基活化 外源药物/毒物在极量或发育的关键时期引起配基活化转录因子介导的毒性。P15 表1-1.一毒物源性细胞调理紊乱 药物可与基因启动区域、转录因子、或转录前复合物的其它成分相互作用，其中转录因子活性改动最常见。.一毒物源性

28、细胞调理紊乱2信号转导失调： 干扰细胞内信号转导系统，如磷酸化和脱磷酸化。 如：AP-1，NF-B等。.一毒物源性细胞调理紊乱3信号产生失调：下丘脑：促甲状腺激素释放激素 TRH 垂体：促甲状腺激素 TSH 甲状腺：甲状腺激素氨基连三唑、亚乙基硫脲、苯巴比妥甲状腺肿、甲状腺肿瘤刺激刺激刺激降低负反响负反响负反响.一毒物源性细胞调理紊乱2、进展性细胞活动失调： 药物在中毒剂量时，能经过干扰信号传导的任何步骤影响细胞活动。1电兴奋细胞活动失调： 神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌.一毒物源性细胞调理紊乱神经递质程度改动 酰肼：降低GABA合成引起惊厥； 利舍平：去甲肾上腺素、5-羟色胺和 多巴胺递质耗

29、竭； 有机磷：抑制胆碱酯酶乙酰胆碱堆积过度激活胆碱受体；.一毒物源性细胞调理紊乱神经递质程度改动 可卡因和三环类抗抑郁药的外周毒性抑制去甲肾上腺素摄取骨骼肌血管a受体过度兴奋严重的粘膜溃疡和心肌梗死.一毒物源性细胞调理紊乱神经递质程度改动 苯丙胺的毒性反响：心肌梗死抑制去甲肾上腺素摄取、加强去甲肾上腺素释放血管a受体过度兴奋.一毒物源性细胞调理紊乱神经递质程度改动三环类抗抑郁药的药物合用合用：单胺氧化酶抑制剂、 加强去甲肾上腺素释放药物血管a受体过度兴奋高血压危象.一毒物源性细胞调理紊乱 药物-神经递质受体相互作用激动剂agonists拮抗剂antagonist激活剂activators抑制剂

30、inhibitors直接和递质受体作用间接影响配基与受体位点结合拟似内源性配基的生理反响阻断内源性配基的生理反响.一毒物源性细胞调理紊乱 药物-神经递质受体相互作用巴比妥类、乙醇镇静、麻醉、昏迷、延脑呼吸中枢抑制GABA受体蘑菇毒素蝇蕈醇GABA受体激动激活.药物-信号转导相互作用一毒物源性细胞调理紊乱利多卡因/普鲁卡因电压门控Na+通道部分麻醉心动过缓阻断.一毒物源性细胞调理紊乱药物-信号终端相互作用洋地黄钠-钾ATP酶细胞内钠离子细胞内钙离子抑制添加钠/钙交换添加添加添加心肌收缩力和兴奋性可呵斥严重心律失常.一毒物源性细胞调理紊乱2其他细胞活动失调外分泌细胞： 有机磷农药中毒M受体流涎、流泪、多汗、支气管分泌添加。 阿托品：阻断上述病症，出现相反作用，如高温。.一毒物源性细胞调理紊乱2其他细胞活动失调外分泌细胞： 有机磷农药中毒M受体流涎、流泪、多汗、支气管分泌添加。 阿托品：阻断上述病症，出现相反作用，如高温。. 内分泌细胞：胰岛细胞磺酰脲类胰腺细胞膜钾离子通道二氮嗪抑制激活细胞膜去极化/超极化钙离子通道激活/激活受