药物性肝损伤（DILI）所致肝内胆汁淤积

1、药物性肝损伤（DILI）所致肝内胆汁淤积2018年9月13日2缩略语术语定义GT-谷氨酰转肽酶A1AT1-抗胰蛋白酶ALD酒精性肝病ALF急性肝衰竭ALP碱性磷酸酶ALT丙氨酸氨基转移酶AST天门冬氨酸氨基转移酶CANMAT加拿大心境和焦虑治疗指导组CHC慢性丙型肝炎CLD慢性肝病CNS中枢神经系统CRC结肠直肠癌CT计算机断层扫描CTLA-4细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4DILI药物性肝损伤DNA脱氧核糖核酸EASL欧洲肝脏研究联合会ER内质网FIS疲乏影响积分GGT-谷氨酰转移酶GSH谷胱甘肽HADS医院焦虑抑郁量表HDS草药和膳食补充剂HLA人白细胞抗原HRQoL健康相关生活质量HRSD2

2、1项汉密尔顿抑郁量表IBD炎症性肠病术语定义IHC肝内胆汁淤积iDILI特异质性药物性肝损伤IRAEs免疫相关不良事件LDH乳酸脱氢酶mCRC转移性结直肠癌MRCP磁共振胰胆管成像MDD重度抑郁症MRI磁共振成像MTA甲硫腺苷NACN-乙酰半胱氨酸NCI-CTCAE美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准NSAID非甾体抗炎药PBC原发性胆汁性胆管炎PGI-S7级患者总体印象严重度量表PD-1程序性细胞死亡蛋白PD-L1程序性细胞死亡蛋白配体R比率RA风湿性关节炎RCT随机对照试验ROS活性氧TIBC总铁结合力TKI酪氨酸激酶抑制剂TNF肿瘤坏死因子UDCA熊去氧胆酸UK英国ULN正常值上限US

3、美国目录2018年9月13日3幻灯片介绍定义流行病学病理生理学诊断&治疗腺苷蛋氨酸作用机制临床疗效结论A：介绍2018年9月13日4定义&流行病学DILI2018年9月13日5胆汁淤积定义：1,2胆汁流动受阻或障碍本身不属于疾病或障碍不是单一疾病或病症所致许多肝胆疾病的常见体征急性或慢性（6个月）2018年9月13日61. Elias E. Chapter 11 Jaundice and Cholestasis. In Sherlocks Diseases of the Liver and Biliary System. 12th Edition. Willey-Blackwell. 2011

4、. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51(2):237267. 肝内&肝外胆汁淤积胆汁淤积分类：1,2肝内还是肝外取决于胆汁流受阻的水平2018年9月13日71. Elias E. Chapter 11 Jaundice and Cholestasis. In Sherlocks Diseases of the Liver and Biliary System. 12

5、th Edition. Willey-Blackwell. 2011. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51(2):237267. 胆汁淤积肝外胆汁淤积（EHC）肝内胆汁淤积（IHC）肝外梗阻，如结石、恶性或良性胆管狭窄肝内胆管扩张肝内梗阻，通常是在肝细胞水平在血清胆红素 10 mg/dL的黄疸患者中不存在胆管扩张肝内&肝外胆汁淤积肝内胆汁淤积：1,22018年9月1

6、3日81. Elias E. Chapter 11 Jaundice and Cholestasis. In Sherlocks Diseases of the Liver and Biliary System. 12th Edition. Willey-Blackwell. 2011. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009; 51(2):237267. 肝内胆汁淤积（IHC

7、）肝细胞IHC胆管细胞IHC酒精性脂肪肝病（ALD）非酒精性脂肪肝病（NAFLD）病毒性肝炎（VH）药物性胆汁淤积（DILI）妊娠期肝内胆汁淤积进行性家族性IHC重症相关（缺血性）IHC全胃肠外营养性IHC药物性胆汁淤积（DILI）原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎继发性硬化性胆管炎IgG4相关性胆管炎囊性纤维化相关肝病DILI：药物性肝损伤DILI定义为药物、草药或其他毒性物质所致肝损伤或疾病1观察到两种主要类型的DILI：1据估计，大约有1000种药物化合物与iDILI有关，其中中枢神经系统(CNS)药物和抗生素是导致DILI最常见的药物2DILI的诊断可能是一个临床挑战，因为该疾病可能

8、仿效任何形式的肝病1DILI对医疗处方态度有显著的负面影响3肝毒性是世界范围内最常见的导致停药的药物不良反应（81例；18%）2018年9月13日91. Gayam V, Khalid M, Shrestha B et al. Drug-Induced Liver Injury: An Institutional Case Series and Review of Literature. J Investig Med High Impact Case Rep. 2018;6:2324709618761754. 2. Kuna L, Bozic I, Kizivat T, et al. Mode

9、ls of Drug Induced Liver Injury (DILI) - Current Issues and Future Perspectives. Curr Drug Metab. 2018 May 22. doi: 10.2174/1389200219666180523095355. Epub ahead of print. 3. Raschi E, De Ponti F. Drug-induced liver injury: Towards early prediction and risk stratification. World J Hepatol. 2017;9(1)

10、:30-37. 内源性DILI特异质性DILI（iDILI）可能影响所有个体影响罕见的易感个体可预测、常规、剂量依赖性不可预测、多变、非剂量依赖性DILI的流行病学DILI的流行病学数据有限：1因为病例在很大程度上少报，DILI的实际发病率和流行率被低估，且药物警戒链可能不成功1人群研究显示，年发病率（%）如下：1,2在美国，DILI是导致急性肝功能衰竭最常见的原因3每年约有2000例急性肝功能衰竭，其中药物占50%4识别有潜在DILI风险的患者可能是有益的，因为早期干预可以改善患者的预后32018年9月13日101. Licata A, Minissale MG, Calvaruso V,

11、et al. A focus on epidemiology of drug-induced liver injury: analysis of a prospective cohort. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1 Suppl):112-121. 2. Ye H, Nelson LJ, Gmez Del Moral M, et al. Dissecting the molecular pathophysiology of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol. 2018;24(13):1

12、373-1385. 3. Gayam V, Khalid M, Shrestha B et al. Drug-Induced Liver Injury: An Institutional Case Series and Review of Literature. J Investig Med High Impact Case Rep. 2018;6:2324709618761754. 4. Mehta N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Medscape ONLINE; cited 2016. URL: /article/169814-overview. Acces

13、sed June 2018. 法国冰岛意大利韩国西班牙英国美国瑞典0.1390.1910.0410.120.030.007 0.0130.10 1.500.023B: 病理生理学2018年9月13日11DILI的复杂病理学DILI的发病机制复杂，涉及遗传、代谢、免疫和环境因素1DILI发病机制中的主要事件是肝细胞死亡，但胆管细胞或内皮细胞也可能是潜在的靶点1DILI可分为三步：最初的损害性刺激导致线粒体功能障碍，从而导致细胞死亡2DILI可以进一步表征为免疫介导与非免疫介导或非过敏性：3免疫介导的（过敏性）DILI可能由辅助T细胞介导的抗原识别产生，提示适应性免疫反应的影响1在非过敏性DILI

14、中，药物通过活性代谢物在肝细胞中逐渐积累而引起肝毒性，这可能导致线粒体损伤12018年9月13日121. Kuna L, Bozic I, Kizivat T, et al. Models of Drug Induced Liver Injury (DILI) - Current Issues and Future Perspectives. Curr Drug Metab. 2018 May 22. doi: 10.2174/1389200219666180523095355. Epub ahead of print. 2. Ye H, Nelson LJ, Gmez Del Moral M

15、, et al. Dissecting the molecular pathophysiology of drug-induced liver injury. World J Gastroenterol. 2018;24(13):1373-1385. 3. Gonzalez HC, Jafri SM, Gordon SC. Management of acute hepatotoxicity including medical agents and liver support. Systems. Clin Liver Dis. 2017;21(1):163-180. DILI的病理学模型过敏性

16、和非过敏性DILI模型的肝损害算法12018年9月13日131. Kuna L, Bozic I, Kizivat T, et al. Models of Drug Induced Liver Injury (DILI) - Current Issues and Future Perspectives. Curr Drug Metab. 2018 May 22. doi: 10.2174/1389200219666180523095355. Epub ahead of print. 免疫介导的DILI（过敏性）非过敏性DILI辅助T细胞抗原识别药物/活性代谢物在肝细胞中累积关键的细胞因子涉及适

17、应性免疫系统线粒体损伤的原因内质网应激产生活性氧在一个前瞻性队列中引起DILI的最常见的药物非甾体抗炎药（NSAID）通常在DILI中最常见12018年9月13日141. Licata A, Minissale MG, Calvaruso V, et al. A focus on epidemiology of drug-induced liver injury: analysis of a prospective cohort. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1 Suppl):112-121. 2. Vincenzi B, Armento G, Spa

18、lato Ceruso M, et al. Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients - implication for treatment. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1219-38. DILI的慢性进展：1抗生素、NSAID、免疫抑制剂常导致慢性化他汀类药物，抗精神病和抗血小板药物不会导致慢性化大多数抗肿瘤药物可导致特异质性肝损伤2DILI临床联盟：负责全球健康挑战的一项全球研究前瞻性登记研究中涉及DILI的药物治疗组12018年9月13日151. Andrade RJ, Ortega-Alonso

19、 A, Lucena MI. Drug-Induced Liver Injury Clinical Consortia: a global research response for a worldwide health challenge. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12(6):589-93. DILI联盟：西班牙DILI西班牙拉丁美洲DILI冰岛DILI网络年份19942015201220152010201120042013登记类型国家性（43个中心）多国家（10个国家）基于人群的研究国家性（5个中心）DILI病例最常见的药物类别 n（%）9

20、06a抗感染药 333 (37)神经系统 131 (14)心血管系统 98 (11)肌肉骨骼系统 97 (11)抗肿瘤药 69 (8)200抗感染药 48 (24)肌肉骨骼系统 36 (18)泌尿生殖系统和性激素18 (9)神经系统 18 (9)96抗生素 36 (37)膳食补充剂 15 (16)免疫抑制剂 10 (10)精神药物 7 (7)NSAID 6 (6)899抗菌药 408 (45)心血管药物 88 (10)CNS药物 82 (9)抗肿瘤药 49 (5)HDS, n (%)51 (6)19 (10)15 (16)145 (16)a患者的实际人数为867例，但39例患者有2例DILI事

21、件。抗感染药指抗生素、抗结核药物、抗真菌药物和抗病毒药物。HDS：草药和膳食补充剂。损伤模式2018年9月13日16许多药物产生一种具有特征性的生化、临床、组织学和时间学特征或其组合的损伤模式1基于生化损伤模式可将DILI分为三类：1已经识别了几种不同的药物相关性肝毒性的模式，每种的损伤机制均有所不同11. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354(7):731-739. 肝细胞或溶细胞性损伤胆汁淤积性损伤血清氨基转移酶水平显著升高，通常发生于总胆红素水平增加之前ALP水平少量升高ALP

22、水平升高，发生于丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶水平升高之前或相对更显著示例包括异烟肼或曲格列酮示例包括阿莫西林克拉维酸合剂或氯丙嗪肝细胞混合胆汁淤积性ALT升高ALP升高+ALT升高ALP升高+TBLDILI的两种主要模式2018年9月13日171. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354(7):731-739. 肝细胞模式小泡型脂肪变性胆汁淤积模式胆汁染色的肝细胞、细胞肿胀和轻微炎症肝活检标本显示药物相关性肝毒性的常见组织学特征1DILI模式的诊断2018年9月13日181.

23、 Chalasani P, Hayashi P, Bonkovsky H, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury. Am J Gastroenterol 2014;109:950-966. 2. Licata A, Minissale MG, Calvaruso V, et al. A focus on epidemiology of drug-induced liver injury: analysis of a prospe

24、ctive cohort. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1 Suppl):112-121. 2014年美国胃肠病学会指南1通过评估肝酶的改变、临床病史和患者的体格检查来进行诊断1,2通过下述比率评价肝损伤模式1,2R = (ALT/ULN)/(ALP/ULN)使我们可以将DILI分为：1,2肝细胞模式（R5）胆汁淤积模式（R2）混合模式（2R5）R比率ALP碱性磷酸酶ALT丙氨酸氨基转移酶ULN正常值上限最常见的模式是肝细胞模式2018年9月13日191. Licata A, Minissale MG, Calvaruso V, et al. A fo

25、cus on epidemiology of drug-induced liver injury: analysis of a prospective cohort. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017;21(1 Suppl):112-121. 在一个纳入185例患者（56%女性；平均年龄为53岁）的队列中，临床表现的模式为：1最常见或最充分描述的DILI药物和肝损伤模式抗生素和抗癫痫药物最常见，占DILI的60%；抗高血压和糖尿病药物较少见1某些药物可以在潜伏期、生化模式和其他特征方面具有“签名性”的表现1所有化疗药物均可引起细胞溶解、胆汁淤积或混合性肝损伤220

26、18年9月13日201. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol. 2014;109(7):950-966. 2. Vincenzi B, Armento G, S

27、palato Ceruso M, et al. Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients - implication for treatment. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1219-38. 药物潜伏期主要损伤模式阿莫西林+克拉维酸盐短期至中期胆汁淤积氟喹诺酮类短期混合大环内酯类短期肝细胞NSAID中期至长期肝细胞苯妥英短期至中期多变，伴免疫过敏性特征绿茶提取物短期至中期肝细胞合成类固醇中期至长期胆汁淤积胺碘酮中期至长期多变，伴脂肪变性特征抗TNF药物中期至长期肝细胞最常见或最充分描述的DILI药物和肝

28、损伤模式世界各地导致DILI的涉及药物差异较大1世界各地的研究中DILI的病因和结局12018年9月13日211. Hasan A, Fontana RJ. Diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Liver Int. 2018. doi: 10.1111/liv.13931. 美国西班牙冰岛韩国日本印度患者（n）899461963711,676313平均年龄（岁）495340-59495539%女性59%49%56%63%57%42%涉及的药物抗菌药（45%）HDS（16%）CVS药物（10%）

29、抗菌药（32%）CNS药物（17%）肌肉骨骼（17%）抗菌药（37%）HDS（16%）NSAID（6%）HDS（28%）非HDS（17%）丸剂，粉剂（6%）抗菌药（14%）CNS药物（10%）HDS（10%）抗菌药（31%）CNS药物（11%）%肝细胞/胆汁淤积/混合54% / 23% / 23%58% / 20% /22%42% / 32% /26%76% / 9% / 15%59% / 21% / 20%58% / 23% /19%移植或死亡9%7%1%2%2%3%慢性17%6%7%NANANA癌症治疗导致的DILI化疗是最常与特异性DILI相关的主要药物类别之一1接受化疗的患者在治疗前需

30、要仔细评估肝功能，以确定哪些药物可能不合适，以及应该调整哪些药物剂量1肝脏负责许多抗癌药物的代谢和消除，因此肝毒性可导致肝清除率改变和非肝毒性增加癌症治疗引起的肝毒性是剂量减少或化疗延迟的主要原因化疗所致肝毒性的发生率很罕见，与药物剂量无关，不可预测，通常在给药后1-4周内观察到三种主要类型的癌症治疗可能与DILI有关：联用免疫治疗与化疗或靶向治疗时，重度肝毒性更频繁2018年9月13日221. Vincenzi B, Russo A, Terenzio A, et al. The use of SAMe in chemotherapy-induced liver injury. Crit R

31、ev Oncol / Hematol. 2018;130:70-77. 化疗靶向治疗（主要是酪氨酸激酶抑制剂；TKI）免疫治疗癌症治疗导致的DILI癌症治疗诱导肝毒性的发生率12018年9月13日231. Vincenzi B, Russo A, Terenzio A, et al. The use of SAMe in chemotherapy-induced liver injury. Crit Rev Oncol / Hematol. 2018;130:70-77. 肝毒性作用频率严重程度化疗卡培他滨高胆红素血症，通常没有AP和GGT，可能与溶血有关常见（23-25%的患者）高达23%的

32、患者为3-4级顺铂氨基转移酶升高。脂肪变性和胆汁淤积常见（高剂量更常见）罕见通常为一过性环磷酰胺高剂量下的静脉闭塞性疾病常见于骨髓移植（10-25%的患者）重度且危及生命达卡巴嗪暴发性肝功能衰竭的病例报告（窦状腺血栓阻塞）罕见可危及生命多柔比星特异性反应，包括氨基转移酶和胆红素升高罕见通常为一过性依托泊苷高剂量或移植时的静脉闭塞性疾病标准剂量下的重度肝细胞损害病例报告常见于骨髓移植（10-25%的患者）罕见重度且危及生命重度氟尿嘧啶脂肪变性肝毒性常见罕见通常为亚临床奥沙利铂血管变化；窦状腺阻塞或扩张综合征常见（20-80%）肝切除后，可增加发病率，不会增加死亡率紫杉醇胆红素、AST、ALT和A

33、P升高对于高剂量，高达37%的患者通常可逆伊立替康脂肪变性和脂肪性肝炎氨基转移酶和胆红素升高常见（23-25%的患者）高达25%的患者若在肝切除前使用，脂肪性肝炎可增加发病率托泊替康氨基转移酶和AP升高高达5-8%低级别且可逆吉西他滨氨基转移酶升高致死性胆汁淤积性肝毒性的病例报告非常常见，高达60%的患者罕见通常一过性且可逆可致命靶向治疗（主要是酪氨酸激酶抑制剂；TKI）伊马替尼氨基转移酶或胆红素升高肝坏死或衰竭高达10%的患者罕见2-6% 4级死亡事件的病例报告吉非替尼氨基转移酶升高不常见通常为亚临床免疫治疗伊匹木单抗氨基转移酶升高、高胆红素血非常常见中度纳武单抗常见派姆单抗宿主的人口统计学

34、、临床和实验室特征影响结局DILI发病的宿主特征与DILI患者肝损伤的严重程度和预后相关1性别：有证据表明，女性患更严重DILI的风险更大1重度DILI可能的性别倾向可能与药物代谢或肝脏对损伤和再生的适应性差异有关1ALF患者的年龄与肝再生和恢复的可能性呈负相关1老年DILI患者的不良临床结局风险增加1糖尿病是重度DILI结局的独立危险因素1具有某些I类和II类人类白细胞抗原(HLA)等位基因的个体发展为特异性DILI的风险可能增加1例如，具有HLA-A*3301个体发展为特比萘芬和非诺贝特DILI1在某些DILI患者中，ALT升高程度及血清AST/ALT比值与急性肝功能衰竭（ALF）和慢性肝

35、损伤的发生有关1年龄、性别、遗传因素、合并症、癌症亚型和特定的抗癌药物是预测个体化疗所致肝毒性风险增加的因素22018年9月13日241. Hasan A, Fontana RJ. Diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Liver Int. 2018. doi: 10.1111/liv.13931. 2. Vincenzi B, Armento G, Spalato Ceruso M, et al. Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients -

36、 implication for treatment. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1219-38. C：诊断&治疗2018年9月13日25诊断DILI2018年9月13日26药物相关性肝毒性的诊断没有一个单一的测试，包括肝活检，可以用来诊断药物相关性肝毒性1必须结合血清学检查、影像学检查和患者病史线索来考虑肝损伤的其他原因1肝损伤应立即、连续地进行生化评估2018年9月13日271. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354(7):731-739.

37、 药物相关性肝毒性的诊断2018年9月13日281. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354(7):731-739. 药物相关性肝毒性诊断中原因评价的关键因素及注意事项1诊断为药物性时，药物暴露必须先于肝损伤发作之前发生注意事项：用药后损伤发作的潜伏期是高度可变的在得到肝毒性为药物相关的结论之前，应排除疾病作为肝损伤的病因注意事项：同期服用的药物也应进行评估药物停药后可改善损伤（“去激发”）注意事项：肝损伤首先可能会恶化数天或数周。在重度病例中，酶水平降低可能表明肝衰竭即将发生，而非改

38、善，特别是如果伴有功能恶化肝损伤可在反复暴露下更迅速、更严重地复发，特别是在本质为免疫性的情况下注意事项：如果发生适应性耐受，可能不会出现再激发恶化。治疗DILI2018年9月13日29DILI的治疗2018年9月13日30总体思路和方法：1症状存在，特别是黄疸，且肝功能受损或存在急性肝衰竭的临床体征（例如脑病）时，应停止使用任何疑似引起肝毒性的药物通常不应进行再激发，因为复发性损伤可能比最初的损伤更严重，特别是如果损伤是免疫性的大多数病例都有改善，尽管速度不一，而且并不总是在停药后立即发生肝脏损伤可能加重，或经过数周或数月的长期恢复过程药物引起一过性、无症状但非渐进性氨基转移酶水平升高，即使

39、仍然暴露于药物，这可能代表适应1. Navarro VJ, Senior JR. Drug-related hepatotoxicity. N Engl J Med. 2006;354(7):731-739. 医疗干预2018年9月13日31尚无批准的特异性DILI所致急性肝衰竭的解毒剂：1IDILI没有明确的治疗方法，治疗在很大程度上仍然是支持性的抗组胺药：可用于症状性瘙痒症熊去氧胆酸：疗效不确定已提议用皮质类固醇治疗ALF的iDILI；然而，很少有证据支持其疗效N-乙酰半胱氨酸（NAC）是已证实的用于乙酰氨基酚过量的解毒剂，考虑到其在早期昏迷期患者中的良好安全性和一些有效性的证据，可考虑用

40、于早期ALF的成人患者研究表明静脉注射维生素BT在丙戊酸引起的肝毒性中有效有一种治疗方法可以满足对DILI所致胆汁淤积的有效治疗的需求定期的肝保护对于接受癌症治疗的患者来说尤其重要，以便保持他们的肝功能（尤其是在可以进行治愈治疗的辅助环境中的药物）；尽管缺乏证据，这些药物也可能适用于胆汁淤积的预防21. Yamashita YI, Imai K, Mima K et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury: A short review. Hepatol Commun. 2017;1(6):494-500. 2. Vincenzi B, Arme

41、nto G, Spalato Ceruso M, et al. Drug-induced hepatotoxicity in cancer patients - implication for treatment. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1219-38. D：腺苷蛋氨酸2018年9月13日32作用机制腺苷蛋氨酸2018年9月13日33腺苷蛋氨酸在健康和DILI中的作用S-腺苷蛋氨酸（SAMe; AdoMet）是一种生理分子，存在于人体组织和体液中。1,2它作为甲基供体和生理巯基化合物的前体，在关键的生物学过程中起着重要作用。在慢性肝病中会发生S-腺苷

42、蛋氨酸缺乏2018年9月13日341. Hao X, Huang Y, Qiu M, et al. Immunoassay of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine: the methylation index as a biomarker for disease and health status. BMC Res Notes. 2016;9(1):498. 2. Anstee QM, Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of

43、current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097-1109. 3. Mato JM, Lu SC. Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury. Hepatology. 2007;45(5):1306-1312. 腺苷蛋氨酸在DILI所致IHC中的作用31. 恢复谷胱甘肽的水平2. 降低血浆脱氧胆酸的水平3. 有助于肝细胞膜的流动性，调节肝细胞生长和存活腺苷蛋氨酸的作用机制腺苷蛋氨酸是一种重要的代谢多效性分子，在肝脏和CNS中都有作用1-3

44、腺苷蛋氨酸影响多种细胞功能，参与三种类型的反应：2018年9月13日351. Hao X, Huang Y, Qiu M, et al. Immunoassay of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine: the methylation index as a biomarker for disease and health status. BMC Res Notes. 2016;9(1):498. 2. Anstee QM, Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver di

45、sease: a review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097-109. 3. Bhatia P, Singh N. Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29(6):522-8. 转甲基作用转巯基作用转丙氨基作用腺苷蛋氨酸是人体的主要甲基供体，用于核酸、磷脂、组蛋白、生物胺和蛋白质的甲基化。2,

46、3腺苷蛋氨酸是合成谷胱甘肽的前体，而谷胱甘肽是人体内主要的细胞抗氧化剂，是肝脏解毒所必需的。2,3腺苷蛋氨酸用于合成对细胞生长、分化、DNA和RNA稳定性至关重要的精胺或精脒，以及合成5-甲基硫代腺苷（MTA），MTA是一种镇痛和抗炎药。2,3腺苷蛋氨酸是什么，以及作为甲基供体，其作用有哪些？腺苷蛋氨酸是体内的关键甲基供体1-3这可能如何有益地影响肝病和/或肝脏疾病相关症状？2018年9月13日361. Hao X, Huang Y, Qiu M, et al. Immunoassay of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine: th

47、e methylation index as a biomarker for disease and health status. BMC Res Notes. 2016;9(1):498. 2. Anstee QM, Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097-1109. 3. Mato JM, Lu SC. Role of S-adenosyl-L-meth

48、ionine in liver health and injury. Hepatology. 2007;45(5):1306-1312. 腺苷蛋氨酸：作用机制2018年9月13日371. Hao X, Huang Y, Qiu M, et al. Immunoassay of S-adenosylmethionine and S-adenosylhomocysteine: the methylation index as a biomarker for disease and health status. BMC Res Notes. 2016;9(1):498. 2. Anstee QM,

49、Day CP. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: A review of current evidence and clinical utility. J Hepatol. 2012;57(5):1097-1109. 临床疗效腺苷蛋氨酸2018年9月13日38腺苷蛋氨酸研究概述2018年9月13日391. Gorbakov VV, Galik VP, Kirillov SM. Experience in Heptral use for the treatment of diffuse liver diseases. Te

50、rapevticheskii arkhiv (Therapeutic Archive) 1998;10:82-86. 2. Zhdanov KV, Gusev DA, Ryazanov AN. Ademetionine in the treatment of chronic hepatitis C. Clin Prospect Gatsroenterol Hepatol 2009;2:24-30. 3. Neri S, Signorelli SS, Ierna D, et al. Role of Ademetionine (S-Adenosylmethionine) in Cyclospori

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55、alova PA, Snegovoy AV, et al. Preliminary results of a prospective, multicenter, observational program to evaluate patient populations with drug-induced liver injury due to chemotherapy, who received treatment with Heptral in RF. Herald of Russian Oncological Research Center named after N.N. Blokhin

56、. 2015;26:41-50. 发表文献N=国家DILI（原因不明）Gorbakov et al. 1998165俄罗斯抗病毒DILIZhdanov et al. 2009213俄罗斯银屑病中的免疫抑制剂DILINeri et al. 2002372意大利Perlamutrov 20144105俄罗斯化疗DILISantini et al. 2003550意大利Kazyulin et al. 201061643俄罗斯Vincenzi et al. 20117105意大利Vincenzi et al. 2012878意大利Larionova et al. 2015944俄罗斯Gorbakov

57、19982018年9月13日401. Gorbakov VV, Galik VP, Kirillov SM. Experience in Heptral use for the treatment of diffuse liver diseases. Terapevticheskii arkhiv (Therapeutic Archive) 1998;10:82-86. 2. HEPTRAL处方信息。雅培公司。患者和方法目的&受试者腺苷蛋氨酸在慢性弥漫性肝病患者中的疗效及耐受性研究*第1组：34 (ALD)第2组：23（慢性病毒性肝病）第3组：8（非甾体类抗炎药和抗生素引起的药物性肝病变）终点

58、肝功能生化指标与主观症状评估评价包括：肝酶：ALT、ALP、GGP、胆红素肝病症状：右胁痛、黄疸、瘙痒、神经衰弱和抑郁综合征肝脏及其他腹部器官的超声检查CT扫描的肝脏密度食管十二指肠镜检查治疗腺苷蛋氨酸800 mg qd IV（800 mg/d）2周，然后是腺苷蛋氨酸800 mg PO 2周65例患者使用研究药物18至65岁的男性弥漫性肝病患者*这并非HEPTRAL获得批准的适应症。HEPTRAL （腺苷蛋氨酸）适用于成人肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁淤积的治疗，和妊娠期肝内胆汁淤积的治疗。2Gorbakov 19982018年9月13日411. Gorbakov VV, Galik VP, K

59、irillov SM. Experience in Heptral use for the treatment of diffuse liver diseases. Terapevticheskii arkhiv (Therapeutic Archive) 1998;10:82-86. 患者和方法设计在俄罗斯一家研究中心开展的开放性、基线对照研究受试者总数(n=65)第1组（n=34）ALD第2组（n=23）CHC，慢性乙型和丙型病毒性肝炎肝硬化第3组（n=8）NSAID和抗生素引起的药物性肝病变1期治疗14天IV滴注 800 mg/d2期治疗14天 PO 400 mg BD实验室和仪器研究实

60、验室和仪器研究实验室和仪器研究Gorbakov 19982018年9月13日421. Gorbakov VV, Galik VP, Kirillov SM. Experience in Heptral use for the treatment of diffuse liver diseases. Terapevticheskii arkhiv (Therapeutic Archive) 1998;10:82-86. 结果疗效腺苷蛋氨酸缓解抑郁症，降低ALT、AP、HHTP、胆红素、肝密度腺苷蛋氨酸联合干扰素-2治疗慢性丙型肝炎可修复肝内胆汁淤积在药物性肝损伤中，腺苷蛋氨酸可促进肝检查正常化，