中国两大固网运营商谋求转型应对移动替代效应ppt课件

1、1无菌药品制造过程控制国家食品药品监视管理局培训中心客座教授上海禾丰制药 孙克刚 2无菌消费目的评价无菌消费中最根本的关键要素回想 GMP 对无菌药品消费的根本要求 回想与无菌消费相关活动的HVAC系统回想不同的灭菌方法的选择回想无菌消费和控制过程中的质量保证 讨论当前我国无菌消费的现状3无菌消费原那么 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的消费应有各种特殊要求。这在很大程度上取决于消费人员的技艺、所接受的培训及其任务态度。质量保证极为重要，无菌药品的消费必需严厉按照精心制定并阅历证的方法及规程进展。产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何方式的最终操作或废品检验。4无菌消费无菌产品

2、的种类最终灭菌 配制 , 灌装和灭菌除菌过滤无菌工艺制备5无菌消费 最终灭菌产品： 最终灭菌产品是指能在最终容器中经受灭菌的产品。此类产品对消费工艺 的接受才干强 , 比如 : 它们受热或辐射时是稳定的 , 因此它们可在干净而非无菌条件下进展配制和灌装。消费时最关键的是要将灭菌前产品中的微生物含量减至最低 , 以使产品对灭菌工艺的挑战性减至最低。这就要求选择可行的无菌消费方法。6无菌消费 除菌过滤 ： 除菌过滤产品不能接受最终灭菌 。 如：热敏性产品。此类产品在干净条件下消费 , 在灌装前 , 产品经除菌过滤至容器里 , 灌装操作在无菌条件下进展。一切内包装资料,如：西林瓶 , 在进入无菌灌装

3、区前都必需经过灭菌。只需在一切的最终灭菌方法都不可行的情况下才干思索采用除菌过滤工艺。 7无菌消费 无菌工艺制备 ： 无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌 , 因此必需采用无菌原料并运用无菌作业技术消费无菌药品。必需经过验证 ( 如 : 无菌培育基灌封实验 ) 选择下述的空气干净等级。 采用无菌原料消费的产品。一切内包装资料在运用前均必需经过灭菌 , 消费和灌 / 分装都必需在无菌条件下进展。8无菌消费对无菌产品的GMP要求是额外添加而不是取代尽能够减少污染风险的详细要素 微生物的 空气悬浮物 热源9无菌消费对无菌产品的GMP要求无菌药品的消费必需在干净区内进展，人员和/或设备以及物料

4、必需经过缓冲进入干净区。干净区该当坚持适当的干净度，干净区的送风须经具有一定过滤效率过滤器的过滤。 原料配制、产品加工和灌装等不同操作必需在干净区内彼此分开的单独区域内进展。10无菌消费对无菌产品的GMP要求应按所需环境的特点确定无菌产品的干净级别。每一步消费操作都应到达适当的动态干净度，以尽能够降低产品或原料被微粒或微生物所污染。 干净区的设计必需符合相应的“静态规范，以到达“动态的干净要求。“静态是指安装曾经完成并已运转，但没有操作人员在场的形状。“动态是指消费设备按预定的工艺方式运转并有规定数量的操作人员进展现场操作的形状。应确定每一干净室或每组干净间的“动态及“静态规范。11无菌消费对

5、无菌产品的GMP要求在干净区内消费 经过缓冲间进入 人流 物流操作隔离区 内包装资料的预备 产品制备 灌装干净级别 过滤过的空气 12 无菌消费 13无菌消费 98GMP无菌药品消费环境的空气干净度级别要求： 1最终灭菌药品： 10,000级:注射剂的稀配、滤过；小容量注射剂的灌封；直接接触药品的包装资料的最终处置。 100,000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。 14无菌消费 2非最终灭菌药品： 100级或10,000级背景下部分100级： 灌装前不需除菌滤过的药液配剂；注射剂的灌封、分装和压塞；直接接触药品的包装资料最终处置后的暴露环境。 10,000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。

6、100,000级：轧盖，直接接触药品的包装资料最后一次精洗的最低要求 15无菌消费 3其它无菌药品： 10,000级：供角腊创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。 16干净级别空气悬浮粒子最大允许数/m3浮游菌限制0.5-5m5mCFU/m3A(层流台)350005.0m0.5-5.0m5.0mA3 5001* 35001* B3 5001* 350 0002 000C350 0002 0003 500 00020 000D3 500 00020 000不作规定不作规定无菌消费29无菌消费指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径规范空气微粒的浓度。应对A级区的空气粒子进展延续测定，

7、并建议对B级区也延续进展测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3 ，C级区最好也能到达此规范。30无菌消费消费操作全部终了，操作人员撤离生现场并经1520分钟指点值自净后，干净区的应到达表中的“静态规范。药品或敞口容器直接暴露环境微粒动态测试结果，应到达表中A级的规范。灌装时，产品本身产生的粒子或微小液珠会使灌装点测试结果并不一直符合规范，这种情况是允许的。31无菌消费为了到达B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决议。空调净化系统该当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效HEPA过滤器。 32无菌消费温度、相对湿度等其它目的取决于产品及操作

8、的性质，这些参数不应对规定的干净度呵斥不良影响。 为了控制不同干净区微粒的干净度，该当对微粒进展动态监测。 33各种表示方法的比较无菌消费34国家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运转、动态)EU(运转、动态)ISO146441等级分类M 3.5 (100)M 3.5A 和 B AB5频率未阐明每个操作班次未阐明经常性，运用多种方法经常性，运用多种方法未阐明总粒子计数3，500/m3(0.5m)100/cu.ft.100/cu.ft. (0.5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.5m)0/ m3 (5m)3，500/m3(0.

9、5m)2,000/ m3 (5m)3,520/m3(0.5m)29/ m3 (5.0m)浮游菌未阐明0.1CFU/ ft3未阐明1 CFU/ m3沉降盘=90mm1 CFU/4H10 CFU/ m3沉降盘=90mm5CFU/4H未阐明沉降菌地板外未阐明每个接触盘3 CFU未阐明1 CFU/接触盘墙壁和地板没有区别5CFU/接触盘墙壁和地板没有区别未阐明沉降菌地板未阐明每个接触盘3 CFU未阐明1 CFU/接触盘墙壁和地板没有区别5CFU/接触盘墙壁和地板没有区别未阐明任务服未阐明每个接触盘5 CFU未阐明未阐明未阐明未阐明任务手套未阐明每个接触盘3 CFU未阐明手套印5个手指1 CFU/手套手

10、套印5个手指5 CFU/手套未阐明单向气流流速未阐明未阐明0.45m/s200.45m/s20不适当未阐明压差监控频率未阐明每个班次未阐明继续性继续性未阐明接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI称号和单位命名和描画等级，但是运用英制单位。随着ISO 146441和146442的公布，FS209E将在2001年底停顿运用。100级监控列出最大数值35国家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运转、动态)ISO146441等级分类M 5.5 (10，000)M 5.5C C7频率未阐明每个操作班次未阐明未阐明未阐明总粒子计数353,000/m3(0.5m)

11、10,000/cu.ft.10,000/ ft3 (0.5m)350,000/m3(0.5m)2,000/ m3 (5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/ m3 (5m)352,000/m3(0.5m)930/ m3 (5.0m)浮游菌未阐明0.5CFU/ ft3未阐明100CFU/ m3沉降盘=90mm50 CFU/4H未阐明沉降菌地板外未阐明每个接触盘5CFU未阐明25CFU/接触盘未阐明沉降菌地板未阐明每个接触盘10CFU未阐明未阐明未阐明任务服未阐明每个接触盘20 CFU未阐明未阐明未阐明任务手套未阐明每个接触盘10CFU未阐明未阐明未阐明压差监控频率未阐明每个班次2

12、/week2未阐明未阐明未阐明 10，000级监控列出最大数值 接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI称号和单位命名和描画等级，但是运用英国单位。随着ISO 146441和146442的公布，FS209E将在2001年底停顿运用。36国家文件U.S.FS 209EU.S.USPEU(试车、静态)EU(运转、动态)ISO146441等级分类M 6.5 (100，000)M 6.5D D8频率未阐明2次/周未阐明未阐明未阐明总粒子计数3,530,000/m3(0.5m)100,000/ ft3100,000/ ft3 (0.5m)3,500,000/m3(0.5m)20,000/m

13、3(5m)未规定3,520,000/m3(0.5m)29,300/m3(5.0m)浮游菌未阐明2.5CFU/ ft3未阐明200CFU/ m3沉降盘=90mm100 CFU/4H未阐明沉降菌地板外未阐明未阐明未阐明50CFU/接触盘未阐明沉降菌地板未阐明未阐明未阐明未阐明未阐明压差监控频率未阐明每周未阐明未阐明未阐明100,000级监控列出最大数值 接触盘面积为2430cm2注：FS209E更倾向用SI称号和单位命名和描画等级，但是运用英国单位。随着ISO 146441和146442的公布，FS209E将在2001年底停顿运用。37无菌消费人员户外便装与级区相顺应 D级区 -头发、胡须和鞋子

14、C级区 -头发、胡须 -能包住手腕和脖子和外套 -无纤维零落 B级区 -口罩、手套衣服的清洗和改换38无菌消费人员干净区内人员数应尽能够少 无菌工艺 检查和控制常规培训 消费 卫生 微生物 干净区以外的员工 动物组织和微生物培育39无菌消费人员卫生和干净度 污染物 安康检查SOPs : 更衣和清洗首饰和化装品40无菌消费公用设备设备送风： 空调系统HVAC 在正压形状下过滤空气的产生和供应 气流型式 送风失常 压差的监测和记录传送带设备的有效灭菌保养与维修 有方案的保养、验证和监测 水处置系统41厂房HVAC系统 有效地阻止室外的污染侵入室内 (或有效地防止室内污染逸至室外) 主要涉及到空气净

15、化的方法，室内的压力等 迅速有效地排除室内曾经发生的污染 主要涉及到室内的气流组织 控制污染源，减少污染发生量 主要涉及到发生污染的设备和进入的人与物的净化 无菌消费42无菌消费环境监测 微生物方面 空气 外表 人员43 微生物污染限度参考标准(a)级别空气样cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时(b)接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025D20010050EU列出了干净区微生物监控的动态参考规范：(a)表中各数值均为平均值。无菌消费44无菌消费为了控制无菌操作区的微生物情况，应对微生物进展动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和外表

16、取样法如：药签擦拭法和接触碟法等。动态取样须防止对干净区呵斥不良影响。在废品批档案审核，应同时思索环境监测的结果，决议能否放行。外表和操作人员的监测，应在关键操作完成后进展。该当对微粒和微生物监控制定适当的警戒和纠偏规范。操作规程中应详细阐明结果超标时应采取的纠偏措施。 45无菌消费环境监测物理要素 悬浮粒子 压差 换气次数 过滤器的完好性 温度/湿度46无菌消费消费加工将污染风险降至最低无不当的物质存在，如：活的微生物尽量减少活动 操作人员的活动温度/湿度水源和制水系统 监测 记录 纠偏措施47无菌消费消费加工含菌量的测定 原资料 中间物料 -LVP：灭菌前夕过滤 -密闭容器：压力解除出口内

17、包装资料、资料和容器 产生纤维 清洁后无再次污染 标明形状 在无菌区域内运用的物料都经过灭菌气体经除菌过滤器过滤48无菌消费消费加工验证 新工艺 再验证：定期和变卦之后无菌工艺：无菌培育基灌封 模拟实践操作过程 适宜的培育基 足够数量的灌装单位 -合格规范 -调查 再验证：定期和变卦之后49无菌消费消费加工时间间隔：内包装资料、容器、设备 清洗、枯燥和灭菌 灭菌和运用 -时间限制和阅历证的储存条件时间间隔：产品制备 配制和灭菌 时间应尽能够短 每一种产品的最长制备时间50无菌消费消费最后阶段已验证的密封工艺完好性检查受控的真空检查适用时肠外用药品：逐个检查 照明和背景 视力检查 休憩 验证51

18、无菌消费讨论-能够出现的问题不合理的厂房设计不合理的系统设计，如：制水系统、空调系统人流物流无验证或资质不能满足当前要求的旧厂房52无菌消费讨论-能够出现的问题空气悬浮粒子程度/微生物压差换气次数温度/湿度53无菌消费灭菌灭菌方法 热力灭菌：方法选择验证 一切的工艺 非药典方法 非水性或油性溶液适宜性和有效性 装载部位 装载方式 再验证：每年或变卦之后54无菌消费灭菌生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品之间的区分 标志 灭菌指示带55无菌消费热力灭菌记录每一灭菌过程，如：时间和温度 最冷点经过验证 另一支独立探立 指示剂加热阶段 每次装载测定冷却阶段 无污染 容器走漏56无菌消费湿热灭菌可被水润湿的

19、资料监测温度、时间和压力记录仪表和控制安装彼此独立独立的指示剂排水和走漏实验空气排除蒸汽的质量以及空透性装载的一切部位：接触、时间、温度57无菌消费干热灭菌腔室内坚持空气循环和正压过滤过的空气必需记录温度和时间去热原 验证用内毒素来做挑战实验58无菌消费灭菌-过度杀灭过度杀灭灭菌可以很好地确保无菌保证值超越10-6的概率。例如，FH的过度杀灭程序可导致生物指示剂含菌量下降12个对数值，显示了干热灭菌的高抵抗力。 59无菌消费辐射灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌 确认方法对物料的适宜性 不得采用紫外灭菌委托灭菌效力剂量测定放射剂量测定仪 定量测定 数量、位置和校验生物指示剂变色指示片60无菌消费辐射灭菌批记录验证 包装的密度混料：已灭菌与未灭菌的物料剂量：预定的时间段61无菌消费环氧乙烷气体灭菌仅适用于无其它可行的灭菌方法时气体对产品的影响排气规定的限制直接作用于微生物细胞 包装资料的性质和数量湿度和温度的平衡对每一灭菌过程都应监控 时间、压力 温度、湿度 气体浓度62无菌消费环氧乙烷气体灭菌灭菌后储存 通风 残留气体的规定限制 验证过的工艺平安和毒性事宜63无菌消费过滤灭菌已灭过菌的容器名义孔径0.22m或小于该值 去除细菌和霉素 不能滤除病毒和支原