医学专题急症患者抗菌药的合理应用

1、急症患者抗菌药的合理应用复旦大学附属华山医院抗生素研究所张永信2021/7/19 星期一1抗菌药的作用 防治细菌感染及细菌性传染病 的有效药物 改善难治疾患预后、生存率的 重要保证2021/7/19 星期一2常用与滥用 急症含抗菌药处方 30% 不合理用药 40%2021/7/19 星期一3合理用药基本原则 及早确立致病原 熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等) 病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况) 避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药) 正确的给药方案2021/7/19 星期一4基本思路病原不明者，按经验疗法给药发挥中、重度细菌感染尽力明确病原菌每个品种最突出的药理

2、特点菌药2021/7/19 星期一5急症应用抗菌药注意事项掌握用药指征，对危重病例、诊断不明不能排除细菌感染者，或老幼患者可适当放宽指征。用药前，尽力先采集临床检查，作必要的细菌学检查，包括涂片染色、培养。对重危病例、诊断不明、病原不明的感染，更应重视。在病原菌尚未明确时，可先按经验疗法规范用药。经验疗法根据患者病史、临床表现等特点，针对12种最可能的致病菌，依据当地细菌药敏规律选药。病原明确后可再调整。药物以常用药为主，如 内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、林可类等。毒性明显的、新型品种、备用药、二线药一般不选。正确的给药方案，剂量宜足，重型宜注射给药，避免静推。抗菌药避免与其他抢救药混合给

3、药，注意配伍禁忌。2021/7/19 星期一6葡萄球菌感染的药物选择首选 可选不产酶青G红、林可、青V产酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮2021/7/19 星期一7链球菌、肠球菌感染溶血链青G红、林可、SMZTMP草绿链青G庆万古肺球青G氨青、红、一代头孢肠球菌氨青(+庆)万古、红、哌拉、氟喹诺酮2021/7/19 星期一8G杆菌感染李斯德菌氨苄红、SMZTMP炭疽杆菌青红破伤风杆菌产气荚膜杆菌白喉杆菌2021/7/19 星期一9G球菌感染淋球菌青G曲松、大观、氟喹诺酮脑膜炎球菌青G氨苄、氯、SD2021

4、/7/19 星期一10抗菌药物的适应症 病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林加氨基糖甙 类、氟喹诺酮类大肠杆菌（尿路感染） 诺复沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、其 他氟喹诺类肠肝菌属（产气、阴沟） 氨基糖甙类 三代头孢菌素、氟 喹诺变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、氟 喹诺酮类2021/7/19 星期一11抗菌药物的适应症 病原微生物 首选药物 可选药物 绿脓杆菌 头孢他啶、妥布霉素 氧氟沙星、环丙沙星、 氟拉西林、头孢哌酮、 氨曲南、亚胺配能、 其他假单胞菌属 哌拉西林 其他氨基糖甙类 不动杆菌属 氨基糖甙类 哌

5、拉西林、头孢他啶、 氟喹诺酮类 粪产碱菌类 哌拉西林 三代头孢菌素2021/7/19 星期一12其他致病菌感染脆弱类杆菌甲硝唑氯、克林、头霉素厌氧球菌青G氨青、克林、红、甲硝唑念珠菌、隐球菌5FC+两性B酮康唑、咪康唑、氟康唑深部真菌两性B同上2021/7/19 星期一13其他致病菌感染支原体实验室诊断未成为常规衣原体真菌增多，药物有限，两性B应用有限结核杆菌见多，耐药2021/7/19 星期一14经验疗法(血源感染）感染特点 可能致病菌 首选药 次选药皮肤软组织创伤、 葡，金葡 耐酶青，一代头孢 林可、红、环感染、疖肿挤压 单用或联合氨基苷 丙等、万古 大面积烧伤 葡、绿脓 哌拉或三代头孢

6、环丙等氨基苷 肠杆菌科 氨基苷 不动杆菌 真菌气管切开、 肠杆菌科人工呼吸机 绿脓、不动 同上 同上慢性肺疾 金葡2021/7/19 星期一15吸入肺炎 口腔厌氧菌 青（大量） 氨基青酶抑 （院外） 制剂 、克林吸入肺炎 肠杆菌科 哌拉甲硝唑 庆大克林 （院内） 厌氧菌2021/7/19 星期一16保留导尿 肠杆菌科 氨基青酶抑制剂 三代头孢尿路手术 绿脓 氨基苷 氨基苷前列腺肥大 肠球菌妇产科手术 大肠、B链 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢流产分娩后 肠球 甲硝或克林 脆弱类杆菌2021/7/19 星期一17胆道肠道手术 肠杆菌科 酶抑制剂复合剂 二代、三代头孢 脆弱类杆菌 甲硝唑或克林留置

7、静脉导管 葡人工替代物 肠杆菌科 耐酶青氨基苷 万古或三代头孢 念珠菌 氨基苷 绿脓 2021/7/19 星期一18经验疗法（脑膜炎）感染特点 可能致病菌 首选药 次选药2m 肠杆菌科 氨苄青、哌拉 氨苄青庆大 B链 三代头孢 肠球菌2m-10y 流感杆菌 肺球 氨苄青氯 呋新、三代头孢 脑膜炎双球成人 肺球 脑膜炎双球 青、氨苄青 曲松、噻肟2021/7/19 星期一19感染特点 可能致病菌 首选药 次选药免疫缺陷 肺球 三代头孢 哌拉氨基苷嗜酒 脑膜炎双球60y 肠杆菌科 绿脓、流感 李斯德菌脑外手术后 金葡、绿脓 三代头孢 美罗培南 肠杆菌科 +万古 氨基苷2021/7/19 星期一20

8、经验疗法（脑外伤后）感染特点 可能致病菌 首选药 次选药 4d 同脑外手术后 2021/7/19 星期一21经验疗法（脑脓肿）感染特点 可能致病菌 首选药 次选药继发于鼻窦炎 草绿链 青 氨苄青或万古或紫绀型先心 继发于中耳炎、 厌氧菌、 三代头孢乳突炎、肺脓肿 肠杆菌科 +甲硝唑手术创伤后 金葡、肠杆菌科 耐酶青+哌拉 万古+三代头孢 哌拉+三唑巴坦2021/7/19 星期一22抗菌药吸收Tmax口服1 2h，肌注30 40口服吸收好：头4.6、克罗、阿莫、氯、利福、多 西、氧氟、洛美、氟罗、依诺SMZ，SD5FC，甲硝唑，异菸肼2021/7/19 星期一23组织浓度骨克林、林可、磷、氧氟、

9、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠2021/7/19 星期一24 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSP浓度MIC CSP浓度MIC CSP浓度0.8/d） 两性B 利福平 呋新 酮康唑 乙胺丁醇 西丁 （0.4/d） 乙硫异烟胺 氨曲南 伊曲康唑 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古2021/7/19 星期一25b -内酰胺类青霉素类头孢菌素类其他b-内酰胺类2021/7/19 星期一26青霉素类特点繁殖

10、期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉2021/7/19 星期一27青霉素类的抗菌谱不产酶G产酶葡 肠球大肠、流感、 绿脓、 沙、痢、奇 沙雷菌青G + 耐酶青+ 氨青+ +哌拉+ +2021/7/19 星期一28耐酶青霉素产酶葡链球菌肠球菌肌注0.5口服0.5苯唑+16.78氯唑+18.29.1双氯+23.8氟氯+略高同上青G+2021/7/19 星期一29广谱青的MIC（mg/L） 羧苄 哌拉 阿洛 美洛金葡（酶一） 1.25 0.78 0.2 0.2肺球 0.15 0.01 0.1 0.025肠球 25 0.4 0.5 1大肠 12.5 0.8 1-8 1-2肠杆 50

11、 1.6 12.5 2-8肺杆 250 3.1 12.5 12.5流感 0.5-32 0.02 0.06 0.2绿脓 50 6.5 12.5 25脆弱 4-128 25 1-128 1-1282021/7/19 星期一30头孢特点具有青霉素类优良属性广谱，覆盖常见致病菌耐酶、耐酸过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵2021/7/19 星期一31头孢菌素抗菌谱 G+ G-一代 + +二代 + +三代 + +四代 + +2021/7/19 星期一32GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、噻吩+中中中单低体内代谢头孢、噻啶 +不耐高低明显入CSF头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉 +耐高

12、高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服 + 注射第一代头孢2021/7/19 星期一33第二代头孢G+一代二代三代G-一代二代三代对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向2021/7/19 星期一34第三代头孢肠杆菌科绿脓耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+ +耐肝胆半衰期长，入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染2021/7/19 星期一35脑膜炎患者静滴2g后平均药物浓度(mg/L)药物CSFCSF/血清呋辛3.0615.59他定4.0817.23噻肟2.2124.05曲松5.363

13、.732021/7/19 星期一36广谱，四代，对绿脓有效对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用T1/2b 2h，蛋白结合率5%每日24g，分2次主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染头孢吡肟 cefepime2021/7/19 星期一37口服头孢克罗Cefaclor二代血浓度较高，进食影响小呋新酯二代生物利用度3652%，价昂克肟Cefixime三代对多数肠杆菌科细菌有效、半衰期长布烯Ceftibuten三代抗菌特点类似克肟，生物利用度高(7590%)2021/7/19 星期一38其他b-内酰胺类头霉素氧头孢烯类碳青霉烯类b-内酰胺酶抑制剂单

14、环类2021/7/19 星期一39 舒巴坦 他唑巴坦 克拉维酸抑酶作用 入CSF 国产 b 内酰胺酶抑制剂2021/7/19 星期一40 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +绿脓、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食单胞菌 +中枢感染 + + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 三巴坦2021/7/19 星期一41头霉素二代头孢特点抗厌氧菌头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan2021/7/19 星期一42 头孢西丁 头孢美唑对需氧菌 +

15、+对厌氧菌 + +对脆弱类杆菌 + +-+对酶 稳定 稳定肌注1g 22.5mg/l 90.1mg/l静推1g 124.8mg/l 354.5mg/lCSF + +2021/7/19 星期一43氧头孢烯类拉氧头孢 Moxalactam 出血倾向氟氧头孢 Flomoxef 血浓度高、未见出血倾向 三代头孢抗厌氧菌2021/7/19 星期一44亚胺培南 Imipenem特广谱G、G、需氧与厌氧菌多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染中枢毒性反应剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发2021/7/19 星期一45碳

16、青霉烯类美罗培南(Meropenem，美平)对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶抑制剂无明显的中枢毒性反应帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性无明显中枢毒性2021/7/19 星期一46碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 泰能 美平 克倍宁 Imipenem Meropenem Panipenem G+ + + + 肠杆菌科 + + + 绿脓杆菌 + + + 厌氧菌 + + +对去氢肽酶稳定性 不稳 稳定 尚稳 中枢毒性 + + +2021/7/19 星期一47单环类氨曲南 Aztreonam窄谱：肠杆菌科、气单胞菌、流感、淋菌对不动杆菌、产

17、碱、厌氧菌差耐酶低毒与青、头孢无交叉过敏2021/7/19 星期一48适 应 症G菌危重感染多重耐药G菌感染G菌脑膜炎淋病免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染院内感染对青、头孢过敏者G菌感染2021/7/19 星期一49上海地区医院部分肠杆科细菌ESBLS的检出率 细菌 检出率 范围 大肠杆菌 17.9 1.521.3 克雷伯菌 33.1 24.354.9 肠杆菌属 17.8 8.238.6 枸橼酸杆菌 13.0 13.439.0 变形杆菌 4.8 015.3 沙雷菌 4.5 摩根菌 1.8 2021/7/19 星期一50部分肠杆菌科细菌中产ESBL株与非产ESBL株的耐药率比较 药物 大肠杆菌 克

18、雷伯菌 枸橼酸杆菌 产酶 非产酶 产酶 非产酶 产酶 非产酶哌拉西林 96.5 56.5 97.7 32.3 96.0 50.3头孢V 94.0 21.4 97.4 22.5 100.0 54.7 头孢呋新 92.6 14.7 95.4 16.8 100.0 39.1氨曲南 32.1 4.0 67.3 12.8 61.5 22.6头孢美唑 14.2 6.9 17.3 9.2 54.2 54.52021/7/19 星期一51部分肠杆菌科细菌中产ESBL株与非产ESBL株的耐药率比较 抗菌药 大肠埃希菌 克雷白菌属 变形杆菌 枸橼酸菌属 产酶/非产酶 产酶 / 非产酶 产酶 / 非产酶 产酶 /

19、非产酶 (546)/ (2505) (701) / (1417) (17) / (340) (27) / (181)头孢噻肟 70.5 4.9 83.3 12.3 58.8 8.3 92.6 25.0头孢曲松 69.3 4.5 86.2 12.2 56.2 8.4 92.6 25.4头孢他啶 12.0 1.7 49.0 6.7 29.4 4.7 37.0 20.8头孢吡肟 25.7 2.7 31.8 6.5 23.5 4.4 53.8 9.2亚胺培南 0.4 0.4 1.0 0.6 0.0 0.9 0.0 1.6美罗培南 1.4 0.4 1.9 0.9 6.7 0.7 0.0 1.32021/

20、7/19 星期一52产ESBLS与非产酶株对酶抑制复方剂的耐药率药物 大肠杆菌 克雷伯菌 产酶 非产酶 产酶 非产酶优力新 66.0 24.1 80.6 22.2力百汀 26.1 12.7 30.7 12.9特美汀 23.8 6.7 23.1 5.7舒普深 12.0 1.0 31.0 0特治星 0 2.8 29.2 1.42021/7/19 星期一53ESBLs的检测 耐氨曲南 耐头孢噻肟或他定2021/7/19 星期一54ESBLS感染的用药* 碳青霉烯类* 酶抑制剂复合剂（含克拉维酸、他唑巴坦）* 头霉素类* 四代头孢不确切2021/7/19 星期一55氨基糖甙类抗生素重要的常用抗生素静止

21、期杀菌剂浓度依赖性抗生素PAE 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌 4-8h稳定不需作过敏试验耐纯化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性价格便宜2021/7/19 星期一56氨基苷对细菌钝化酶的稳定性乙酰转移酶 卡 庆 妥 奈替 阿米 异帕AAC(3)- AAC(3)- AAC(3)- AAC(3)- AAC(2) AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 AAC(6)- 不定 2021/7/19 星期一57乙酰转移酶 卡 庆 妥 奈替 阿米 异帕APH(3) O O O 不定 APH(2” ) ADD(4)(4”) O O O ADD(2”) 不定 2021/7/19 星期

22、一58氨基糖甙类不耐酶耐酶庆大奈替米星 Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星 Amikacin西索米星 Sisomicin异帕米星 Isepamicin卡那(限用)链(结核)小诺、核糖2021/7/19 星期一59毒 性 卡 链 西棱 庆 妥 4.7 3.6 2-9 1.27 0.4 卡 阿米 西棱 庆 妥 1.6 1.5 1.4 0.5 0.4 肾毒 妥庆 阿米链卡， 阿米庆、妥前庭毒耳蜗毒2021/7/19 星期一60氨基糖甙类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴

23、、隐孢子虫感染2021/7/19 星期一61林可类抗G+ + 抗厌氧菌克林优于林可 *抗菌作用强 *血、骨、骨髓、关节中浓度高 *伪膜性肠炎发生率低2021/7/19 星期一62大环内酯类新品种T1/2b(h)抗菌作用剂量、用法罗红 Roxithromycin13次于红0.3, 分1-2次克拉 Clarithromycin4.7对胞内病原0.5, 分2次作用强阿齐 Azithromycin12-14同上0.25, 顿服罗他 Rokitamycin2次于红0.2 tid半衰期长，组织内浓度高，不良反应少2021/7/19 星期一63MRSA/MRSE 感染率越来越高美国NNIS (1991) 2

24、4.8%澳大利亚 (1992)28% 日本 (1993)53%欧洲ICUs (1993)60% 上海华山医院 (1985)24%天津 (1988)47%北京协和医院 (1995)44%上海华山医院 (1996)72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和)Data:1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-1193. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-8074. JAMA, 1995; 8: 639-6445. 天津医药，1989; 12

25、: 7386. 临床微生物学，1996; 2(3): 1-47. 中华传染病杂志，1996; 14(3): 148-151MRSA分离率2021/7/19 星期一64长期住院 (14天)ICU前期使用抗生素外科手术烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人MRSA/MRSE 感染的危险因素2021/7/19 星期一65MRSA/MRSE 感染可能是致命的MRSA/MRSE 感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难死亡率可高达34-50经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40NNIS 96年报道: 表皮葡萄球菌已成为院内感染首位致病菌约占31%资料：

26、中华整形烧伤外科杂志1995; 1:49江苏医药 1982; 8(11):9Rubio et al, Clinical Infectious Diseases 1995;21:1414-232021/7/19 星期一66稳可信卓越的临床疗效作者 疾病 病例数治愈率%Levine 心内膜炎 1782%Myers 菌血症 1587%Craven 菌血症 1974%Coppens 菌血症 888%Cafferkey 伤口感染/骨髓炎 19 89%Cafferkey 肺部感染 7 86% Data: 1. Ann Intern Med 1982;97:330. 2. J Infect Dis 1982

27、;145:532. 3. J Infect Dis 1983;147:137. 4. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:36. 5. J Antimicrob Chemother 1982;9:69. 6. Scand J Infect Dis 1988;20:297-301.万古霉素治疗MRSA感染的有效性2021/7/19 星期一67MRSA、MRSE 严重感染万古霉素30mg/kg分二次静滴败血症、G+心内膜炎36W瓣膜修补术后G+心内膜炎6W阿米卡星利福平2021/7/19 星期一68去甲万古治疗严重葡萄球菌感染疗效感染例数痊愈显效进步无效败血症1

28、83366呼吸道感染1721032腹腔胆系感染55000皮肤软组织感染34181213泌尿系感染30300合计77282310112021/7/19 星期一69去甲万古的不良反应皮疹2例脱发1例恶心、纳差1例GPT1例耳鸣、听力减1例WBC-时减少2例不良反应11%2021/7/19 星期一70欧洲药典严格规定，万古霉素纯度不得低于93“稳可信”纯度95，去甲万古霉素纯度仅81.6%97年Korman等人对224例病人的回顾性研究显示：应用稳可信的病人，皮肤副反应发生率为0Study: Korman et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy(1997) 39,371-381资料来源：中国药品生物制品检定所 1994.11.28稳可信最高的纯度、最低的副反应 2021/7/19 星期一71当只有血清肌酐数据，以下公式可导出肌酐清除率：男性：体重(公斤)(140-年龄) 女性：0.85以上数据 720血清肌酐浓度(毫克/升)摘自 modellering et al肌酐清除率(毫升/分钟)万古霉素剂量(毫克/24小时)1001,545 90