灭菌制剂和无菌制剂应用特点

1、 灭菌制剂和无菌制剂应用特点第一节 概 述定义：灭菌制剂与无菌制剂是指直接注入体内或直接接触创伤面，粘膜等的一类制剂。基本概念：1.灭菌：用物理或化学方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段2.灭菌法：杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术3.无菌：不存在任何活的微生物4.无菌操作：在整个操作过程中利用或控制一定条件避免产品被微生物污染的一种操作方法5.防腐：抑制微生物生长或繁殖的手段6.消毒：杀灭或除去病原微生物的 手段一、灭菌制剂与无菌制剂的定 义与分类灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌

2、操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。灭菌制剂的种类：注射用制剂、眼用制剂、植入制剂、创面用制剂和手术用制剂。二、灭菌与无菌技术灭菌与无菌技术的目的：将所有的致病和非致病微生物的繁殖体及芽孢全部杀灭或去除常用灭菌法：（一） 物理灭菌法（二）化学灭菌法（三）无菌操作法物理灭菌法（1）干热灭菌法火焰灭菌法：适用于耐火焰的金属、玻璃及瓷器等干热空气灭菌法：适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许有湿气穿透的油脂类及耐高温的粉末化学药品 13514535h；16017024h；1802000.51h（2）湿热灭菌法：最为常用1 热压灭菌法：灭菌效果强，能杀灭所有的细菌繁殖体和

3、芽孢，适用于耐高温和高压蒸汽的药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器。影响热压灭菌的因素：微生物的种类，蒸汽的性质，介质药品的性质及灭菌时间2 流通蒸汽灭菌法： 100流通蒸汽3060min，不能杀灭所有的芽孢，适用于消毒和不耐热药品的灭菌。3 煮沸法： 置于沸水中煮3060min，常用于注射器、注射针等器皿的消毒，可加抑菌剂提高灭菌效果。4 低温间歇灭菌法： 适用于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌。缺点是费时、功效低、灭菌效果差（3）过滤灭菌法： 适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品的灭菌。常用微孔滤膜和G6垂熔玻璃漏斗。应在无菌条件下进行操作。（4）射线灭菌：60Co：

4、4Gy微波灭菌法：300MHz300kMz；具有低温、 常压、高效、快速、产品保质期长等特点紫外灭菌法：200300nm；属于表面灭菌化学灭菌法（1）气体灭菌法：适用于环境消毒和不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。常用气体有环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等（2）药液灭菌法：常用于其它灭菌方法的辅助。适合于皮肤、无菌器皿和设备的消毒常用的消毒液有：75%乙醇、1%PVP碘液0.10.2%新洁尔灭无菌操作定义：指整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法适用范围：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备无菌操作室的灭菌：紫外线、甲醛溶液、煤酚皂液和75%乙醇无菌操作要求：层流洁

5、净工作台、一切物品用具事先灭菌，操作人员更换灭菌工作服灭菌参数D值：在一定温度下，杀灭90%微生物所需要的灭菌时间 灭菌过程符合一级动力学过程 （lgN0-lgNt）Z值：将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的灭菌温度。 在100138时，lgD与温度之间存在直线关系 Z=（T2-T1）/（lgD1-lgD2） D2=10（T1-T2）/Z*D1F值：在一系列灭菌温度下给定Z值所产生的灭菌效力 与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效力相同时， T0温度下所相当的灭菌时间。 F=t10（T-T0） / Z在湿热灭菌时，参比温度定为121，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时，

6、Z值为10 F0值：在一定灭菌温度T，Z值为10 所产生的灭菌效果与121 下Z值为10 所产生的灭菌效果相同时，所相当的121 下的灭菌时间。（标准灭菌时间） F0=t10（T-T0） /10生物F0值：相当于121 热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的灭菌时间 生物F0 =D121*（lgN0-lgNt）影响F0 值的因素容器大小、形状及热穿透性灭菌产品溶液的性质、填充量容器在灭菌器内的数量及分布三、空气净化技术 1.定义：是指以创造洁净空气为目的空气调 节措施。 2.洁净室的净化度标准洁净级别0.5粒/升温度压差湿度%菌落数/皿1003.511000035018-26正压40-603

7、10000035001030000035000 3.空气净化技术 一般采用空气过滤法A.板式空气过滤器：初效过滤器，除5以上粒子B.契式和袋式空气过滤器：中效过滤器，除1以上粒子C.折叠式空气过滤器：高效过滤器，除1以下粒子 4.洁净室的设计 A.一般生产区无洁净度要求 B.控制区的洁净度为10万级 C.洁净区的洁净度为1万级 D.无菌区的洁净度为100级 5.洁净区的基本布局要求 A.人流物流分开 B.门向洁净度高的方向开起 C.各洁净室之间的正压差在10Pa左右 D.光照大于300Lx E.人、物出口装有气阀 第二节 注射剂 一、注射剂的概念、分类和特点 （一）注射剂的概念与分类 1、概念

8、 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 2、分类： 按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得iv、it 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型：青霉素、蛋白酶按给药途径分类皮内注射：一次注射剂量以下皮下注射：一次注射剂量1-2ml肌内注射：一次注射剂量1-5ml静脉注射：一次注射剂量几毫升至几千毫升脊椎腔注射：一次注射剂量不超过其它：动脉内注射、心内注射、关节内注射 3、注射剂的特点药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局

9、部定位作用使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高4.注射剂一般质量要求无菌：不含有任何活的微生物和芽孢无热源：特别是供静脉及脊椎注射的制剂澄明度：符合药典澄明度检查的要求安全性：必须经过必要的动物实验以确保安全渗透压：与血浆的渗透压相等或相等最好等张PH：一般控制在4-9的范围内稳定性：在有效期内稳定降压物质：必须符合规定无针粉末注射剂 二、注射剂处方组成注射用原料：必须符号药典或国家药品质量标准注射溶剂：A 注射用水 B 注射用油 、油酸乙酯、苯甲酸苄酯 C 其他注射用非水溶剂：乙醇、丙二醇 聚二乙醇、甘油、二甲基乙酰胺注射剂主要附加剂：PH调节剂、渗透压调

10、节剂、增溶 剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂。三.注射剂的等渗与等张调节等渗溶液定义：与血浆渗透压相等的溶液，属 于物理化学概念等张溶液定义：渗透压与红细胞膜张力相等的 溶液属生物学概念等渗溶液调节方法：1.冰点降低数据法 W=（）/b a值：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂1%溶液的冰点下降2.氯化钠等渗当量法 W=（）V/100 C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积第三节.注射剂的制备 注射剂的制备工艺流程图注射用水的质量要求及其制备热原注射剂的制备注射剂的质量检查典型处方工艺分析 一、注射剂的制备工艺流程图（安瓿清洗装箱印字包装灯检甩干擦瓶灭菌检漏灌封干燥灭菌原辅料预处

11、理安瓿割圆入库配液初滤精滤安瓿质检 半成品质检印包质 检 成品质检 自来水原水处理蒸馏纯水注射用水 二、注射用水的质量要求及其制备1、注射用水的质量要求 pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）、氯化 物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属应符合规定 热原检查（每ml中内毒素不得超 ）。 按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目还应检查热原。并规定在12小时内使用。2、注射用水的制备A、原水处理目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、 可溶性盐类、微生物及热原。方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法 （1）离子交换法： 可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100

12、万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。阳离子交换树脂：氢型：RSO3- H+钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH-氯型（稳定）： Cl-阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100cm ），常用于离子交换的前处理。浓水淡水 3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。4）蒸馏法 5）注射用水制备流程自来水 砂滤过器 活性碳吸附 细滤过器 电渗析装置（或反渗透装置） 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸

13、馏水机 热贮存器80C注射用水 定义：注射后能引起人体特殊致热反应的物质热原的组成 ：热原=内毒素=脂多糖热原的性质：耐热性、过滤性、水溶性、不挥发性和被强酸强碱强氧化剂超声波破坏三、热原注射用水：是热原污染的主要来源原辅料：容器、用具、管道和设备制备过程与生产环境输液器具热原的主要污染途径高温法 酸碱法吸附法离子交换法凝胶过滤法 反渗透法超滤法热原的去除方法适合注射液适合耐热、耐腐蚀的玻璃容器或容器原辐料的准备：符合药用要求注射容器的处理：选用中性玻璃、含钡玻璃、含锆玻璃容器进行切割、圆口、洗涤、干燥和灭菌注射剂的配制与过滤：根据原料质量进行浓配或稀配，必要时加入活性炭。首先经过粗滤然后进行

14、精滤注射剂的灌封：根据药物性质通入惰性气体注射剂的灭菌与检漏：15毫升100度30分钟；1020毫升100度45分钟四、注射剂的制备影响注射剂过滤的因素 Poiseuile公式：dV/dt=Pr4/8LPS/ LP:操作压力；r：毛细管半径；：粘度L：毛细管长度增加滤速的方法：提高压力差升高温度减少滤饼厚度 增加颗粒的粒度或滤过面积常用的过滤介质1.滤纸 2.脱脂棉3.织物介质 4.烧结金属过滤介质5.多孔塑料过滤介质6.垂熔玻璃过滤介质7.多孔陶瓷8.微孔滤膜常用的助滤剂硅藻土活性炭滑石粉纸浆微孔滤膜过滤器的优点孔径小，截留能力强孔径大小均匀，不易出现泄漏现象过滤速度较其他滤器快滤膜无介质的

15、迁移，不影响药液的PH滤膜用后弃去，不会造成产品间的交叉污染常用的过滤装置普通漏斗垂熔玻璃滤器砂滤棒板框式压滤机微孔滤膜过滤器五、注射剂的质量检查澄明度检查：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定热原检查：家兔法；鲎试验法无菌检查：其他检查： 典型注射剂处方与制备工艺分析1.维生素C注射剂：Rp：维生素C 104g 碳酸氢钠 亚硫酸氢钠 注射用水ad1000ml2. 盐酸普鲁卡因注射剂：Rp：盐酸普鲁卡因 氯化钠 盐酸 适量 注射用水ad 1000ml注射剂常用的设备与装置 配液罐 自动灌封机 灭菌、检漏设备第四节、输液定义：静脉滴注输

16、入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液。不含防腐剂或抑菌剂电解质输液：营养输液：胶体输液：输液的特殊质量要求 无菌、无热原、澄明度检查必须符合规定渗透压为等渗、等张或偏高渗不能引起血象的任何变化、不损害肝、肾不能有引起过敏反应的异蛋白及降压物质不得添加任何抑菌剂输液的澄明度与微粒检查：1、用目检视应符合卫生部关于澄明度检查判断标准的规定2、每1ml中含有10以上的微粒不得超过20粒，含有25 不得超过2粒输液主要存在的问题及解决方法澄明度问题：主要来源于原料与附加剂、输液容器与附件、生产工艺以及操作、医院输液操作染菌：生产过程污染、灭菌不彻底、瓶塞松动热原反应：灭菌不彻底、溶剂中带入

17、、生产过程中污染、输液器中带入和原辅料中带入输液的包装、运输与储藏输液经质量检验合格后应立即贴上标签标签内容包括：品名、规格、批号、日期、有效期、使用事项、制造单位等内容包装箱上也应印有品名、规格、生产厂家等内容装箱时应注意装严装紧便于运输 典型输液处方与制备工艺分析葡萄糖输液RP 注射用葡萄糖100克 盐酸 适量 注射用水加至1000毫升 （制备） 取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成50%70%的浓溶液，用盐酸调PH至，同时加0.1%的活性炭，煮沸约20分钟，趁热过滤脱炭，滤液加注射用水至全量。 115 30分钟热压灭菌 浓配、加酸、加活性炭、加热煮沸是提高葡萄糖输液质量的关键加酸加

18、热煮沸可使糊精水解并可中和胶粒电荷使蛋白质凝聚加活性炭可吸附热原、杂质和色素浓配可达到除杂质提高葡萄糖输液质量的目的第五节 注射用无菌粉末定义：又称粉针：用前用灭菌注射用水 溶解。适用范围：适用于在水溶液中不稳定的， 特别是对湿热敏感的药物。质量要求：粉末无异物、细度、结晶度适宜、无菌无热原。分类：无菌分装产品、冷冻干燥制品 必须在高洁净度的无菌室中按无菌操作法进行要事先测定物料的热稳定性测定物料的临界相对湿度注射用无菌分装产品注射用冻干制品工艺要点：预冻温度一般应降至产品共熔点以下1020 ，以确保冷冻完全升华干燥首先是恒温减压过程，然后是在抽气条件下恒压升温使固态水升华。再干燥温度继续升至

19、0 或室温并保持一段时间，去除残留的水分装好药液的安瓿或小瓶 预 冻升 华 干 燥再 干 燥冻干粉针的特点优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点： 不能有效控制晶型，设备成本高冷冻干燥存在的问题及解决办法含水量偏高：容器中药液过厚、升华干燥过程供热不足、冷凝器温度偏高或真空度不够（增加供热量、增加真空度、降低冷凝温度）喷瓶：预冻不完全、供热太快或受热不均匀（控制预冻温度在共熔点以下10-20 、加热升华、干燥温度不超过共熔点）产品外形不饱满或萎缩：药液过粘稠（加入适量添充剂如：甘露醇、氯化钠） 第六

20、节、滴眼剂与洗眼剂定义：供滴眼用的澄明溶液或混悬液。质量要求：2.渗透压范围0.6-1.5%的氯化钠溶液3.无菌（眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求的界限）4.澄明度要求比注射剂稍低。5.黏度控制在s之间可使药物在眼内停留时间延长，从而增加药物的作用。滴眼剂无菌要求1.用于眼外伤或术后的眼用制剂要求绝对无菌，采用单剂量包装并不得加入抑菌剂。2.一般滴眼剂要求无致病菌（不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌）一般为多剂量包装并加入抑菌剂。 眼用液体剂型的制备 原辅料洗瓶塞配液滤过无菌分装灭菌质检印字包装灭菌滴眼剂处方及制备工艺分析RP 氯霉素 0.25g （主药） 氯化钠 0.9 g （渗透压调节剂） 尼泊

21、金甲酯0.23g （抑菌剂） 尼泊金乙酯0.011g （抑菌剂） 蒸馏水加至100ml第七节其他灭菌与无菌制剂 体内植入制剂创面用制剂手术用制剂滤器的种类和特点1. 垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。2. 砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）3. 板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。4.微孔滤膜：

22、 微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。三、注射剂的车间设计与生产管理1.车间设计的基本要求1）位置的要求：空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口2）房间布局：走向合理，人流物流严格分开洁净室与非洁净室间设置缓冲设施洁净度高的房间布置在内侧或中心位置车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题 3）内部结构：墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形

23、地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间 第一篇第四章 固体制剂-1 第一节 概述常用的固体剂型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等固体剂型的特点：1.物理、化学稳定性比液体剂型好、生产成本底、服用携带方便2.制备过程过程的前处理有相同的单元操作（粉碎、过筛与混合）3.药物在体内首先溶解后才能透过生理膜吸收固体制剂的制备工艺片剂药物粉碎过筛混合制粒压片散剂颗粒剂胶囊固体剂型的体内吸收路径口服给药崩解溶解血液循环胃肠道生物膜口服制剂体内吸收的快慢顺序 溶液剂混悬剂散剂 颗粒剂胶囊剂片剂 中药丸剂影响药物溶出速率的因素

24、NoyesWhitney 在漏槽条件下 dC/dt=KS(Cs-C) C 0K= D/V dC/dt=KSCs K 溶出速度常数 D 药物的扩散系数S 溶出界面面积V 溶出介质 的量 扩散边界层厚 由NoyesWhitney方程 dC/dt=KSCs 可知：药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度 常数K、药物粒子的表面积S、药物的溶出度Cs成正比。 增加固体剂型中药物溶出速度 的方法增加药物的溶出面积S（粉碎技术、固体分散技术） 提高药物的溶解度Cs （固体分散技术、包和技术） 第二节、散剂（Powders）散剂（Powders）系指一种或数种药物 均匀混合而制成的粉末状制剂，可供内服，也可外用

25、。散剂的种类：溶液散、煮散、内服散、外用散、眼用散散剂的粒度要求：一般散通过6号筛、儿科和外用散通过7号筛、眼用散通过9号筛 散剂的特点 散剂的特点：粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；贮存、运输、携带比较方便。 散剂的制备工艺 质检过筛粉碎混合分剂量辅料包装散剂药物粉碎的原理：机械能转变成表面能。 粉碎机理：外加机械的作用破坏物 质分子间的内聚力。粉碎的意义：1.2.3.4.常用粉碎机械研钵（小剂量药物的粉碎）球模机（贵重药物的粉碎、无菌粉碎）万能粉碎机（大多数药物的粉碎）流能磨（超微粉碎）气流粉碎机的特点可进行

26、3-20 超微粉碎适合热敏药物和底熔点药物的粉碎可用于无菌粉末的粉碎与其他粉碎机械相比费用高 筛分定义：目的：设备： 混合定义：目的：设备： 混合的注意事项组分的比例 数量差异悬殊、组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 组分的密度 密度差异较大时，应将密度小（质轻）者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）者，这样可避免密度小者浮于上面或飞扬，密度大者沉于底部而不易混匀。组分的吸附性与带电性 应将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。因混合摩擦而带电的粉末常阻碍均匀混

27、合，通常可加少量表面活性剂克服，也有人用润滑剂作抗静电剂。 含液体或易吸湿性的组分 如处方中有液体组分时，可用处方中其它组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显润湿为止，常用吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：a.如含结晶水，则可用等摩尔无水物代替；b.若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；c.若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。含可形成低共熔混合物的组分 将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现的润湿与液化现象，称做低共熔现象。常见的可发生低共熔现象的药物有水合氯醛、萨罗（水杨酸苄酯）、樟脑、麝香草酚等，它们以一定比例混合研磨时极易润湿、液化. 散剂的质量检查1）均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平