2019CGM临床靶标数据解释：TIR共识国际建议(完整版)

1、2019CGM临床靶标数据解释：T1R共识国际建议（完整版）传感器精度的提高、更大的便利性和易用性，以及不断扩大的报销范围，使得连续血糖监测（CGM）得到越来越多的采用。然而，CGM技术在常规临床实践中的成功应用仍然相对较低。这可能部分是由于糖尿病团队和糖尿病患者都缺乏明确且一致的血糖目标。虽然在三篇独立的同行评审文章中已经建立了使用关键CGM指标的统一推荐，但是尚未有糖尿病专业组织的正式采用，并能且这些指标在临床实践中实际应用的指导仍然缺乏。2019年2月，糖尿病的先进技术和治疗（ATTD）大会成立一个由医生、研究人员，以及糖尿病患者组成的国际小组，均为CGM技术专家，旨在解决这一问题。本文

2、总结了ATTD共识对各种糖尿病人群中CGM数据利用和报告的相关方面的建议。内容1简介2A1C以外的指标需求3CGM指标的标准化4（目标）范围内时间（TimeinRanges）5指标的临床有效性6CGM数据展示的标准化7结论简介连续萄糖监测（CGM）包括：实时血糖监测（rtCGM）间歇扫描血糖监测（isCGM）在过去几年中，由于传感器精度的提高、更方便和易用性的提高以及报销范围的扩大，CGM的应用迅速发展。大量研究表明，无论采用何种胰岛素输送方式，糖尿病患者使用CGM都有显著的临床获益。在许多国家，CGM获益和效用现已被国家和国际医疗组织认可，适用于：需要胰岛素的糖尿病患者和/或有低血糖风险患者

3、（16-21）。然而，尽管CGM应用有增加，但是在常规临床实践中，CGM数据的成功利用仍然相对较低。这可能部分是由于糖尿病团队和糖尿病患者缺乏明确且共识的血糖目标。时间表：2012年，赫尔姆斯利慈善信托基金（HelmsleyCharitableTrust）赞助了第一个专家小组，以推荐CGM指标标准化和CGM报告可视化。接下来是一系列CGM共识声明，细化了CGM的核心指标，但结论从未一致。2017年，有几篇文章支持使用系统方法进行CGM数据评估。迄今为止，关键的CGM指标在三篇独立的同行评审文章中仍然是统一的建议，然而糖尿病专业组织的正式采用以及这些指标在临床实践中实际应用指导仍然缺乏（19）。

4、ATTD（糖尿病先进技术和治疗）2019年2月，糖尿病先进技术和治疗（ATTD）大会召集了一个由糖尿病患者及在CGM领域具有专长的临床医生和研究人员组成的国际小组。目标是开发临床CGM目标，以补充目前已有共识的CGM衍生葡萄糖范围内（目标范围内、低于目标范围内、高于目标范围内）时间的指标，从而为临床医生、研究人员和糖尿病患者在常规临床诊治和研究中使用、解释和报告CGM数据提供指导。重要的是，为了使建议具有普遍性和全面性，共识小组包括糖尿病患者，并有来自所有地理区域的医生和研究人员的国际代表。该小组被分成几个小组，对文献进行回顾，并为各种糖尿病人群中CGM数据利用和报告的相关方面提供建议。尚未进

5、行长期试验来证明CGM指标如何与临床结果相关和/或预测临床结果，此处评估的许多已发表报告并未达到最高证据水平。然而，最近的一些研究提供了提示性的证据，包括一项将当前目标范围内的回顾性3天时间与不同程度的糖尿病视网膜病变相关联的横断面研究和一项对来自糖尿病控制和并发症试验（DCCT）的7点自我监测血糖（SMBG）数据的分析，显示了目标范围内的时间70-180毫克/分升（3.9-10.0毫摩尔/升）与糖尿病并发症的相关性。还观察到目标范围内的时间和A1C以及严重和非严重低血糖事件的数量之间的关系。每个小组的建议都提交给全体小组并进行表决。本文总结了协商一致的建议，并代表了专家组成员对问题的评价。A

6、1C以外的指标需求A1C目前被认为是1型和2型糖尿病患者长期糖尿病并发症发展的关键替代标志，并已被用作许多CGM研究的主要终点。虽然A1C反映了过去2-3个月的平均血糖水平，但其局限性在于：缺乏关于急性血糖波动信息；缺乏低血糖和高血糖急性并发症信息；未能确定日内和日间葡萄糖变化的幅度和频率;某些疾病如贫血、血红蛋白病、缺铁和妊娠会干扰A1C测量；即使上述条件均不存在，贝克等人报道，A1C检测有时仍可能无法准确反映平均葡萄糖。A1C的优势在于，其是评估糖尿病并发症风险的唯一前瞻性评估工具，在临床决策中的重要性不能被低估。更确切地说，A1C的效用在作为CGM血糖数据的补充时得到进一步增强。与A1C

7、测量不同，CGM的优势：允许直接观察血糖波动和每日概况，这可以告知即时治疗决定和/或生活方式改变;提供评估葡萄糖变异性和识别低血糖和高血糖模式的能力。CGM的潜在缺点包括:需要积极使用才能有效；可能会引起焦虑；可能有准确性的限制，特别是在动态情况下记录血糖变化的延迟;可能引起过敏;此项技术在世界上尚没有广泛应用。有效使用CGM据来优化临床结果需要用户解释收集的数据并对其采取适当行动。这需要：用于评估CGM血糖状态的通用指标；葡萄糖数据和CGM每日概况的图形可视化;明确的临床目标。CGM指标的标准化2017年2月，ATTD大会召集了由临床医生和研究人员组成的国际专家小组，以定义评估CGM数据的核

8、心指标。基于国际共识小组的专家意见，核心CGM指标列表现已简化，可用于临床实践。在14个核心指标中，专家组选择了在临床实践中最有用的10个指标。对CGM进行解释应确保有足够的葡萄糖数据可供评估，这是准确和有意义的前体。如研究所示，最近14天内超过70%的CGM利用与3个月的平均葡萄糖、（目标）范围内时间和高血糖指标密切相关。在1型糖尿病患者中，低血糖和血糖变异性的相关性较弱；然而，并未显示这些相关性随着采样周期的延长而增加。血糖控制变化较大的个体可能需要更长的CGM数据收集期（例如，4周数据用于调查低血糖暴露）。内时间（TimeinRanges)葡萄糖监测的发展为糖尿病患者提供当前血糖水平即时

9、信息，并由此具备相应调整治疗的能力。在过去的几十年里，国家和国际医疗组织已经成功地开发、协调和推广基于急性和慢性并发症风险的标准化血糖目标。CGM技术极大扩展了全天评估血糖控制的能力，为日常治疗决策提供信息提供重要数据，并量化了既定血糖目标之下、之内和之上的时间。尽管在2017年ATTD共识会议中建立的每个核心指标都提供了关于血糖状态各个方面的重要信息，但在现实世界的临床实践中评估和充分利用这些指标往往是不切实际的。为了简化数据解释，共识小组将“范围内的时间（timeinranges）”确定为血糖控制的一个指标，它比A1C单独提供更多可操作信息。专家小组一致认为，在不同血糖范围内建立目标时间百

10、分比，并能够调整百分比切点以满足特殊糖尿病人群（如妊娠、其他高风险）的具体需求，将有助于在既定血糖目标的参数范围内做出安全有效的治疗决策。该指标包括三个关键的CGM测量值（表3）:每天在目标葡萄糖范围内的读数百分比和时间（TIR）、低于目标葡萄糖范围的时间（TBR）、高于目标葡萄糖范围的时间（TAR）。有效和安全的血糖控制的主要目标是增加TIR，同时减少TBR。共识小组一致认为，根据具体情况，可以用CGM读数的百分比（）、每天在每个范围内的平均小时数和分钟数或两者来表示不同范围内的时间。基于CGM的血糖目标必须个体化，以满足每个糖尿病患者的需求。此外，该小组还就妊娠期间1型糖尿病和2型糖尿病患

11、者的血糖切点达成了共识：1型糖尿病妊娠期间：目标范围为70-180mg/dL（3.9-10.0mmol/L）2型糖尿病妊娠期间：目标范围为63-140mg/dL（3.5-7.8mmol/L）同时，为1型糖尿病、2型糖尿病患者（表3），以及妊娠期间妇女（表4）制定了一套每日血糖切点（读数或分钟/小时的时间目标）。应该注意的是，除了针对总体血糖的新的妊娠期糖尿病CGMTIR目标之外，妊娠期糖尿病的餐前和餐后SMBG目标仍然存在。虽然该指标包括TIR、TBR和TAR，但同时实现TBR和TIR的目标将减少高于范围的时间，从而改善血糖控制。但一些临床医生可能选择以减少葡萄糖高值和最小化低血糖为目标，从而

12、在目标范围内达到更多时间。在这两种方法中，第一优先事项是将TBR降低到目标水平，然后解决TIR或TAR的目标。需注意，对于1型糖尿病患者，已经开始具有通过混合闭环治疗达到目标的能力，第一种已经上市，还有几个系统处于测试的最后阶段。重要的是，最近的研究表明，在使用每日多次注射的个体中，CGM也有可能达到这些目标。在2型糖尿病中，血糖变异性和低血糖通常比1型糖尿病少。因此，2型糖尿病患者通常可以获得在目标范围内更多时间，同时低血糖症降至最低。Beck等研究表明，在使用CGM24周后，2型糖尿病患者的TIR增加了10.3%（从55.6%增加到61.3%），而TBR同时轻度减少。近期，新药物的有益效果

13、，如SGLT2相关药物，帮助1型糖尿病患者增加TIR。1型糖尿病和2型糖尿病的目标非常接近，可以在妊娠组外将目标合并。在图1中示出可视化四种糖尿病的CGM衍生目标的另一种方式，可呈现并比较TIR（绿色）、TBR（亮红色和暗红色两种类型）和TAR（黄色和橙色两种类型）的目标。基于当前可用的治疗和医疗实践，对与安全性和效用相关的不同TIR的不同期望都一目了然。5.指标的临床有效性要使用新指标从根本上改变临床诊治，证明指标与临床结局相关并预测临床结局非常重要。在这方面，需要对特定CGM血糖（目标）范围内时间、糖尿病并发症和其他结局进行长期研究。然而，最近的一些研究表明，TIR(70-180mg/dL

14、或3.9-10.0mmol/L)与糖尿病并发症存在相关性。尽管缺乏关于老年人和/或高危人群的TIR证据，但大量既往研究已显示此类人群低血糖风险增加。因此，我们将TIR目标值从70%降低到50%，并将TBR值在v70mg/dL(v3.9mmol/L)时降低到1%，以更加重视减少低血糖，而减少强调维持目标葡萄糖水平(表3)。1型糖尿病和2型糖尿病与并发症的相关性Beck等报道TIR与糖尿病视网膜病变(DR)和微量白蛋白尿发生之间的关系，他们使用DCCT数据集的7点血糖曲线来验证TIR作为临床试验结局指标。其分析显示，TIR每降低10%，视网膜病变进展危险率(hazardrate)就增加64%。TI

15、R每减少10%，微量白蛋白尿发生危险率增加40%。对同一DCCT数据集的事后分析显示，葡萄糖70mg/dL(3.9mmol/L)和54mg/dL(3.0mmol/L)与严重低血糖风险增加之间存在联系。Lu等在最近的一项研究中报告了糖尿病视网膜病变与TIR之间的类似关系，该研究对3,262名2型糖尿病患者进行了糖尿病视网膜病变评估，将其分为非糖尿病视网膜病变(non-DR)、轻度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)、中度NPDR或威胁视力DR。结果表明,DR程度更高患者在目标范围内(70-180mg/dL或3.9-10.0mmol/L)时间明显减少，并且DR发生随着TIR的增加而降低。TIR与A

16、1C的关系利用来自四项随机试验的数据集进行分析，包括接受A1C中心实验室测量的545名1型糖尿病成年人。TIR(70-180mg/dL或3.9-10.0mmol/L)达70%和50%，分别相当于A1C值约7%(53mmol/mol)和8%(64mmol/mol)的。TIR率增加10%(每天2.4小时)，相当于A1C减少了约0.5%(5.0mmol/mol)；Vigersky和McMahon对18个随机对照试验(RCTs)的分析中也发现类似联系，这些试验包括2500多名不同年龄和A1C水平的1型糖尿病和2型糖尿病患者。妊娠在怀孕期间，目标是尽快地安全增加TIR，同时降低TAR和血糖变异性。第一项

17、关于妊娠期使用纵向CGM研究数据显示，TIR(70-140mg/dL或3.9-7.8mmol/L)增加13%(从43%只能加至56%)。TBR50mg/dL(2.8mmol/L)从6%降至4%/旦使用老一代传感器时，TBRv70mg/dL的值较高(13%-15%)。随着传感器精度的提高，近期1型糖尿病妊娠研究报告显示，TBR的阈值可较低63mg/dL(63mg/dL(3.5mmol/L)。来自瑞典的数据，以及CONCEPTT试验、对照组报告称，妊娠早期TIR为50%，妊娠晚期TIR为60%,反映出当前的产前保健状况。值得注意的是,这些数据证实,TBR63mg/dL(34周)可达到推荐的70%T

18、IR63-140mg/dL(3.5-7.8mmol/L)。初步数据表明，闭环系统可以让孕妇在妊娠相对早期(24周)安全达到70%TIRoLaw等人分析了两个早期CGM试验数据，这些数据描述了CGM指标和大于胎龄儿（LGA）风险之间的关系。综上所述，瑞典和CONCEPTT数据证实，妊娠中期和晚期TIR升高5-7%与LGA和新生儿结局风险降低相关，包括巨大儿、肩难产、新生儿低血糖和新生儿重症监护入院。需要更多的数据来确定患有2型糖尿病孕妇的临床CGM靶标，与1型糖尿病孕妇相比，其高血糖时间减少三分之一的时间高血糖，并达到90%的TIR。由于缺乏妊娠期糖尿病（GDM）或妊娠期2型糖尿病妇女CGM靶标

19、证据，本报告未包括范围内、低于范围和高于范围的时间百分比。近期数据表明，可能需要更严格的目标和对夜间血糖曲线的更多关注来使GDM孕妇的结局正常化。老年和/或高危糖尿病患者老年和/或高危糖尿病患者因年龄、糖尿病持续时间、胰岛素治疗持续时间和无症状低血糖发生率较高，而发生严重低血糖风险明显较高。认知和身体损伤以及其他共病加重严重低血糖的风险。高风险个体包括具有较高并发症风险、共病情况（例如，认知缺陷、肾病、关节疾病、骨质疏松症、骨折和/或心血管疾病）的个体，以及需要辅助护理个体，这可能使治疗方案复杂化。因此，在为高风险人群和/或老年人设定血糖目标时，个体化和谨慎（保守）是很重要的，重点是减少低于7

20、0mg/dL（v3.9mmol/L）的时间百分比和防止过度高血糖。6CGM据展示的标准化如上所述，2013年，一组在CGM领域拥有专业知识的临床医生发表了使用动态血糖谱（AGP）作为数据展示和可视化模板的建议。最初由Mazze等人创建，标准化AGP报告由国际糖尿病中心进一步开发，现在整合了所有核心CGM指标和目标，以及14天的复合葡萄糖概况，作为临床决策的一个组成部分。该建议随后在上述CGM指标国际共识会议上获得认可，并在美国糖尿病协会（ADA）2019年“糖尿病医疗保健标准”和美国临床内分泌协会（AACE）关于使用CGM共识的更新中作为一个例子被引用。AGP报告的格式稍有修改，已被大部分CG

21、M设备制造商在其下载软件中采用。图2显示了更新后纳入靶标的AGP报告的一个例子。在AGP报告中，葡萄糖范围被定义为“非常高”（2级）、“高”（1级）、“低”（1级）和“非常低”（2级）。补充图1中提供了“mmol/L”版本。普遍共识认为，有价值的CGM报告应可被临床医生和糖尿病人理解。虽然可能有一些术语（例如，葡萄糖变异性）对许多糖尿病患者来说不太熟悉，但被认为是有价值的，医疗团队可以查看单页报告并在电子病历中存档，以及可用作糖尿病患者的共同决策工具。更详细的报告（例如，可调整的数据范围、详细每日报告）应保留供糖尿病患者，或与糖尿病患者一起进行个体化回顾。（目标）范围内时间（TIR）的临床应用

22、尽管CGM数据已被证明有价值，但临床上对其利用仍不尽如人意。虽然时间限制和支付问题是明显障碍，但临床医生在数据解释方面缺乏经验，以及缺乏用于可视化CGM数据的标准化软件也是因素之一。所提出的标准化报告使临床医生能够容易识别重要指标，例如在每位患者的（葡萄糖）目标范围内、之下和之上所花费时间的百分比，从而通过共同决策使得治疗更加个体化。使用标准化报告，临床医生还可以解决葡萄糖可变性数（例如，变异系数或CV指标）度量或使用葡萄糖管理指标（GMI）度量来讨论从CGM数据得出的葡萄糖暴露与个体的实验室测量的A1C之间的可能差异。有了适当的教育材料、时间和经验，临床医生将开发一种系统方法来进行CGM数据

23、分析，并以最有效方式与患者面对面或远程讨论数据。目标设定许多研究已经证明了早期实现1型糖尿病和2型糖尿病患者接近正常血糖控制的临床益处。然而，在给糖尿病患者提供建议时，目标设定必须是协作性的，考虑到每个患者的个人需求/能力，并从最容易实现的目标开始。DeWalt等的早期研究发现，设定小而可实现的目标不仅能增强人们应对糖尿病的能力，而且设定并实现目标的糖尿病患者通常会自行启动额外的行为改变。一种方法是考虑SMART目标（具体Specific、可衡量Measurable、可实现Achievable、相关Relevant、有时限Time-bound）干预，它直接适用于设定（目标）范围内时间作为靶标。

24、Lawlor和Hornyak在2012年首次描述这种方法，该方法结合与目标设定相关行为改变的四个关键组成部分：目标是具体的，并确切地定义了要实现的目标；目标是可衡量的，并且在实现时有具体证据；目标是可实现的，但是具有一定张力，使他/她感觉受到挑战；目标应在短时间内可以实现。有效目标应利用CGM数据来确定患者可采取措施来预防低血糖的具体情况。尽管对AGP报告分析为有意义的讨论提供了机会，但应建议个体观察全天模式，以了解低血糖事件何时发生，并调整治疗以减少这些事件。当在临床实践中应用CGM指标时，与糖尿病患者沟通工作的重要性可能更有意义和更具激励性，以将每天花费的时间70mg/dL(v3.9mmol/L)减少到1小时以下，将花费的时间54mg/dL(v3.0mmol/L)减少到每天少于15分钟，而不是分别使用4%和1%作为目标。然而，如前所述，目标必须是个体化的，以满足每个人的需求和能力，侧重于小步骤和小成功。糖尿病患者应该与他们的提供者和/或教育者合作，制定一个减少TBR的SMART目标。个体化目