最新：儿童哮喘小气道功能障碍评估及治疗专家共识（最全版）

1、最新：儿童哮喘小气道功能障碍评估及治疗专家共识（最全版）儿童哮喘是慢性气道炎症性疾病，其患病率呈逐年上升趋势，尽管其 治疗方案在不断更新，但疾病的控制水平仍不容乐观，这与气道炎症的认 识不足和药物的使用欠规范等方面有关。儿童哮喘发病机制为存在气道阻 塞和可逆性气流受限，小气道是肺内传导气流的重要组成部分，哮喘患儿 小气道阻力可达总气道阻力的50%以上，是哮喘气道阻塞的主要部分，越 来越多的证据表明，小气道阻塞也参与哮喘的临床发作1。相关流行病学 调查显示，25%33%的哮喘患儿存在小气道功能障碍2。小气道功能障 碍更是与哮喘控制不佳、频繁哮喘急性发作、夜间哮喘，严重气道高反应 性、运动相关性哮

2、喘及夜间过敏反应等有关345,需要引起重视的是， 轻度哮喘患儿中已经存在小气道功能障碍。如何识别和评估小气道功能障 碍是儿童哮喘诊治中亟需重视的问题。如何更好地对小气道气流阻塞进行检测一直困扰着呼吸生理学家和儿 童呼吸专科临床医师，即便在最近的哮喘共识中仍存有争议6。本专家共 识将对小气道功能障碍的认识和评估进行总结和归纳，以提升哮喘儿童小 气道功能异常的早期识别，并提出相应的治疗建议，进一步优化儿童哮喘 的诊治方案。1小气道的概念及解剖生理特点1.1小气道的概念气管树从气管进入肺泡大约分23级，从第78级开始，即进入直径2 mm的小气道，故小气道定义为直径2 mm、无软骨的气道,在解剖NO是

3、一种内源性调节分子，广泛分布于全身，它的合成是由一氧化 氮合酶(NOS)等一系列酶介导的。诱导型NOS主要在整个肺的气道上皮 细胞中产生，并在Th2介导的哮喘炎症过程中明显增高，而这种炎症通常 是嗜酸性粒细胞介导的。因此，FeNO检测被认为是一种有效的非侵入性 地检测生物标志物的方法，可以反映Th2介导的气道炎症。然而，要成为 评估小气道疾病的有用标志物，必须将远端气道肺泡一氧化氮(CaNO)与 FeNO近端气道的水平准确地区分开来31。尽管目前已经开发出相关数 学方程式来区分CaNO与FeNO，但其准确性和实用性仍存在争议。气体稀释法除了常用的肺功能检查方法外，还可以使用其他几种方法来明确小

4、气 道疾病的存在。气体稀释法是一种非侵入性技术，可以通过计算呼出时已 知吸入气体浓度的变化来估算肺体积的方法。在氮冲洗试验中，单次呼吸 法是吸入氮气至TLC位后，测量呼出的氮气量。从肺部清除氮气的速率和 数量可以区分由于小气道提前关闭或是由于中央气道阻塞引起的通气不 均匀。用这些技术检测出的气道不均匀性与哮喘反复发作或哮喘控制不佳 有关33。HRCTHRCT可以对直径2 mm的中、大气道的壁厚和管腔直径进行非侵入 性直观的影像学评估，这种方法是可重复的，并且与临床疾病严重程度密 切相关。虽然HRCT成像受其分辨率的影响，目前尚不能直接评估小气道, 但仍可以通过测量区域性空气滞留的变化情况来间接

5、评估直径2 mm的 气道。小气道病变在HRCT中的表现有直接征象和间接征象，直接征象主 要表现为细支气管壁增厚、细支气管扩张及管腔内黏液嵌塞的表现，如小 叶中心结节、树芽征等；间接征象主要表现为“马赛克样灌注及空气潴留。肺内呼吸性细支气管发生病理改变，会出现细支气管的管壁增厚、管 腔狭窄及扩张，局部因通气不良造成空气潴留，伴行血管会出现反射性局 部低灌注，血流重新分布到正常区域内。因此，肺野内小气道病变区域出 现楔形或不规则状高、低混杂密度区域，其中低密度区域为通气不良、空 气潴留、肺血流灌注不良所形成，闭塞性或不完全闭塞性小气管炎形成气 道活瓣作用，周围肺小动脉分支随之减少；相对密度增高区域

6、为正常区域, 气道通气及血流灌注均为正常，以上二者相互交错存在，形成小气道疾病 特征性的影像表现34。对于小气道疾病，CT的定量测量评估主要包括以下几个方面：气道管 壁和管腔的测量(主要为大气道的测量)、对肺密度改变的定量分析肺气肿 的程度(LAA%)和呼吸时相肺容积及实质密度变化的测量。用HRCT多平面重组测量段支气管及亚段支气管管壁的平均管壁厚度(wall thickness , WT),支气管壁厚度与肺气肿进展有关，其厚度每增加1 mm,病情严重度就会增加1.8倍35。支气管WT测量是CT评价小气 道病变的定量方法，但存在选择支气管的主观性，结果变异率大。支气管 管壁面积(wall ar

7、ea , WA)是用气道外壁直径减气道内壁直径计算得到环形面积。气道管壁面积百分比(WA%)=(气道管壁面积/气道总面积)x100% , WA%会随着气道阻塞程度的加重而增大，并且与肺功能参数有很好的相关性。吸气相肺CT体素衰减小于-950 Hu的肺容积百分比（1_人庆-950加） 和呼气相低衰减区小于-856 Hu的肺容积的百分比（LAA-856exp）是通 过量化设定肺组织的CT密度（用密度单位Housefield unit, Hu表示）阈 值下的肺低衰减区域的肺容积百分比来客观地评估慢性阻塞性肺疾病的 空气潴留情况，并通过与组织病理学的相关性进行验证36,与FEV1/FVC 及FEV1显

8、著相关37。特别是呼气相HRCT影像表现尤为突出,其可表 现为病变部位密度不均匀，可表现为三角形、补丁状低密度影与高密度肺 组织影镶嵌存在，形成“马赛克样灌注38,这种病变发生区域多为两肺 下叶，胸膜下居多，支气管旁也可分布，两肺还可伴有树芽征。当哮喘患 儿在RV处屏住呼吸时，可以看到低衰减区域与高衰减区域混合，从而形 成黑白马赛克图案。低肺衰减区域表示滞留在关闭的气道外周的空气, 并且容易与高衰减肺区域区分开，空气通常通过专门通道排出39。HRCT 对小气道的成像具有优势，研究已较为广泛和成熟。但HRCT因其曝光条 件要求较高，辐射剂量较大，儿童正处在生长发育期，对辐射损伤敏感, 降低辐射剂

9、量对儿童尤其重要。磁共振成像磁共振成像是另一种非侵入性检查方法，其优点是没有电离辐射暴露, 缺点是对比度分辨率较差，在观察小气道方面的价值有限。目前可以通过 吸入氨气直接显示肺部空间，分析通气量分布情况，估计不通气肺组织的 百分比。在健康肺中吸入氨气显示均匀分布，呈现均匀的白色。在存在阻塞性气道疾病的情况下，气道提前关闭导致肺组织不能充盈氨气，阻塞远 端的区域呈现黑色。这些通气障碍与MMEF25-75值相关，可以一定程度 地反映小气道疾病40。不同肺功能检测方法对小气道功能评估都有着一定优势，但也存在一 些缺陷。利用肺活量测定法的相关参数的组合可对临床哮喘患儿进行预 测，目前已经成为成人制定哮

10、喘治疗方案的重点，可供儿童借鉴。其中， 运用肺通气功能和脉冲振荡的组合测定，若FVC实测值低于LLN、 MMEF25-7535% ,对提示存在小气道疾病有很好的特异性。与 CT定义的小气道阻塞相比，肺活量测定法、IOS和人体体积描记法可以更 有效地检测出小气道流量异常41 。4儿童哮喘小气道功能障碍的治疗儿童哮喘的治疗主要是控制气道炎症，避免哮喘反复发作。直接或系 统地治疗广泛性小气道阻塞的方法包括药物和非药物治疗。药物治疗中除 了常规哮喘控制和维持药物外，还包括了免疫调节等方法。药物治疗常规哮喘治疗药物根据全球哮喘防治创议(GINA)或儿童哮喘指南要求使用吸入性糖皮质 激素(ICS)是许多轻

11、度和所有中-重度哮喘患儿的治疗方法。针对哮喘患儿 增加个性化治疗小气道功能障碍，通常的方法是增加ICS的剂量或增加使 用长效02受体激动剂(LABA)。一种经验性的治疗方法可能包括在较低剂 量的ICS上添加LABA和长效抗胆碱能药物(LAMA),以最大程度地舒张 支气管，以使ICS向远端气道输送。或在小剂量ICS-LABA(土LAMA)基础 上添加小颗粒二丙酸倍氯米松氢氟烷烧吸入器(H FA)治疗，并考虑换用其 他ICS-LABA药物制剂也是一种替代方案。在第2至第5级的哮喘患儿中, 添加白三烯受体拮抗剂(LTRA)可以作为哮喘的治疗手段之一。下调小气道 中白三烯受体活性，能减少肺部的空气滞留

12、39,但当前有关LTRA导致 行为问题的药物警告可能会限制其临床应用。在常规糖皮质药物中，ICS伴或不伴LABA的抗炎治疗是控制持续性 哮喘的基石，吸入技术是哮喘治疗的关键组成部分，正确的吸入装置选择 和强调正确的吸入技术，有利于改善哮喘患儿的气道疾病。然而，尽管接 受高剂量ICS/LABA的联合治疗，仍然有部分的哮喘患儿无法获得最佳的 控制效果。对于小气道疾病的患儿，特别对于那些患有严重哮喘的患儿， 抗炎治疗需要达到并解决整个受炎症影响的气道，因此选择治疗方法时, 吸入装置的有效性显得非常重要。任何局部吸入药物的功效取决于药物在 疾病部位的弥散程度，针对严重哮喘中的小气道炎症治疗至关重要，因

13、为 小气道的总表面积远远超过了大气道的表面积。药物的肺部沉积受吸入颗 粒大小的影响,其以质量平均空气动力学直径(M MAD)来衡量。ICS细颗 粒的定义为直径22 pm且 5 pm的MMAD ,可通过干粉吸入器(DPI) 或HFA的悬浮液输送。MMAD2 pm的超细颗粒药物有多种类型，但 目前可及性较差，吸入用倍氯米松福莫特罗气雾剂MMAD为1.41.5 p m ,肺部沉积率可高达31%，但尚无在12岁以下儿童中使用的经验。吸 入装置的类型、MMAD和肺部药物沉积情况见岂。患儿因素，包括吸 入装置技术、吸气量和流速均影响药物向肺部的输送。袅1喂人仆就皮所的大小如力内沉枳率比纥Table 1 O

14、tiNiriMn al fMflirlr ji/r ami I urn： “马沉机率，f用S.415碗制工4二四”的复泰然长啜人M赤卷1.196并常车H八1.0-2052 WK： HF%箫液1.2Dlljiir. - pmilr.illlhlk-*;III ;t4h*rl nMr idk4l*rtl|；ullr Gr吸入性糖皮质激素的颗粒大小和肺内沉积率比较口Table 1Comparison of particle size and lung delivery among selected inhaled corticosteroid therapies7目前已利用成像技术来显示和量化肺中气

15、溶胶的沉积，使用伽玛闪烁 显像的研究里程碑式地将HFA与CFC(Chloroflurorcarbon)吸入方式进 行了比较，HFA吸入显示约有40%的口咽沉积，达到包括小气道在内的 肺部沉积有60% ,相比之下，使用含氯氟麻的设备的吸入装置的肺部沉积 率10%23,可以反映远端小气道在呼气早期的陷闭情况，尤其是重度 哮喘患者。但儿童在进行常规肺通气功能检查时，配合程度较差，或质控 要求不合格，故在使用该参数评价小气道功能时，需注意检查完成的质量, 尤其是呼气不足或用力程度不足的情况。所以与其他小气道参数相比，其 敏感性相对较差。值得注意的是，小气道参数降低不等同于小气道疾病。依据目前指南, 当

16、FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC在正常范围前提下，出现MMEF25-75、 FEF50%、FEF75%的下降，此3项指标中有2项低于正常值下限 (LLN)65%预计值，方可判断为小气道疾病24。若FVC、FEV1、PEF、 FEV1/FVC等参数低于正常，尤其FEV1/FVC在正常水平以下，考虑已经 存在有通气功能障碍，则无需再讨论小气道疾病的问题25。换言之，小 气道参数在很低的情况下，常同时存在FEV1/FVC或PEF的降低，此时肺 功能正确诊断应该为通气功能障碍。考虑上述两点原因，相关指南已经不 再推荐对小气道疾病进行严重度分级。由于MMEF25-75更少地依赖患儿的呼气努力程

17、度，并且与 FEV1/FVC具有良好的相关性，当小气道发生阻塞时二者可同时降低，但 并非呈线性关系。在非用力呼气过程中，流速下降水平比FEV1或 FEV1 /FVC更明显。因此，通常认为它比FEV1或FEV1 /FVC更能反映 小气道阻塞情况，与哮喘患儿的气道高反应性、临床病情等密切相关。在 哮喘患儿中无论有无临床症状，MMEF25-75的改变均提前于其他常规肺 功能指标，对气道阻塞更为敏感。另外，当以MMEF25-75改善30%作 为舒张试验阳性指标时，可显著提高舒张试验对儿童哮喘诊断的敏感性 4o MMEF25-75结果受到大气道阻塞和肺容积变化的影响，若FVC下 降，即使无气道阻塞，MM

18、EF25-75也会随之下降，检测结果差异性很大。 另外，任何部位的气道陷闭和气体潴留均可引起VCmax下降，目前尚无 该指标在儿童小气道功能评价中的应用研究，因此单独使用其评价小气道 功能的价值有限，应结合残气量容积(residual volume , RV)和肺总量 (total lung capacity , TLC)进行综合判断。IOS通过不同频率下的IOS参数检测呼吸系统不同部位的气道阻力情况， 其中R5(5 Hz时的气道阻力 代表总气道阻力)*20(20 Hz时的气道阻力， 代表中心气道阻力)、X5(5 Hz时的电阻抗)和电抗下面积(reactance area , AX)等是反映小

19、气道疾病的重要指标，在儿科中有很好的临床应用前景， 尤其适用于6岁以下难以配合常规肺通气功能检查的儿童。在对I0S报告 进行解读时应注意，虽然其提供参数很多，但较有临床意义的常用参数主 要包括总阻抗(Zrs)、R5、X5、AX、R5-R20及共振频率(resonance frequency , Fres)o电抗X是弹性阻力和惯性阻力综合后的结果，二者方向相反，低频下 的电抗主要反映的是弹性阻力，惯性阻力可忽略不计，且肺组织储存弹性 能量主要在周边小呼吸道，因此定义X5为周边弹性阻力。X5能提供周边 呼吸道的重要信息，小气道阻塞及肺顺应性减低的疾病,如肺纤维化、肺 气肿等可出现其负值明显增大。随

20、着频率增加，惯性阻力逐渐增大；在一 定频率下，当弹性阻力和惯性阻力的绝对值相等而相互抵消时，此时的频 率称之为Fres ,即电抗为零时的振荡频率，此时呼吸阻抗等于黏性阻力。 故Fres是反映呼吸道黏性阻力增加的敏感指标轻度周边呼吸道阻塞的患 儿，R5没有显著变化时，Fres即可表现增高26。Zrs、R5、X5三个主要参数中，对X5参考值的推荐有2种：一是以 实测值占预计值的百分比表示(在儿童4120%);二是以实测值表示，即 X5实测值预计值-0.2 kPa/(s-L)270在电抗值很高的情况下，这2种方 法计算所得结论一致，否则可能出现用百分比方法判断为阻力升高，用实 测值计算方法判断则为正常的不同结论。在临床应用中儿童对此参数推荐 采用实测值占预计值百分比的方法可能更为合理。值得注意的是，在I0S 测定技术中，所测定的内容是各种阻力，包括周边气道阻力和中心气道阻 力，其中周边气道阻力并不代表就是小气道阻力。测量脉冲波在不同振荡频率下的阻力可