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1、康 利 军 浙江大学神经科学研究所医学院科研楼A412/414/416KANGLIJUNZJU.EDU.CN肝 性 脑 病 Hepatic Encephalophathy是指在排除其它已知脑病的前提下，继发于各种急慢性肝病或各种原因的门体分流的神经精神综合症。肝性脑病急慢性严重肝病毒性物聚集，经血循环入脑神经精神症状急性肝衰竭、肝硬化意识障碍、行为失常、昏迷病 因1、肝硬化2、门体分流手术（经颈静脉肝内门体分流术TIPS）3、重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病的肝功能衰竭阶段4、原发性肝癌5、急性妊娠期脂肪肝6、严重胆道感染肝硬化发生HE者占70%TIPS门体分流手术（经颈静脉肝内门体分流

2、术TIPS）transjugular intrahepatic portosystemic shunt 上消化道出血大量排钾利尿、放腹水高蛋白饮食催眠镇静药、麻醉药便秘、尿毒症外科手术、感染。诱 因第11届世界胃肠会议工作组推荐HE类型 HE命名 A(Acute) 与急性肝功能衰竭相关的脑病(Acute) B(Bypass) 无固有肝病、与门体旁路相关的脑病(Bypass) C(Cirrhosis) 与肝硬化和门脉高压或门体分流相关脑病(Cirrhosis) 肝性脑病的类型HE亚型 HE再分型 C(Cirrhosis)发作性HE 突发性HE自发性HE复发性HE持续性HE 轻度HE重度HE治疗依

3、赖性HE轻微型HE （亚临床性HE）肝性脑病临床分期分期意识状态神经系统改变脑电图一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常，但应答准确。可出现扑翼样震颤、生理反射（+）、病理反射（-）对称性慢波（每秒47次）二期（昏迷前期）嗜睡、昼睡夜醒、理解力、定向力、计算力等意识障碍和行为失常。出现扑翼样震颤、肌张力增高、生理反射（+）、病理反射（-）对称性慢波（每秒47次）三期（昏睡期）昏睡能唤醒、常有意识不清、幻觉、理解力、计算力尚失。出现扑翼样震颤、肌张力明显增高、生理反射（+）、病理反射（-）对称性慢波（每秒47次）四期（昏迷期）神志完全尚失，不能唤醒, 可有阵发性抽搐。无法引出扑翼样震颤、生理反射（

4、-）、病理反射（+/-）极慢波（每秒1.53次）扑翼样震颤是由于既有基底节病变又有小脑性共济失调而引起。 此种震颤粗大，节律稍慢，通常呈对称性，累及上肢及下肢，肌张力高低可变。当病人平伸手指及腕关节时，腕关节突然屈曲，然后又迅速伸直，加上震颤多动，类 似鸟的翅膀在扇动，故称扑翼样震颤。多见于代谢性疾病，如肝豆状核变性、肝昏迷以及尿毒症等；也见于呼吸衰竭时肺性脑病。与抽搐的区别：抽搐是不随意运动的表现，是神经-肌肉疾病的病理现象，表现为横 纹肌的不随意收缩。 脑组织的功能和代谢障碍肝病脑病氨中毒学说-氨基丁酸学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说其他神经毒质肝性脑病的发生机制1、门体分流性HE

5、门腔静脉之间侧支循环来自肠道的毒物未被肝脏解毒和清除体循环脑功能紊乱2、急性肝性脑病 暴发性肝功能衰竭一、氨中毒学说（ ammonia intoxication ）（一）氨中毒的诱发因素（二）氨对神经系统的毒性作用氨的形成和代谢机体清除氨的主要途径氨对神经系统的毒性机理NH3NH3蛋白质尿 素肾排出尿素鸟氨酸精氨酸肠道组织器官产NH3及肾泌NH3门静脉鸟氨酸循环正常情况氨的生成与清除1）氨清除不足 肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶CPS：氨基甲酰磷酸合成酶氨的清除：鸟氨酸循环所需基质缺失ATP不足酶系统受损鸟氨酸循环障碍尿素血氨 门体分流肠内氨不经鸟氨酸循环进入体循环肝功能

6、障碍氨清除不足Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血 NH3Shunting Circulation门- 体分流 正常情况，氨产生途径：1 含氮物质的分解（肠道）2 肾脏、肌肉和脑2）氨产生增多肝功能障碍时氨产生增加机制：肠腔产氨肌肉产氨肾脏产氨含氮物质的分解：肠腔内食物蛋白质的消化终产物氨基酸氨基酸氧化酶氨由血液弥散入结肠的尿素细菌尿素酶门静脉肝脏鸟氨酸循环尿素血氨增高的原因：1、 肠腔产氨：肝硬化 门脉高压肠粘膜淤血、水肿胆汁分泌抑制肠道细菌功能，促进肠蠕动肠内积食细菌丛生氨产生肝硬化伴有消化道出血氨产生肝硬化合并尿毒症尿素弥散入肠腔氨产生病人烦躁不安肌肉抽搐

7、致腺苷酸分解产氨2 肌肉产氨：3 肾脏产氨：肝功能障碍伴有继发性碱中毒正常情况下,肾小管上皮细胞分泌的NH3 + H+NH4+ 随尿排出体外吸收入血 pH pH 氨对脑组织的毒性作用：3)干扰脑细胞能量代谢（ATP合成 ）；2)使脑内兴奋和抑制神经递质平衡紊乱（Glutamate，Ach ; GABA,谷氨酰胺 ）；4)氨对神经细胞膜的抑制作用(Na-K-ATP酶活性 ；与K+竞争)；1)引起星形胶质细胞水肿（谷氨酰胺 ）；能量代谢失衡，ATP生成不足；兴奋性神经递质生成减少、抑制性递质增多二、假性神经递质学说肝功能严重障碍假性神经递质堆积在脑干网状结构的神经突触部位神经冲动的传递障碍昏迷fa

8、lse neurotransmitter 20%肝昏迷患者血氨正常在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能假性神经递质：苯乙醇胺羟苯乙醇胺HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine正常及假性神经递质假性神经递质的形成过程正常：食物蛋白质 AA（芳香族AA）在肠中分解 胺类（苯乙胺、酪胺）门脉肝单胺氧化酶解毒清除肠道细菌脱羧酶苯乙醇胺、羟苯乙醇胺（FNT）肝功能严重障碍：非特异性-羟化酶入脑肝单

9、胺氧化酶活性胺类分解门-体分流苯乙胺、酪胺绕过肝脏假性神经递质的形成过程体循环中苯乙胺、酪胺 gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺Tyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver failure酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine Liver Failure肝衰竭Shunting门- 体分流酪胺苯乙胺Tyrasine

10、 tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭Shunting门- 体分流Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶FNT竞争取代NNT生理作用弱扑翼样震颤;昏迷假性神经递质（FNT）引起脑病的机制网状结构上行激动系统功能障碍去甲肾上腺素+多巴胺真性神经递质脑干网状结构与意识上行激动系统通过突触间神经递质的信息传递激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于清醒状态。次级神经元神经递质突触FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体扑翼样震颤三、血浆

11、氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis)正常：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 （亮、异亮、缬氨酸） （酪、苯丙、色氨酸）branched aa / aromatic aa3.03.5 （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2支链氨基酸亮、异亮、缬氨酸芳香族氨基酸酪、苯丙、色氨酸血浆氨基酸失衡原因肝功能 胰岛素灭活 血浆胰岛素 骨骼肌、脂肪对障碍， BCAA的摄取和分解 血浆BCAA 门体分 胰高血糖素灭活 胰岛素流增加 血氨 胰高血糖素分泌 胰高血糖素 组织分解合成 蛋白质中AAA释放，而肝利用

12、 和分解 AAA的能力 血浆AAA 芳香族氨基酸与肝性脑病 同属电中性氨基酸，由同一载体转运通过血脑屏障入脑。 AAA ， AAA入脑 BCAA与AAA特点：1）假性氨基酸增多； 2）5-HT增多（抑制作用）氨基酸失衡学说是 假性神经递质学说的补充和发展 与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。1 神经细胞内：谷氨酸脱羧产生2 血中：肠细菌丛作用于肠内容物产生肝清除正常时GABA来源及代谢：四、 -氨基丁酸学说 - aminobutyric acid (GABA)学说1 肝分解GABA减少，或侧支循环2 上消化道出血， GABA生成增多3 血脑屏障通透性增高严重肝病时脑内GABA增高原因：GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。突触后抑制GABA的毒性作用：安定和巴比妥类药物能诱发肝性脑病协同作用肝性脑病的影响因素 （一）消化道出血导致血氨及其他有毒物增加 食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道出血。 （二）碱中毒促进氨的生成与吸收 呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。 （三）感染加重肝脏损伤细菌及其毒素加重肝实质损伤。 （四）肾功能障碍导致血中有毒物质增多。 （五）高蛋白饮食蛋白被肠道细菌分解，产生大量氨及有毒物质。 （六）镇静剂增加GABA的抑制效应安定及巴比妥类镇静药。肝性脑病防