产品年度回顾分析课件

1、产品质量回顾分析内容介绍：1. 什么是产品质量回顾分析；2. 法规对产品质量回顾分析的要求;3. 产品质量回顾分析；4.数据分析简介。一、什么是产品质量回顾分析运用统计技术对生产的每种产品相关内容与数 据进行回顾分析，例如原辅料、生产中控结果、 产品检验结果、稳定性实验，以及产品生产过 程中的偏差处理、质量体系绩效、控制手段等 信息数据进行定期回顾，形成书面报告，以此 评价现行的生产工艺及控制方法是否有效、可 控，并发现产品生产系统的改进机会，制定预 防措施，不断提高产品质量。以确保产品的工 艺持续稳定，符合法规要求。二、法规对产品质量回顾分析的 要求10版GMP（欧盟 GMP）：第十章质量控

2、制与质量保证 第八节 产品质量回顾分析第二百六十六条 应当按照操作规程，每年对所有 生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认 工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的 适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进 的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应 当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。10版GMP（欧盟 GMP）：当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进 行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。 回顾分析应当有报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析1. 产品所用原辅料的所有变更，尤其是来自新 供应商的原辅料；2. 关键中间控制点及成品的检验结果；3. 所有不符合

3、质量标准的批次及其调查；10版GMP（欧盟 GMP）：4. 所有重大偏差（包括不符合要求）及相关的调 查、所采取的整改措施和预防措施的有效性；5. 生产工艺或检验方法的所有变更；6. 已批准或备案的药品注册所有变更；7. 稳定性考察的结果及任何不良趋势；8. 所有因质量原因造成的退货、投诉、召回 及其当时的调查；_9. 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行 情况和效果；10版GMP（欧盟 GMP）：10.新获批准和有变更的药品，按照注册要求上 市后应当完成的工作情况；11 .相关设备和设施，如空调净化系统、水系统、 压缩空气等的确认状态；12.委托生产或检验的技术合同履行情况。第二百六十七条应

4、当对回顾分析的结果进行评估， 提出是否需要采取纠正和预防措施或进行再确认或 再验证的评估意见及理由，并及时、有效地完成整 改。10版GMP（欧盟 GMP）：第二百六十八条药品委托生产时，委托方和受 托方之间应当有书面的技术协议，规定产品质 量回顾分析中各方的责任，确保产品质量回顾 分析按时进行并符合要求。建立产品质量回顾分析的程序；每年对产品进行质量回顾分析；回顾报告的要求：.:.回顾的内容；回顾结果的评价；:回顾结果要有预防措施、行动计划并且 定期追踪；:回顾应形成报告。三、产品质量回顾分析1. 产品质量回顾分析的发展；2. 产品质量回顾分析的目的；3. 产品质量回顾分析的回顾范围;4. 产

5、品质量回顾分析的回顾周期;5. 产品质量回顾分析的回顾方式;6. 产品质量回顾分析完成的期限;7. 产品质量回顾分析流程；8. GMP检查的重点。产品质量回顾分析的发展：美国联邦食品药品管理局(FDA)在1978 年9月颁布的cGMP法规21 CFR211.1 80(e)规 定：每个公司应该建立产品质量标准的评估程 序，基于一个年度，对cGMP所要求的记录进行 回顾；2001年8月，FDA采用并公布了ICH Q7A对活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient - API)的GMP扌旨 引，该指引要求对API也进行产品年度回顾。产品质量回顾分析的发展：欧洲在2

6、005年1 1月正式发布了欧盟GMP 的最终的版本，生效时间是2006年1月。现 行的欧盟GMP指引的第一章包括了产品质量 回顾的要求。在98版中国GMP中对产品质量回顾没有做 明确的规定和要求。产品质量回顾分析的目的：唔汇总所有与产品质量相关的数据，以达到/确认工艺稳定可靠；/确认原辅料、成品现行质量标准的适用性;/及时发现不良趋势；/确定产品和工艺改进的方向；/确认产品与其注册信息的一致性。产品质量回顾分析的目的：是检验现有质量管理体系的实施情况和有效性的 一个非常有用的工具/提高生产过程的一致性/稳定性；/提高产品质量；/广泛收集数据进行综合评估；/识别放行时没有察觉的异常趋势；/根据产

7、品质量回顾分析情况进行再确认或再验证的 决定，简化流程；总之：产品质量回顾分析可以帮助企业/更好的了解产品的质量状况和工艺水平/为企业决策层提供最新产品质量信息/促进企业各部门信息共享，提高质量意识/有利于产品质量的持续改进和提高产品质量回顾分析便于药监管理部门,掌握产品质量状况/了解生产过程是否可控/判断企业的质量管理水平孕比，做好产品质量回顾分析具有非常重要的作用。回顾范围/所有已注册的药品、原料药和中间产品在回顾周期 内生产的所有批次，包括委托生产的产品批次、暂 存和不合格的批次。/生产于上一个回顾周期，但在上次的产品质量回顾 报告中没有结论的所有批次。回顾周期/确定回顾周期的两种方式口

8、按年度:如2011年1月1日一2011年12月310o口按时间段：如2010年8月31 H-2011年7月310o /回顾周期的采用方式需要在操作规程中明确规定 /若企业采用时间段方式，具体各产品的回顾周期需在产品质量回顾年度计划中明确规定回顾方式A对每个产品逐一进行质量回顾推荐使用此回顾方式。A按照产品的剂型分类进行质量回顾当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类 进行质量回顾（10版GMP）口不推荐使用此回顾方式，因为存在以下两方面的 问题：A按产品剂型分类回顾必须要有合理的科学依据，而 科学依据是否充分合理不容易把握A多个产品一起进行质量回顾，每个项目都分别按不司产品描述，容易造成内容

9、凌乱的印象报告的完成期限A中国GMP （2010版）中没有明确要求 口企业应在操作规程中予以规定 口没有在规定期限内完成报告的产品应釆取 的相应措施，如：偏差、变更。A欧盟GMP对报告的完成期限也没有明确要求。A美国FDA要求，每年在产品NDA的批准日后 的60日之内提交年度产品回顾报告（APR）。产品质量回顾流程:步骤1:制定产品质量回顾分析计划:由年度回顾责任部门（QA）每年制定产品年度 回顾计划：所有产品/剂型；指定各产品/剂型回顾负责人；分散瀋动计划，在一年内分散进行年度产 品回顾分样f;确定各产品/剂型回顾周期和最终批准日期。步骤2：收集和分析数据:步骤2：收集和分析数据一收集数据法

10、规要求推荐项目基本信息产品名称回顾周期产品处方信息包装形式和规格有效期工艺流程图 原辅料相关变更新增加的供应商供应商绩效同供应商的质量合同 步骤2：收集和分析数据一收集数据法规要求推荐项目生产过程关键过程控制参数收率 实验室检验结果半成品、成品结果稳定性考察结果00S* 变更生产工艺质量标准和检验方法所有其他变更步骤2：收集和分析数据一收集数据法规要求推荐项目生产与质量信息偏差处理情况回顾-返工生产-不合格批次处理-投诉处理-退货情况-召回情况 生产工艺和设备CAPA上次质量回顾报告中CAPA执行情况风险管理中CAPA二四审中CAPA* 步骤2：收集和分析数据一收集数据步骤2：收集和分析数据一

11、一分析分析数据和信息：1 .产品回顾人必须保证数据分析人员已接受 相应分桥工具的培训，如Statistica。2.数据分析人员必须使用合适的工具来统计 相关质量数据。若有批准和验证过的统计 软件贝ij必须彳吏用这些软件，如：Statisticao 对于那些没有经过验证的设备、软件，在 数据输出后要双人复核。步骤2：收集和分析数据一一分析3. 数据分析人要突出数据分析得到的任何统计学 意义上的明显趋势和发现的问题。同时和上一年 度PPR数据进行对比，分析有无上升和下降的趋势。4. 产品回顾人和数据分析人讨论后得出关于产品 和工艺的结论。5. 产品回顾人要将回顾中发现的任何严重质量问 题报告给质量

12、总监。必要时以偏差形式组织调查。同时对存在的风险进行评估和管理。步骤2：收集和分析数据一一分析Assay Trend Chart100104102100989694AssayHigh limitlow linit步骤2：收集和分析数据一一分析Process Capability Report: Assay%LSL+3.s(7) USL-3.s(T)Process Data105114110.0483253250.9360.935Lower 95% CL 1.31PPL1.80PPU1.411.60ct Lev el4.22ct Capability 4.81Potential Capabili

13、tyObserved PerformanceExp. Within PerformanceExp. Actual PerformancePPM LSL 0PPM LSL 0.0347PPM USL 0PPM USL 12.2PPM USL 12.0PPM Total 0StDev (Within)StDev (Actual)Sam pie Mean Samples Sample N Total NLSLTargetUSLActual CapabilityPPK 1.41PPM Total 12.2PPM Total 12.0CPK1.41CPL1.80CPU1.41CP1.60GPMN/AAo

14、ll nbalr步骤2：收集和分析数据一一分析范围等级判断CPK1.67特级工序能力高1.33CPK1.67级工序能力充分1.0CPK1.33二级工序能力一般0.67CPK1.0三级工序能力不充分CPKn概念2:过程稳定性（续）过程稳定 波动不稳定,平均值稳定概念2:过程稳定性（续）过程稳定二好吗？稳定的或可控的过程只意味着过程是可以预测的，波动 是稳定的（随机因素的波动在控制限度内）。过程稳定但不是好的过程。过程是没有能力的，因为目标值偶尔才能达到。概念3:过程能力过程能力分析反映过程是否有能力满足客户标准，也就是 过程数据的分布与标准范围的宽度比较。过程能力非常好 过程能力差概念3:过程能

15、力（续） CpkCPU差.宽度和位置 非常重要LCi =QH.Hhh最低标准限度Observations 98疚）25UCL=10D.712 罟信二限概念4：控制限度控制限度是通过过程数据计算出来的，是区分随机波动 和异常波动的界限。它来自于统计学知识。标准限度来自于客户或法规要求。I Chart of Valsartan Var.29; Assay HPLC1021 最高标准限度M i 102a)n75-也 npPUI步骤3：审批报告：通常审核部门包括：生产、工艺、法规注册、工程、QC、 QA等部门的参与审核。通常批准部门包括：质量受权人、质量负责人。步骤4：制定和追踪纠正与预防措施：制定纠

16、正与预防措施：产品年度回顾负责人同相关部门按照产品年 度回顾报告中确定的问题制定相应的纠正措 施和预防措施，包括相关行动、完成时间及 负责人。追踪纠正与预防措施：产品年度回顾报告负责人按照既定的纠正与 预防措施跟踪改进措施的实施；并将其执行 情况汇总在下年度回顾报告中。步骤5：评估年度产品质量分析的有效性:产品回顾负责人要和参与者一起商讨数据收集、 文件准备及审核批准过程的有效性，及如何进 行改进，并记录讨论的结果和计划的改进行动。产品回顾负责人和相关部门负责人及产品质量 回顾分析报告起草人一起讨论该报告的有效性, 即能否发现问题及制定的整改措施是否有效。年度产品质量分析管理的关键.每年初按照公司注册产品清单准备起草计划;2. 在收集数据前，确保收集人员已经参加培训;3. 需要审核和批准相关的数据和参考的文件；4. 需要相关部门审核，最终由质量部批准；5. 报告中总结的相关行动需要得到相关部门和 质量部的批准；6. 纠正与预防措施的制定和追踪。7. 企业高层管理人员必须审核或批准该报告。GMP检查关键点:检查产品质量回顾分析的操作规程/确认其要求是否符合法规要求；/确