知识学习CHANCE研究解读

1、知识学习CHANCE研究解读主要内容123轻型卒中/TIA：临床常见，却容易忽视轻型卒中/TIA的早期高复发风险和风险评估轻型卒中/TIA患者的早期综合管理4轻型卒中/TIA患者的抗血小板治疗策略主要内容123轻型卒中/TIA ：临床常见，却容易忽视轻型卒中/TIA的早期高复发风险和风险评估轻型卒中/TIA患者的早期综合管理4轻型卒中/TIA患者的抗血小板治疗策略我国脑卒中疾病负担沉重我国现存卒中患者700多万，每年新发卒中150万-200万我国国民第一位死亡原因存活者中约3/4丧失劳动能力 中国门诊卒中患者中，高达40%是复发病例发病率高致残率高死亡率高复发率高1.中国脑卒中防治.2011;

2、1(1):4-62.卫生部脑卒中筛查与防治工程工作进展汇报会议资料.2011;3:23.中华神经科杂志.2010;43(2):1轻型卒中占缺血性脑血管病的1/3Wang YJ. Presented on 2013 ISC中国国家卒中登记(CNSR)数据：纳入11384例急性缺血性脑血管病患者，轻型卒中定义为NIHSS3在中国，每3个急性缺血性脑血管病患者中，就有1人是轻型卒中丹麦研究：轻型卒中/TIA是最常见的缺血性脑血管病von Weitzel-Mudersbach P, et al. Neuroepidemiology. 2013;40:5055 轻型卒中/TIA是最常见的缺血性脑血管疾病

3、，轻型卒中所占比例高达35%，TIA占30% 2013丹麦一项前瞻性队列研究，纳入203例TIA和463例急性缺血性卒中患者，旨在评估这些患者受损严重度的分布情况什么是轻型卒中？19701955The Journal of Gerontology杂志首次提出，无完整定义1Perdue等提出轻型卒中概念：对应于腔隙性脑梗死病理的临床诊断，表现为轻微稳定的神经功能缺损，持续时间略长，随访时大多可恢复1Fischer等证实两种最适定义2：1.基线NIHSS为0-1分，其中意识评分为0分；2.基线NIHSS32010不同研究提出不同定义3-4：mRS2；NIHSS 42011-20122013CHAN

4、CE研究对轻型卒中的纳入标准5：NIHSS 3POINT研究对轻型卒中的纳入标准6：NIHSS 3轻型卒中定义演变史1.董强等.中国临床神经科学.2010;18(5)：526-529 2.Fischer U, et al. Stroke. 2010;41(4):661-63.Crespi V, et al. Neurol Sci. 2012 Nov 4. DOI 10.1007/s10072-012-1205-8 4. Breuer L, et al. Cerebrovasc Dis 2011;32:1771855. Wang YJ, et al. Am Heart J 2010;160:38

5、0-386 6. 轻型卒中：症状轻微、非致残性尚无统一定义，但以NIHSS3为主要标准什么是TIA？Stroke.2009;40:2276-2293.短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011. 中华内科杂志.2011;50(6):530-533. 2009 美国AHA/ASA定义 2011中国专家共识脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。推荐采用2009年ASA颁布的组织学新概念，但鉴于脊髓缺血的诊断临床操作性差，暂推荐采用以下定义：“脑或视网膜局灶性缺血所致的、未伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。”TIA传统定义与新定义的比较短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新

6、版2011. 中华内科杂志.2011;50(6):530-533. 新定义认为有无梗死是鉴别诊断TIA或脑梗死的唯一依据，而不考虑症状持续时间轻型卒中/TIA因“非致残性”，往往被忽视英国牛津一项基于人群的队列研究，连续性纳入1000例TIA或轻型卒中（NIHSS 5）患者 70%TIA/轻型卒中在发病24h内就诊 仅44%TIA/轻型卒中在发病3h内就诊 近70%患者不能正确认识到自己发生了TIA或轻型卒中70%30%56%44%31%69%Chandratheva A, et al. Stroke. 2010;41:1108-1114中国CNSR研究：近一半的轻型卒中/TIA患者未及时就诊

7、35%45% 65%TIA患者在发病24h内就诊 仅55%轻型卒中患者在发病24h内就诊Wang L, et al. Neurol Res. 2013;35(5):517-21来自中国国家卒中登记(CNSR)数据，纳入全国132家医院发病14天内的1204例TIA和6263例轻型卒中患者（NIHSS3）65%55%主要内容123轻型卒中/TIA ：临床常见，却容易忽视轻型卒中/TIA的早期高复发风险和风险评估轻型卒中/TIA患者的早期综合管理4轻型卒中/TIA患者的抗血小板治疗策略轻型卒中/TIA后7天内卒中复发率高达12卒中复发率（%） 牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡

8、9个家庭卫生中心174例轻型卒中/TIA患者，轻型卒中定义为NIHSS 3Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328; 轻型卒中/TIA后中国研究：逾一半的再发缺血事件发生在7天内缺血性事件再发率（%）Liu J, et al. Neurol Res. 2013 Feb 12. DOI 10.1179/1743132813Y.0000000172中国167例轻型卒中/TIA患者：超过一半的再发缺血事件发生在发病后1周内21%轻型卒中/TIA患者在90天内新发梗死或梗死进展11%症状性10%无症状性21%新发梗死或进展加拿大一项前瞻性队列研究，纳入180例发病12小时

9、内的轻型卒中/TIA患者，随访90天，新发梗死或梗死进展率为21%，其中11%为有症状的新发梗死或梗死体积扩大，10%为经MRI随访发现的无症状性梗死体积扩大或新发梗死Coutts SB, et al. Stroke.2008;39:2461-2466高达23%的缺血性卒中患者在发病前有过TIA18%15%23%26%Rothwell PM, et al. Neurology 2005; 64: 817-20.OXVASCOCSPUK-TIAECST 两项基于人群的研究：Oxford Vascular Study（OXVASC）；Oxfordshire Community Stroke Pro

10、ject（OCSP） 两项随机研究：UK TIA Aspirin Trial（UK-TIA）；European Carotid Surgery Trial（ECST） 4项研究，2416例缺血性卒中患者，发现有549例（23%）在发病前有过TIA轻型卒中/TIA的复发风险和多种危险因素密切相关Ois A, et al. Stroke. 2008;39:1717-1721 一项前瞻性研究，纳入689例NIHSS3的急性缺血性卒中患者，评估这些患者90天复发卒中的危险因素*颅内外动脉狭窄定义为症状性单侧颈动脉狭窄70%或症状性颅内动脉狭窄50%前瞻性研究表明，多种临床因素和轻型卒中/TIA的复发显

11、著相关，其中颅内外动脉狭窄相关度极高。常用的TIA危险评估工具：ABCD评分系统2. Giles MF, et al. Stroke. 2010;41(9):1907-13.短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011. 中华内科杂志.2011;50(6):530-533.ABCD2增加影像学评估能更有效评估TIA的早期卒中风险ABCD2I0.78AUCABCD2 0.66 来自国际多中心协作研究，纳入4574例TIA患者，研究ABCD2评分和在此基础上增加DWI或CT检出脑梗死对未来7天内发生卒中的预测价值，结果显示，引入影像学评估可显著提高卒中的预测能力Giles MF, et al. S

12、troke. 2010;41(9):1907-13.中国研究：ABCD3-I评分对卒中风险的预测价值优于ABCD2Song B, et al. Stroke. 2013;44(5):1244-8. 一项前瞻性队列研究，连续性纳入239例TIA（以WHO的时间界限为基础的诊断）患者，预测性结局为90天卒中复发。结果发现：在评估中国人群TIA后早期卒中风险方面，ABCD3-I评分的预测值高于ABCD2。C统计值ABCD3-I：0.825ABCD2：0.694P0.001对轻型卒中的风险评估：现有的评分工具价值均有限Chandratheva A, et al. Stroke. 2011 Mar;42

13、(3):632-7. 牛津血管研究：对520例轻型卒中患者，评估ABCD2评分、ESSEN评分以及SPI-II评分对早期（90天）复发风险的预测价值 现有的3项评分工具用于轻型卒中的风险评估价值均有限 相比ESSEN和SPI-II，ABCD2评分的预测性稍好 轻型卒中定义为NIHSS5 中国研究：ESSEN评分用于轻型卒中/TIA的短期风险评估优于SPI-IILiu J, et al. Neurol Res. 2013 Feb 12. DOI 10.1179/1743132813Y.0000000172在中国167例轻型卒中/TIA患者中验证ESSEN和SPI-II评分对短期（90天）复发风险

14、的评估价值ESSEN优于SPI-II限于样本量，仍需大规模研究证实 轻型卒中定义为NIHSS3 主要内容123轻型卒中/TIA ：临床常见，却容易忽视轻型卒中/TIA的早期高复发风险和风险评估轻型卒中/TIA患者的早期综合管理4轻型卒中/TIA患者的抗血小板治疗策略2011中国专家共识推荐的TIA早期评价与诊断流程短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版2011. 中华内科杂志.2011;50(6):530-533.前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591例轻型卒中/TIA门诊患者，分别给予早期干预和延迟干预两种方案；与延迟治疗相比，早期干预组未增加颅内出血或其他出血风险Rothwell PM,

15、 et al. Lancet. 2007;370:1432-1442. EXPRESS研究：早期紧急干预较延迟干预显著降低90天卒中复发风险达80%EXPRESS研究：早期紧急干预组接受药物、手术等治疗比例更高Rothwell PM, et al. Lancet. 2007;370:1432-1442. 随访1个月，早期干预组更多使用积极抗血小板、降压、他汀、手术干预等治疗，其中49%患者使用含阿司匹林+氯吡格雷的抗血小板治疗，延迟干预组该比例仅为10%；早期干预组延迟干预组SOS-TIA研究：对TIA患者进行24小时路径的快速评估和干预Philippa C Lavalle, et al. L

16、ancet Neurol 2007;6:953-60观察性研究建立24小时诊所给予TIA患者紧急评估和干预诊所座落于巴黎一家教学医院的神经科，含卒中单元入院4h内即启动标准化评估评估内容包括MRI/CT、B超、TCD、ECG、经胸/食道超声心动图、常规检查等干预措施包括抗栓、降压、调脂、房颤患者抗凝、颈动脉血管重建治疗等短暂性脑缺血发作诊所24小时路径干预研究（SOS-TIA）SOS-TIA研究： 启动紧急干预后，卒中再发风险显著降低所有确诊TIA或可能TIA患者接受卒中预防治疗43例（5%）接受紧急颈动脉血管重建治疗44例（5%）接受房颤抗凝治疗Philippa C Lavalle, et

17、al. Lancet Neurol 2007;6:953-60正在进行中的研究：INSPiRE-TMS（TIA和轻型卒中强化二级预防研究）前瞻性、多中心、随机、开放干预研究入选人群：发作14天内的TIA（24小时内临床恢复和ABCD2评分3或发现DWI异常）和轻型卒中(mRS2）1：1随机分组： A: 干预组：支持项目（support program） 强化干预包括心血管风险因素检测和反馈，药物依从性监测，生活方式培训， 家属积极配合 B: 对照组：常规治疗（usual care)主要终点：非致死性卒中、非致死性严重冠脉事件和心血管事件的联合终点计划3.5年内入选2082例患者，每位患者随访至

18、少2年研究结果拟于2016年揭晓Leistner S, et al. BMC Neurology 2013, 13:11主要内容123轻型卒中/TIA ：临床常见，却容易忽视轻型卒中/TIA的早期高复发风险和风险评估轻型卒中/TIA患者的早期综合管理4轻型卒中/TIA患者的抗血小板治疗策略轻型卒中/TIA早期联合抗血小板治疗的主要循证证据Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003Wang Y, et al. Am Hea

19、rt J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1. FASTER研究：在轻型卒中/TIA后24小时接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:96196990天卒中复发率（%）（n=21）3.8% AR （95% CI: 9.41.9; p=0.19） 阿司匹林81mg/天+安慰剂阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015随机对照研究，共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者，分别给予氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d）和安慰剂治疗，所有患

20、者接受阿司匹林治疗，随访90天。主要终点为90天卒中发生率。联合用药组未显著增加颅内出血风险。FASTER研究：早期联合使用氯吡格雷+阿司匹林未显著增加颅内出血风险Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969CLAIR研究-轻型卒中/TIA亚组：早期短期联合氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著减少微栓子信号RRR 39.2% P=0.452RRR 41.4% P0.001Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003MES阳性率（%）一项前瞻性、国际多中心、随机、平行

21、对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性脑卒中或TIA的患者，有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg Qd）联合阿司匹林（75160mg）或者阿司匹林75160mg单药治疗。CLAIR研究-轻型卒中/TIA亚组：联合氯吡格雷+阿司匹林未增加颅内出血和严重出血Lau AY, et al. Int J Stroke. 2013 Mar 12. doi: 10.1111/ijs.12003结合CARESS&CLAIR研究结果，早期短期联合氯吡格雷+阿司匹林治疗的卒中复发率显著低于单用阿司匹林Lancet

22、 Neurol 2010; 9: 48997Meta-analysis of number of patients with recurrent stroke in CARESS and CLAIRMeta-analysis of number of patients with at least one microembolic signal in CARESS and CLAIR荟萃分析：早期联合氯吡格雷+阿司匹林可能进一步减少卒中复发风险Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.3.3%vs.5.0%P=0.02Geeganage CM, et al. Str

23、oke. 2012;43:1058-66 2012荟萃分析：双联抗血小板治疗较单药显著降低卒中复发危险达33% 12项RCTs，3766例患者的荟萃分析显示，急性缺血性卒中/TIA患者予以双抗治疗似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件；该结果需要前瞻性研究的验证。迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的RCT研究CHANCE于2013.6新英格兰杂志正式发表CHANCE研究设计研究目的研究设计纳入患者疗效终点 比较氯吡格雷联合阿司匹林用药与阿司匹林单用降低3个月新发卒中风险的疗效。 多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究 40岁的轻型卒中（NIHSS3）或TIA患者（ABCD2

24、4） 一级终点：3个月新发卒中（缺血性或出血性） 二级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）安全终点重度和中度出血事件（GUSTO定义），包括致死性出血和症状性颅内出血；3个月症状性和非症状性颅内出血；总体死亡；不良事件/严重不良事件CHANCE研究方案CHANCE结果：基线特征70%以上纳入人群是轻型卒中患者一级终点：早期短期氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著降低卒中复发32%一级终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性) RRR=32%二级终点：早期短期氯吡格雷+阿司匹林较单用阿司匹林显著降低血管事件31%二级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血

25、性卒中、心梗或血管性死亡）联合氯吡格雷和阿司匹林治疗未增加出血风险CHANCE研究结论 轻型卒中和TIA是可以治疗的急症与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg 负荷剂量联合阿司匹林可显著降低卒中再发风险氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险 提示急性TIA和轻型卒中可采取更积极的干预措施，但仍需更多临床试验来证实美国杜克大学卒中研究中心神经科主任、教授；POINT研究的主要研究者CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义，这将最终改变目前的治疗实践，提示短期应用阿司匹林联合氯吡格雷治疗是有所获益的；氯吡格雷联合阿司匹林治疗短期是关键，因为包括SPS3 和MATCH研究在内的其他试验结果都显示长期双

26、抗治疗会增加严重出血风险；从长远来看，双抗治疗带来的更高的出血风险会削弱卒中预防的获益。在目前的指南中，卒中二级预防中长期应用双抗治疗是禁忌的；CHANCE研究显示短期双抗治疗未增加出血风险，该结果相当振奋人心。这将最终改变目前轻型卒中/TIA的治疗实践CHANCE研究结果将改变目前的临床实践比较SPS3和CHANCE轻型卒中/TIA24小时21天研究人群卒中后时间窗双抗用药时间症状性、MRI证实的腔梗180天长期治疗SPS3（皮层下小卒中二级预防试验）发现联合应用氯吡格雷和阿司匹林并不能降低卒中复发的风险，但却显著增加了出血和死亡的风险。CHANCESPS3非早期非短期The SPS3 Investigators. N Engl J Med 2012;367:817-25.联合治疗超过3个月，出血风险将增加长期联合治疗获益并未优于单用氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷高危患者Kaplan-Meier曲线示原发性颅内出血的累计发生率 3691 3643 3601 3552 3508 27563781 3576