医学免疫学：09T细胞及其介导的细胞免疫应答 上

1、T细胞及其介导的细胞免疫应答 T细胞的表面分子及其作用 T细胞的分化发育 T细胞亚群 T细胞的活化 T细胞介导的细胞免疫 T细胞的表面分子及其作用T细胞表面分子1、TCR-CD3复合物2、辅助受体CD4和CD83、共刺激分子TCR-CD3复合物由TCR, CD3 和 链组成T细胞受体（T cell receptor ,TCR）T细胞的特异性标志 识别抗原双重特异性 MHC限制性 抗原特异性 不具备传导活化信号的功能 TCR的结构 异源二聚体：TCR ( 95%) or TCR (5%) 结构上类似抗体CD3的结构 恒定蛋白，所有的T细胞表达一样的CD3分子 不识别抗原，转导TCR识别抗原所产生

2、的活化信号免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM)CD3分子18个氨基酸组成含两个拷贝的序列：酪氨酸-X-X-亮氨酸/缬氨酸介导TCR复合物的信号传导CD4分子和CD8分子 辅助TCR识别抗原 CD4 MHC II 类分子限制性 CD8 MHC I 类分子限制性 参与T细胞活化信号的传导成熟T细胞： CD4+T细胞和CD8+T细胞CD4 和CD8的结构共刺激分子 co-stimulator CD28 ICOS CTLA-4 PD-1 CD40L识别APC表面的协同刺激分子，提供T细胞活化所需的第二信号，根据效应不同，可分为正性共刺激分子和负性共刺激分子 T 细胞的分化发育T细胞成熟场所：胸腺T细胞在

3、胸腺发育过程中的核心事件 功能性TCR的表达 自身MHC限制 自身免疫耐受的形成根据CD4和CD8的表达 双阴性阶段 (CD4-CD8-) 双阳性阶段 (CD4+CD8+) 单阳性阶段 CD4+ CD8+胸腺中T细胞的分化阶段 双阴性胸腺细胞双阳性胸腺细胞单阳性胸腺细胞链基因开始重排链基因发生重排开始表达有功能性TCR阳性选择阴性选择CD4+CD8+ 双阳性胸腺细胞: To be CD4 or CD8?T细胞发育过程中的选择过程 阳性选择双阳性阶段选择与自身MHC能有效结合的单阳性细胞 阴性选择单阳性阶段清除与自身抗原肽-MHC复合物有高亲和力的T细胞获得中枢免疫耐受的主要机制意义：保证只有表

4、达有用的特异性受体的T细胞才能发育成熟，进入外周免疫系统，发挥免疫功能 T 细胞亚群T 细胞亚群分类 T细胞 和 T 细胞 初始T细胞（Nave T cells） 效应T细胞（Effector T cells） 记忆T细胞（Memory T cells） CD4+T 细胞 和 CD8+T细胞 辅助性CD4+T细胞（T helper, Th) 细胞毒性CD8+T细胞 (Cytotoxic T cells, CTLs) 调节性CD4+T细胞(Regulatory T cells , Tregs) T细胞和T细胞 T细胞 TCR缺乏多样性， 无MHC限制性，识别多种病原体表达的共同抗原成分 大多数为

5、CD4- CD8- 主要分布于皮肤和黏膜组织 具有抗感染和抗肿瘤作用，以及介导炎症反应根据表达TCR双链的类型根据所处的活化阶段 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞 从未接受过抗原刺激的成熟T细胞; CD45RA+CD62Lhi，参与淋巴细胞再循环 主要功能为识别抗原 最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞初始T细胞 存活期短，抗原清除后死亡 CD44hi和CD45RO 主要向外周炎症部位或某些器官组织迁移 活化的T细胞，行使效应功能，清除外来抗原效应T细胞 存活期长，抗原清除了仍然能持续存在 表型与效应T细胞相似 介导再次免疫应答，接受相同刺激后可迅速活化 根据归巢特性和效应功能 中枢性记忆T

6、细胞：CCR7+效应性记忆T细胞：CCR7-记忆性T细胞Naive T cellsEffector T cellsMemory T cellsMigrationPreferentially to peripheral lymphoid tissuesPreferentially to inflamed tissuesPreferentially to inflamed tissues, mucosal tissuesFrequency of cells responsive to particular antigenVery lowHighLowEffector functionsNoneCy

7、tokine secretion; cytotoxic activityNoneCell cyclingNoYes+/-Surface protein expressionHigh-affinity IL-2 receptorLowHighLowPeripheral lymph node homing receptor (L-selectin, CD62L)HighLowLow or variableAdhesion molecules: integrins, CD44LowHighHighChemokine receptor: CCR7HighLowVariableMajor CD45 is

8、oform (humans only)CD45RACD45ROCD45RO; variableMorphologySmall; scant cytoplasmLarge; more cytoplasmSmall活化T细胞膜分子的改变CD4+T细胞和CD8+T细胞 根据T细胞表达CD4或CD8分子CD8+ CTLCD8+ T cell: peptide+MHC class ICD4+ T cell: peptide + MHC class IITh1 cellsTh2 cellsTh17 cellsTfh cellsTreg cellsCD4+CD25+ Foxp3+调节性T细胞 高表达CD25

9、和转录因子Foxp3 负调节免疫应答和诱导自身免疫耐受分类 自然调节性T细胞 适应性调节性T细胞 自然调节性T 细胞 直接从胸腺中分化而来 占外周血CD4+T细胞的5%-10% 适应性调节性T 细胞 来自初始CD4+T细胞 在外周由抗原或其他因素（TGF-)诱导产生自然Treg适应性Treg 其他CD4+调节性T细胞（不表达Foxp3)Tr1：分泌IL-10和TGF-Th3：分泌TGF-T细胞亚群ClassFunctionsAntigen receptor and specificitySelected markersPercent of total lymphocytes (human) T

10、 lymphocytesBloodLymph nodeSpleenCD4+ helper T lymphocytesB cell differentiation (humoral immunity)Macrophage activation (cell-mediated immunity) heterodimersDiverse specificities for peptide-class II MHC complexesCD3+, CD4+, CD8-50-60*50-6050-60CD8+ cytotoxic T lymphocytesKilling of cell infected w

11、ith microbes, killing of tumor cells heterodimersDiverse specificities for peptide-class I MHC complexesCD3+, CD4-, CD8+20-2515-2010-15Regulatory T cellsSuppress function of other T cells (regulation of immune responses, maintenance of self-tolerance) heterodimersCD3+, CD4+, CD25+ (Most common, but

12、other phenotypes as well)Rare1010 T lymphocytesHelper and cytotoxic functions (innate immunity) heterodimersLimited specificities for peptide and nonpeptide antigensCD3+, CD4, and CD8 variable T细胞的活化 T细胞特异活化的第一步 需要APC提呈抗原肽-MHC复合物 抗原特异性和MHC限制性抗原识别T细胞活化需要APC 非特异性结合表面粘附分子与APC表面相应配体结合可逆而短暂 特异性结合TCR识别相应的

13、特异性抗原肽-MHC复合物免疫突触(Immunological synapse)APC和T细胞相互作用 其他细胞因子（第三信号）决定T细胞应答的性质或强度 第一信号TCR特异性识别抗原肽-MHC分子复合物 第二信号T细胞与APC表面多对协同刺激分子相互作用T细胞活化的双信号假说双信号假说Signal 1抗原识别不足以引起T细胞的完全活化活化的APC提供的协调刺激分子APCT CellB7CD28Signal 2B7.1 (CD80)B7.2 (CD86)T细胞表达的协同刺激分子 CD28 ICOS CTLA-4 PD-1 CD40L不参与抗原识别，而是识别APC表达的共刺激分子，提供T细胞活化

14、所需的第二信号，主要是调控（正向或负向）适应性免疫应答的免疫效应CD28 familyCD28 第一个被鉴定的识别APC表达的B7分子的协同刺激分子 提供第二信号，诱导IL-2的产生，参与初始T细胞的活化B7 分子研究最清楚的协同刺激分子 包括 B7.1(CD80) and B7.2(CD86) 主要表达于 APCs 是CD28和CTLA4的共同配体ICOS (Inducible co-stimulator) 配体为ICOSL 表达于活化的T细胞 调节活化T细胞产生细胞因子，促进T细胞增殖 CTLA-4 识别APC表达的B7分子，结合B7的亲和力显著高于 CD28 表达于活化T细胞 产生抑制性信号，下调或终止T细胞活化 ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）负性调节T细胞应答CTLA-4的免疫抑制作用机制竞争性结合B7抑制T细胞活化信号传导PD-1(Programmed death-1) 配体为PD-L1和