慢阻肺与曲霉病

1、慢性阻塞性肺病急性(jxng)加重期合并侵袭性肺曲菌霉病 共五十六页慢性阻塞性肺病（COPD）是一种具有气流受限特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。病因不十分清楚，但认为与肺部对有毒颗粒或气体的异常(ychng)反应有关。Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 2001慢性(mn xng)阻塞性肺病定义共五十六页在美国，大约1400万人罹患COPD。COPD是第2位造成劳动力丧失的原因，仅次于心脏疾病，并且是第4位最常见的死亡原因。 -COPD死亡者，90%以上的年龄在55岁以上； -COPD，男性比女性更多见

2、，其对生命的威胁，以男性为大； -白种人多于非白种人，蓝领工人多于白领工人。在一些家族(jiz)成员中，较易发生COPD，提示该病有遗传倾向；流行病学(li xn bn xu)资料共五十六页 -在存在化学物质或非危险性粉尘污染的环境中工作，可增加COPD发病的危险； -吸烟较职业的危险性更大。大约10%15%的吸烟者发生COPD。用烟斗吸烟或吸雪茄者，其发病率高于不吸烟者，但低于吸纸烟者。慢性支气管炎和肺气肿的死亡率，吸纸烟者明显高于不吸烟者。随年龄的增长，吸烟者肺功能(gngnng)丧失的速度明显大于不吸烟者。吸烟越多者，肺功能丧失越严重。 流行病学(li xn bn xu)资料共五十六页

3、-2000年WHO估计全世界有274万人死于COPD，到2020年死亡人数可达到350万人； -根据2003年WHO资料，估计在2020年COPD將从現在的全球死因的第4位攀升至第3位； -每年COPD可能影响多达6亿人； -目前(mqin)整个亚太地区的 COPD 患病率已经达到6.3%；在台湾，40岁之后COPD的患病率是16%。流行病学(li xn bn xu)资料Lancet (1997年，349卷，1269-1276頁)共五十六页Centers of Disease Control， 2001冠心病脑血管意外(ywi)COPD0其它(qt)19651998年美国死亡率变化0.51.0

4、1.52.02.53.0共五十六页COPD急性发作（AECOPD）是导致患者死亡的最主要原因(yunyn)。造成AECOPD的主要原因是肺部感染，虽然病毒和细菌感染最为常见，但近年来发现真菌感染也是COPD患者病情急剧恶化的原因之一，并且正在逐年上升。侵袭性侵袭性肺曲霉菌病（IPA）常见于免疫抑制者，预后极差，病死率为50%100%。流行病学(li xn bn xu)资料共五十六页 -近年来COPD合并IPA的病例逐渐增加，入住ICU的重症COPD可能与IPA发病具有相关关系，同时，在入住ICU的IPA患者(hunzh)中COPD患者占有极大比例，且诊断、治疗困难，病死率极高； -已经把COP

5、D列为IPA的高危人群，并制定了COPD合并IPA的诊断标准。因此，如何对重症COPD合并IPA的患者进行早期诊治，改善其预后，已成为值得关注的问题。流行病学(li xn bn xu)资料共五十六页Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717全美(qun mi)1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据不同基础疾病(jbng)的比例%美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生侵袭性真菌感染（IFI）的患

6、者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。共五十六页102030400 白念 热带 克柔(k ru) 光滑 近平滑 曲霉 毛霉 阿萨丝 丝状菌188例IFI 真菌(zhnjn)所占比列山东省千佛山医院ICU（20092013）504224.64.310.115.917.42.91.42.9分离率（%）共五十六页621病例(bngl) 确诊 (n=115) 拟诊(n=506)63%血液(xuy)病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdapted from Cornet M et al.Am J Respir CVC-RIt Care Med， 2004， 170: 621156412曲霉

7、菌感染科室分布共五十六页不同(b tn)部位IFI流行病学差别以念珠菌最为常见，念珠菌属已经成为(chngwi)美国院内血流感染第4位致病菌，检出率达到9%，念珠菌血流感染死亡率高达39.2%隐球菌最为多见，隐球菌病CNS受累的发病率可达67-84%侵袭性念珠菌病累及CNS的发病率临床差异较大，在3-64%之间中国1998-2007年16个中心474例确诊肺真菌病回顾性调查：曲霉菌占到37.9%，念珠菌占到34.2%，隐球菌占到15.6%以念珠菌最为多见，院内获得性念珠菌尿10-15%，ICUs患者念珠菌尿发生率为19-44%一项多中心、回顾性研究所确诊的院内真菌性腹膜炎，检出真菌均为念珠菌，

8、白念占64%共五十六页COPD合并IPA危险(wixin)因素1、糖皮质激素： -激素可损伤患者的免疫功能，特别是抑制组织巨噬细胞杀伤孢子和单核细胞介导的对菌丝的防御作用； -激素可促进体外真菌特别是曲霉菌生长，真菌生长速度可能是决定(judng)其毒力大小的因素之一，并与激素呈剂量依赖性关系； -IPA患者中存在COPD等基础肺病的患者占40%42%，其中70%100%的患者有激素用药史。共五十六页COPD合并(hbng)IPA危险因素2、广谱抗生素：有研究结果表明，80%诊断为IPA的COPD患者接受过抗生素治疗。虽然未证实广谱抗生素是否会造成真菌定植并促进IPA的发展(fzhn)，但多因

9、素分析结果显示，IPA的发生与应用较多种类的抗生素相关。抗生素应用的种类越多，发生IPA的危险越大。共五十六页COPD合并IPA危险(wixin)因素3、气道基础疾病：IPA患者具有潜在的肺部疾病且激素治疗损伤了气道的防御机制。在有基础肺部疾病时，即使激素的用量极低，也存在感染IPA的风险。COPD患者的气道粘膜和粘膜纤毛(xinmo)功能广泛受损，清除功能下降，使曲霉菌更易粘附和侵入气道壁内。共五十六页COPD合并(hbng)IPA危险因素4、曲霉菌定植：曲霉菌可以定植于下呼吸道，特别是对有基础疾病（COPD、肺囊性纤维化、静止期结核等）的患者可能会增加(zngji)IPA的风险。曲霉菌定植

10、可以是患者存在轻度免疫抑制的标志，提示此类患者存在发生严重免疫抑制的潜在风险。COPD患者有曲霉菌定植可能是IPA的前兆或早期阶段。若患者仅存在曲霉菌定植，但同时有临床肺部感染症状，即使使用抗真菌药治疗，病死率仍高达12%50%。共五十六页IPA的诊断-临床(ln chun)特点缺乏特异性，反复发作的呼吸困难是IPA的重要特点(tdin)。抗生素治疗无效的肺炎伴随进行性加重的呼吸困难是COPD合并IPA的主要临床特点，患者多有明显的支气管痉挛，发热者不到半数，大量激素治疗可能是COPD患者发热不明显的原因。从出现症状到诊断IPA时间中位数为79天（214天）。另外，不明原因的咳血以及痰液粘稠、

11、拉丝也是IPA的重要临床表现。共五十六页IPA的诊断-痰标本(biobn)检查痰涂片及纤支镜下呼吸道取样（包括肺泡灌洗）检查对于IPA的诊断有一定的帮助。由于曲霉菌广泛存在于自然界，所以取材于患者非无菌部位标本曲霉菌培养阳性的意义存在争议。痰培养阳性不是诊断IPA的绝对(judu)标准，但在重症COPD患者中不容忽视，特别对于抗生素治疗无效的COPD感染患者，提示其可能存在曲霉菌感染。反复培养阳性对诊断IPA提示意义更大。共五十六页IPA的诊断(zhndun)-影像学检查肺部出现非特异性斑片状渗出影的患者约占半数，迅速(xn s)进展为累及多叶的肺炎征象，病情可以在3周内从上呼吸道定植发展到死

12、亡。反复的CT检查对早期诊治有积极的作用，能改善患者的总体生存率。影像学的典型表现为：实变影、结节影、晕轮征和空气新月征。共五十六页Kuhlman首次在急性白血病和IPA患者(hunzh)的CT检测中描述晕轮征。并正式发表于1996年：晕轮-结节或肿块周围的毛玻璃样不透光区（图A）;病理学： 肺泡出血包围下的肺梗死 (图B)。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155IPA的诊断(zhndun)-影像学检查共五十六页IPA患者早期出现晕轮征的几率(j l)较高，随着时间的推移，几率(j l)降低；Caillot考察了25例粒缺、恶性血液病及

13、IPA患者的肺CT：晕轮征在第0、3、7及14d出现的几率分别是96%、68%、 22%和 19%；另一项40例的研究表明：晕轮征在第1、 4、 8、 和16d的发生几率分别是88%,、63%、 37%和 18%。Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155IPA的诊断(zhndun)-影像学检查共五十六页 晕论征与多种肺部疾病(jbng)相关联Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155真菌感染：侵袭性曲霉菌病 毛霉 肺念珠菌病 隐球菌 球孢子菌 病毒感染：HSV 水痘带状疱疹病毒 呼吸道

14、合胞病毒 CMV 粘病毒细菌感染：立克次氏体 披衣菌 放线菌 细菌性肺炎 吸收延迟肺炎 脓毒栓塞 分枝杆菌感染：结核分枝杆菌 鸟型细胞内分枝杆菌 寄生虫感染：血吸虫病 并殖吸虫 包虫病系统性疾病：Wegener 肉芽肿 结节病 淀粉样变肿瘤：支气管肺泡癌 鳞状细胞癌 腺癌粘液性囊腺瘤 卡波西肉瘤 血管肉瘤 淋巴瘤 绒膜癌 骨肉瘤 黑色素瘤共五十六页Clinical Infectious Diseases 2011;52(9):11441155空气新月征多出现(chxin)在IPA后期在感染(gnrn)起始的第3、 7和 14d，空气新月征的发生率为8%、28%和63%，非特异性结节影发生率为

15、31%、50%和18%。共五十六页肺内结节(ji ji)阴影：IPA的重要特征235例IPA患者(hunzh)CT 特征大结节（1cm） 221（94）光晕征 143 （60）肺实变 71 （30）大结节为肺梗塞样形态 63 （27）空洞样病变 48 （20）支气管炎改变 37 （16）多发小结节影（1cm） 25 （11）胸膜渗出液 25 （11）新月征 24 （10）非特异性磨玻璃样改变 21 （9）Greene submitted， from Herbercht N Engl Med 2002:347:408.共五十六页IPA的诊断(zhndun)-纤支镜检查纤支镜行支气管肺泡灌洗、保护

16、性毛刷、活检、镜检、测定肺泡灌洗液中曲霉菌抗原以及聚合酶链反应（PCR）检测，对于提高IPA患者诊断率具有重要价值。应用酶联免疫吸附试验(shyn)（ELISA）检测肺泡灌洗液中的曲霉菌抗原具有可行性和可信度，对包括重症COPD在内的ICU患者，其敏感度和特异度分别为88%和87%，但这种方法的可重复性和早期诊断价值有待进一步证实。共五十六页IPA的诊断(zhndun)-GM试验1、半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的成分，当曲霉菌生长和侵入组织时释放。2、美国FDA批准GM试验(shyn)用于IPA的诊断。3、2008IDSA指南：该实验可用于IPA早期诊断，特别是高危患者连续性监测。共五十六页G

17、M试验诊断IPA价值的荟萃分析：检索时间：1991年1月2008年12月；收集文献：共纳入文献36篇（英文33篇，中文3篇，其中前 瞻性研究(ynji)25篇（69），4959例患者，总体研究人群的IPA平均患病率为11(5324959）；纳入标准：（EORTcMSG）相关标准。亚组分析包括临界值、年龄、阳性标准定义、疾病谱、患病率及临床治疗策略等。合并各亚组的敏感度及特异度进行荟萃分析。中华结核(jih)与呼吸杂志。 2010,33：758-765IPA的诊断-GM试验共五十六页GM不同(b tn)临界值时诊断的敏感度和特异度（%）结果显示，随着(su zhe)临界值增高，GM试验的敏感度下

18、降，而特异度升高，组间敏感度(F=105，P005)、特异度(F=128，P005)比较差异无统计学意义。说明在不同临界值下，检测血清曲霉菌GM抗原对IPA均具有较好的诊断效力。Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765共五十六页不考虑(kol)GM临界值时亚组不同阳性(yngxng)标准时GM敏感度和特异度（%）合并敏感度合并特异度单次阳性组 81 88连续2次阳性组 56 92 P0.05Chin J Tuberc Respir Dis, 2010,33：758-765共五十六页国内不同人群(rnqn)GM试验应用人群界值敏感性（%）特异性（%）PP

19、V（%）NPV（%）血液科HSCT0.81.081.893.39087.5白血病、淋巴瘤、MDS、SAA、HSCT0.50.787.581.666.793.9移植科肝移植、肾移植、HSCT1.51.085.795.77597.8ICU粒细胞缺乏0.58092.68092.6非粒细胞缺乏接受影响免疫功能治疗0.57092.67/989.3非粒细胞缺乏未接受影响免疫功能治疗0.553.892.67/980.6共五十六页肺泡(fipo)灌洗液的GM试验 一项关于对肺泡灌洗液的GM试验(shyn)的研究，主要用于IPA的诊断。 -目的：评价肺泡灌洗液的GM试验作为早期诊断IPA工具的作用。 -结果：肺

20、泡灌洗液的GM试验诊断IPA的灵敏度及特异度均较高，分别为88%和87%。 -缺陷：无法确定是定植还是感染。 Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:27-34. 共五十六页PCR法作为一种早期诊断方法已开始应用于IPA患者。血清样本PCR的特异度和敏感度均约为70%。大多数对IPA患者肺泡灌洗液样本进行PCR的研究(ynji)均表明结果存在明显的假阳性率（1020%)，且PCR不能区分感染和定植，PCR标本易污染，且缺乏标准化。目前尚未见PCR用于COPD合并IPA诊断价值的研究报道。IPA的诊断(zhndun)PCR检

21、测共五十六页 Pazos C, Pontn J, Del Palacio A. J Clin Microbiol. 2005 Jan;43(1):299-305Hope W W, Walsh T J, Denning D W . Lancet Infect Dis. 2005;5(10): 60922.对于易发生IPA的高危患者GM试验和PCR是筛选IPA的重要检查；GM试验联合(linh)CT检查可提高IPA的早期诊断率。IPA的诊断(zhndun)-早期GM试验联合CT检查共五十六页AECOPD新诊断(zhndun)标准诊断分确诊、临床诊断、拟诊和定植四个级别。 -定植：COPD患者下呼吸

22、道标本曲霉菌培养阳性，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影； -拟诊：接受激素治疗的重度COPD患者，即慢性阻塞性肺疾病(jbng)全球倡议（GOLD）分级为或级，近期出现呼吸困难加重，3个月内的胸部影像学检查具有提示意义，而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阴性；共五十六页 -临床诊断：在拟诊基础上，下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或镜检阳性，血清曲霉菌抗体阳性，GM检测连续2次阳性； -确诊：对3个月内新发的肺部病变进行针吸活检或尸检，经病理学或细胞学检查显示曲霉菌丝生长和组织破坏(phui)，并伴有下呼吸道标本曲霉菌培养、血清曲霉菌抗原或抗体检测及分子生物学、免疫学方法和（或）

23、培养3项中一项阳性。AECOPD新诊断(zhndun)标准共五十六页IPA治疗(zhlio)时机的选择早期诊断和早期治疗是改善预后的唯一方法，若初始治疗距IPA首发症状超过10天，则病死率高于90%；COPD合并IPA的真实发病率可能为临床(ln chun)所低估，因此，提高认识，早期疑诊，积极寻找证据，早期治疗，将可能改善重症COPD合并IPA的预后；是否合并其他高危因素及合并高危因素的多寡是决定是否早期治疗的关键。共五十六页侵袭(qnx)性肺曲霉菌病危险因素 中危因素HIV感染肺移植需要免疫抑制治疗的系统疾病低危因素严重烧伤其他实体器官移植（心脏、肾及肝移植）7d皮质醇激素治疗长期ICU治

24、疗（21d）营养不良心脏术后状态高危因素中性粒细胞减少（粒细胞计数500/mm3)血液系统恶性肿瘤异体骨髓移植术后中危因素入ICU前长期激素治疗自体骨髓移植COPD肝硬化且长期ICU治疗（17d）实体肿瘤Meersseman. CID. 2007; 45(2): 205-216共五十六页85%93%91%Case fatality rate (%)100%100%100%COPD系统性疾病肝硬化其他疾病整体病死率SOT确诊/临床(ln chun)诊断曲霉菌感染病死率ICU非恶性肿瘤患者(hunzh)曲霉菌感染病死率Invasive Aspergillosis in Critically Ill

25、 Patients without MalignancyAm J Respir Crit Care Med 2004,170: 621625 1850 ICU 住院患者中有127 例（6.9%）发生曲霉菌感染或定植;89 /127（70%）没有血液恶性肿瘤疾病；67 / 89 确诊或临床诊断为曲霉菌感染；33 / 67（50%）为 COPD 患者。共五十六页ICU IFI患者经验性治疗(zhlio)恰当与否病死率比较Zilberberg et al. BMC Infectious Diseases 2010, 10:150共五十六页法国180所ICU入组300名侵袭(qnx)性念珠菌感染患者C

26、rit Care Med 2009;37:1612-8.唑类药物的使用(shyng): 增加念珠菌耐药性所有念珠菌白念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌其他念珠菌菌株比例（%）菌株数（株）阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露阴性 暴露氟康唑对非白念珠菌耐药率较高，唑类暴露后耐药率显著升高共五十六页抗真菌药的不同作用(zuyng)机制-41-真菌(zhnjn)细胞膜磷脂双分子层麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶GS棘白菌素 : 卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶， 破坏细胞壁氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜K

27、artsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy. 真菌细胞壁共五十六页常用(chn yn)抗真菌药物的抗菌谱比较.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html菌属卡泊芬净氟康唑伏立康唑伊曲康唑两性霉素B白念珠菌属白念珠菌SSSSS非白念珠菌属近平滑念珠菌SSSSS热带念珠菌SS

28、-DDSSS光滑念珠菌SS-DDSS-DDS克柔念珠菌SRSS-DDS葡萄牙念珠菌SSSSV吉利蒙念珠菌SS-DDSSS乳酒念珠菌SSSSS曲霉菌属烟曲霉菌SRSS-DDS黄曲霉菌SRSS-DDS42R:耐药；S:敏感；S-DD:剂量(jling)依赖敏感; V:多变共五十六页2011 ECCMID 指南(zhnn)43ECCMID=欧洲临床(ln chun)微生物学与感染病大会ESCMID=欧洲临床微生物学和感染病学会EFISG=ESCMID真菌感染研究小组推荐级别证据分级备注两性霉素BD脂质体两性霉素BB疗效与米卡相似毒性大于米卡卡泊芬净70/50A广谱、罕见耐药、杀菌、区域流行近平滑念珠

29、菌、克鲁斯念珠菌安全、药物相互作用比米卡小米卡芬净 100A同上需考虑EMA警告标示（诱发肝癌风险）氟康唑C窄谱疗效比阿尼芬净差近平滑念珠菌伊曲康唑Da伏立康唑B抗菌谱比棘白菌素类窄药物相互作用静脉输注存在肾损伤需要治疗监测ESCMID Diagnostic & Management Guideline for Candida Diseases 2011针对ICU（内科及外科）的指南推荐共五十六页抗真菌药物(yow)毒性比较两性(lingxng)霉 素B两性霉素B脂质体两性霉素B脂质复合物氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净肝毒性 + + + + + + + +肾毒性 + + + - - -

30、 - -血液毒性 + + + NR NR NR + +输液反应 + + + - - - + +电解质紊乱 + + + NR + + + NR加号表示毒性程度：-:无毒性、+:轻度、+:中度、+:重度; NR:无研究数据Clinical Infectious Diseases 2006; 43: S28-39.共五十六页泊沙康唑（posaconazole）-伊曲康唑的衍生物，于2007年上市的第二代三唑类抗真菌药物。抗菌谱广，对于(duy)念珠菌属、荚膜组织胞浆菌、塞多孢子菌、双极菌接合菌、镰刀菌、酵母菌。包括耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、接合

31、菌病、镰刀菌病和球孢子菌病等也有效。 新型(xnxng)抗真菌药物-泊沙康唑共五十六页本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性IFI的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭(qnx)性曲霉菌感染并可降低IFI相关的病死率。 新型(xnxng)抗真菌药物-泊沙康唑共五十六页预防(yfng)治疗-泊沙康唑对接受移植患者Auto-HSCTsAllo-HSCT高危Allo-HSCTAllo-HSCT合并24度GVHD氟康唑氟康唑泊沙康唑泊沙康唑

32、47共五十六页挽救性治疗(zhlio)-泊沙康唑累计临床有效率治疗(zhlio)第4周、第8周和第12周的累积临床有效率分别为69.5%、62.7%和64.4%。临床有效率 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 共五十六页挽救(wnji)性治疗-泊沙康唑累计真菌清除率第4周、8周和12周的累计真菌(zhnjn)菌株清除率分别为47.06%、47.06%和52.94%。累计真菌清除率 Future Microbiol. (2012) 7(2), 201209 . 共五十六页美国(mi u)收费标准：泊沙康唑降低医疗费73%50共五十六页结果(ji gu)分析：泊沙康唑的安全性治疗相关不良事件泊沙康唑氟康唑口腔粘膜炎7.25