国家973课题申请标书：-心脑血管易损斑块的高分辨成像识别与风险评估预警体系重大问题的基础研究

1、项目名称：心脑血管易损斑块的高分辨成像识别与风险评估预警体系重大问题的基础研究首席科学家：张元亭 深圳先进技术研究院起止年限：2010年1月-2014年8月依托部门：中国科学院一、研究内容本项目围绕易损斑块早期诊断、早期预警的重大需求，以研究发展易损斑块高分辨、高灵敏、快速检测成像与识别和易损斑块风险评估及其易损患者实时早期预警体系的理论方法与关键技术为主要目的，研究解决以下两个方面的关键科学问题。关键科学问题一：易损斑块结构、组分、生物标记物的高分辨成像理论和方法这一关键科学问题的内涵包括（1）易损斑块标记物的高灵敏单分子检测与多模成像的分子靶向研究，和（2）斑块结构、组分与分子标记物的高分

2、辨成像两大方面的核心问题。主要目的是从理论和方法上突破现有检测手段对易损斑块的纤维帽厚度、脂质核形态、表面炎症等检测分辨的极限。主要研究内容为：（1） 易损斑块标记物的高灵敏单分子检测和多模成像的分子靶向研究：利用高灵敏单分子检测理论和方法，结合新的光学成像识别理论，探究新型高分辨率高灵敏度的易损斑块分子标记物检测方法。筛选中国人群覆盖率高的分子标记物，并在单分子水平揭示动脉粥样硬化发生、发展和转归的分子机制。研究发展血管斑块分子成像所需要的分子靶向技术及分子靶向多模成像微/纳米探针。（2） 易损斑块的血管内光声、超声双模成像：以成像斑块精细结构、辨识斑块组分、定量纤维帽厚度为主要目标，研究和

3、发展具有原理性创新的血管内高分辨光声和超声双模成像识别理论方法和原型样机。揭示声、光等能量形式在动脉血管内传输、相互作用、能量转换与信号产生机理。开展斑块精细结构成像、斑块组分光声光谱选择性识别和定量分析纤维帽厚度研究，为易损斑块判断提供在位活体检测标准。（3） 易损斑块无创、高分辨超声功能与分子定量成像：研究能对动脉粥样硬化斑块形态结构、粘弹特性和炎症程度进行无创、高分辨、高帧率声刺激响应谱成像和分子靶向增强灌注功能超声定量成像的理论方法与原型样机。研究阐明动脉血管流场和超声场中分子靶向微观力学机制与非线性声学特性。通过实验，从动脉粥样硬化斑块无创、高分辨超声功能与分子定量成像这一角度，研究

4、炎症程度与斑块易损性的量化关系。（4） 快速高分辨率冠状动脉血管壁磁共振成像：研究和发展基于部分可分离函数模型的高时空分辨率磁共振成像方法，采用稀疏采样理论，实现快速高分辨冠状动脉血管壁成像，在动态目标条件下，提供完整的斑块精细结构形态图像。探讨顺磁性或氟化纳米颗粒以及多因子的大分子链接机制，发展高特异性、高灵敏性MRI纳米探针及检测方法，与MRI分子成像结合，对斑块进行更为精细的结构与功能描述。关键科学问题二：易损斑块破裂机制、定量风险评估及其易损患者个性化早期预警这一关键科学问题的内涵包括（1）斑块及其周围力学参量分布估计与易损斑块破裂的力学机制，和（2）基于多元信息的易损斑块风险评估及其

5、易损患者的实时监控预警两大方面的核心问题。主要目的是在阐明易损斑块破裂的力学机制的基础上，创立易损斑块风险评估及其易损患者实时早期预警体系的理论与方法。主要研究内容为：（1） 生物力学对斑块易损性作用的基础理论研究：利用血管内光声和IVUS双模影像、结合纳米力学模型，对斑块及其纤维帽进行高分辨的组织应变分布计算与弹性分布重建；利用超声造影微泡和高帧率超声成像手段，研究和发展斑块表面及其附近流速、剪切力、压力与压力梯度二维和三维分布可视化的基础理论与关键技术。观察在高、低和震荡等复杂或紊乱剪切力以及不同频率流体压力脉冲对胶原合成和降解关键酶的作用与分子机制；分析斑块表面流场分布与斑块胶原代谢和炎

6、症反应以及应变分布之间的内在联系。由此探讨斑块表面力学因素在斑块发展及破裂过程中的作用机制。（2） 血管斑块多模影像融合与识别理论方法：利用无创、高分辨超声功能与分子定量成像和快速高分辨率冠状动脉血管壁磁共振成像的互补性，研究心血管斑块多模影像融合应用的图像分割、配准、特征提取、特征配对、斑块识别等理论方法与算法。与血管内光声成像结果对照，通过离体、在体及临床实验验证理论方法，并形成血管斑块多模医学影像融合识别的客观评估标准。（3） 斑块易损性定量评价、风险评估及其易损患者的实时早期预警：在血管斑块多模影像融合与识别基础上，综合分析血管与易损斑块三维弹性、结构与成分信息，并结合弹性力学理论，建

7、立斑块易损性客观评价模型，确定斑块易损性。结合流体力学Navier-Stoke方程和纤维帽谐振变形理论，研究血管、斑块和局部血流场的流固耦合作用，探索斑块破裂的发生发展过程。基于流体力学和血液循环动力学基本理论，探讨各种可无创检测的外部诱导因子对斑块破裂的多重影响机制，进而建立个性化易损斑块破裂风险评估模型，确定斑块破裂临界状态。以此临界状态为主要判据，结合躯体传感网络（BSN，以下简称躯感网）斑块破裂诱因相关信息，实现易损患者斑块破裂实时早期预警。二、预期目标本项目的总体目标： 针对引发重大心脑血管我可以病的易损斑块，以早期识别、早期预警为指导原则，通过基础与临床、工程与医学紧密结合的跨领域

8、跨学科交叉研究，实现易损斑块高分辨率、高灵敏度、快速检测关键影像理论与方法的突破，建立个性化易损斑块破裂定量风险评估模型，阐明易损斑块破裂机制，发展个性化易损患者实时早期预警体系理论，为降低我国心脑血管病的发病率和死亡率做出重大贡献；通过原始创新，取得一批具有自主知识产权的突破性研究成果，为推动我国相关医疗器械产业的跨越式发展提供源头动力；凝聚和培养高素质创新型科研人才，为我国心脑血管和生物医学工程相关领域的可持续科学发展提供后备力量。五年预期目标: 实现高分辨率、高灵敏度、快速多模成像理论和方法的突破揭示多模能量形式在心脑血管内传输和相互作用的基本机理，对所伴随的散射、衰减/放大及能量形式的

9、转换进行量化分析并建立相应数学模型，为高分辨率、高灵敏度、快速多模成像奠定理论基础； 发展单分子、光声双模、超声、核磁成像理论与方法，为实现易损斑块早期形态和功能多模成像奠定基础，为开展易损斑块前瞻性研究提供手段； 筛选中国人群覆盖率高的易损斑块分子标记物，为斑块分子成像提供高效率靶标；建立个性化易损斑块破裂风险评估和易损患者实时早期预警体系的理论基础提出新的多模影像融合理论和方法，建立血管易损斑块三维形态与功能模型；筛选具有高敏感性和特异性的易损斑块形态与功能特征，提出易损性评价新方法；阐明易损斑块形态与功能、血流流场、破裂诱导因子之间的相互关系，揭示易损斑块破裂机制；研究多模信号在生物组织

10、中的传导机理，为斑块破裂诱导因子的无创实时监测提供新方法；建立个性化易损患者实时早期预警体系的理论基础；研制具有自主知识产权的医学影像关键技术与穿戴式躯感网设备原型样机研究单分子检测、多模成像和多模信号监测关键技术，发展可用于易损斑块早期识别的医疗设备原型样机，及可用于多模信号实时监测的躯感网终端设备样机；快速光声心脑血管成像系统原型样机深度方向分辨率有望达到15微米；高帧率无创超声成像系统原型样机比现有超声成像系统分辨率提高2-4倍；高分辨率冠状动脉MRI的分辨率有望提高到目前的20倍；取得一批高质量科研成果，培养一批高层次科研人才发表160篇以上高质量学术论文，影响因子总和大于400，申请

11、具有自主知识产权的国际和国内发明专利45项以上；培养造就一批具有世界前沿水平的中青年科学家，组建3-4个在相关领域具有国际重要影响的研究团队，建立1-2个国家级重点实验室。三、研究方案1）学术思路及技术途径： 本项目围绕易损斑块高分辨高灵敏快速成像与个性化易损患者早期预警两大基本科学问题展开研究，结合我国人群的疾病谱特征，通过研究快速高灵敏单分子检测方法，筛选中国人群中高覆盖率的易损斑块标记物，并为后续多模成像方法提供高效率分子探针靶标；通过研究光声、超声双模成像方法，提高深度方向分辨率，从而得到易损斑块纤维帽厚度、成分、结构信息；通过研究高帧率超声成像方法，无创地检测易损斑块炎症特征，从而建

12、立炎症与易损斑块发生发展过程的定量对应标准；通过研究三维快速高分辨率磁共振成像方法，提高图像的分辨率，从而得到易损斑块在血管壁上的三维精细形态学信息；通过研究弹性力学和血流流场成像方法和动物模型相结合，进而阐明易损斑块破裂的外因机制；通过研究多模影像融合理论和外部诱导因子传导机理，建立个性化易损斑块定量评估和易损患者实时早期预警模型（见图1），为我国重大心脑血管病防治提供新思路、新方法。2）创新点与特色： 本项目遵循早期发现、早期诊断、早期干预的理念, 瞄准导致心脑血管急性事件的最主要原因易损斑块，研究易损斑块高分辨成像识别方法、建立易损斑块定量风险评估和易损患者实时早期预警的模型，实现易损斑

13、块的早期识别与定量评估、填补易损患者个性化预警的空白、引领易损斑块研究的国际学术前沿。主要创新点包括：在易损斑块高分辨成像识别方法方面：首次将高灵敏和高分辨的快速单分子检测方法与传统的病理蛋白组学结合，筛选出中国人群中覆盖率高的易损斑块分子标记物，研究多模成像所需的新型高效分子靶向方法。开创易损斑块的高分辨光声成像识别方法，有望将深度方向分辨率提高到15微米，从而进行斑块精细结构成像、辨识斑块组分、定量纤维帽厚度，为斑块易损性判断提供新型在位活体检测标准。首次提出无创、高分辨、高帧率超声功能与分子定量成像的理论与方法，克服现有斑块检测中血管内成像具有创伤性且使用成本高、体外成像分辨率与灵敏度不

14、足的主要缺陷，将现有斑块超声成像分辨率提高2-4倍，并首次确立炎症特征与易损斑块发生发展阶段的定量对应关系。基于稀疏离散采样的磁共振超快成像理论与方法，突破目前磁共振成像的速度瓶颈，提高帧速、克服心脏运动伪影，从而提高现有磁共振成像的时空分辨率，获得血管壁精细结构、脂质核大小与组分等主要易损斑块诊断信息。在易损斑块定量评估和易损患者实时早期预警模型方面：首次研究根据无创、实时、快速的多维速度场信息及压力/剪切力分布信息进行三维血管弹性成像、三维血流流场成像的新方法，对生物力学与斑块易损性的关系进行系统研究。提出由力学基础理论、力学信息可视化技术到力学信号分子水平调控机制的多层次学术新思路，建立

15、斑块易损性的力学新理论，为阐明易损斑块破裂机制打下坚实基础。研究多模影像融合新理论，在国际上首次建立基于多模影像融合的血管易损斑块三维形态与功能模型，定量评价斑块易损性。开拓联系外部斑块破裂诱导因子与斑块血流场的研究新途径，阐明可无创检测的外部诱导因子对斑块破裂的多重影响机制，并结合多模影像信息，建立个性化易损斑块破裂定量风险评估模型。利用我们前期国际认可的独创性成果，研究诱导因子相关多模信号在生物组织中的传导机理；最终，基于单分子检测、易损斑块多模成像及诱导因子连续监测，建立国际上第一个个性化易损患者实时早期预警模型。本项目涉及生物学、医学、物理学、工程学等多学科的前沿交叉，解决生物医学、特

16、别是急性心脑血管病研究领域的重大基础科学问题。在研究对象方面，本项目选择目前国外研究尚不成熟、国内研究处于起步阶段的易损斑块为主要对象。本项目的开展不仅极有益于提高国人健康水平，更将引领国际相关基础研究的方向。在研究路线方面，本项目所设计的研究方案创新性强、内容全面、逻辑关系清晰，既为各种成像手段和多模信号测量的瓶颈突破提供新理论、新方法，又对易损斑块发展破裂机理做由局部到整体、由基本原理到临床验证的全面研究，更在二者的基础上提出具有重大创新意义的个性化易损斑块评估与易损患者预警综合模型。在应用前景方面，本项目的理论与方法研究成果，为有自主知识产权的高分辨成像技术平台发展、原型样机设计奠定基础

17、，为新一代穿戴式多模信号实时监测技术提供理论支持和研发方向，更为降低重大心血管疾病的发生率和死亡率提供理论依据和有效手段，在个性化医疗的概念下，促进从医院到社区、家庭及个人的新型医疗体系的发展。3) 可行性分析：具备创新研究团队： 本项目整合了全国从事生物医学多模成像、心脑血管疾病、和健康信息学研究的优势单位，包括7个国家、卫生部、教育部和中科院重点实验室、 2个国家一级重点学科、1个国家重点学科、 1个国家重点培育学科、1个教育部重点学科、1个中国科学院-国家外专局“高精度多模态生物医学影像学”创新团队、1个教育部科技创新平台、1个国家级国际合作研究基地。这些参加单位一直致力于相关基础和关键

18、技术研究，并得到国家、部委、和中科院重点项目支持，已在本领域取得了一些国际一流成果。本项目团队具备承担973重大科研项目的研究能力和学术水平，可确保本项目的顺利完成。具备理论基础和交叉学科研究经验：本项目属理、工、医综合交叉学科研究，参研单位具有分子生物学、基础医学、工程学、数学、信息学和临床医学等多学科优势，具有丰富的知识交叉与互渗经验，能营造优良的合作研究氛围。中国医学科学院阜外心血管病研究所在斑块分子生物学与临床医学方面，华南师范大学在生物医学光声双模成像方面，西安交通大学在医学超声成像方面，首都医科大学宣武医院在磁共振成像方面，山东大学在易损斑块破裂的分子机制、生物力学和数学应用理论研

19、究方面，中国科学院深圳先进院医工所在单分子检测、快速磁共振成像、超声分子成像、穿戴式躯感网（BSN）易损斑块诱导因子测量、生理系统建模等等方面都已有成功的探索，并在一些相关领域取得重大突破，为本项目顺利开展、最终建立我国第一个易损斑块风险定量评估系统和易损病人实时早期预警体系奠定了坚实基础。具备主要研究平台与相应关键技术：整个团队具备本项目所需的研究技术平台和几乎全部大型仪器与设备，其中包括超声分子影像平台、光声双模影像平台、3T核磁共振成像平台（购置中）、心肌细胞电生理研究平台、显微CT影像平台、声光共聚焦超高速显微成像平台、蛋白质检测与质谱分析平台、活体小动物分子荧光成像平台、实时三维超声

20、心动图仪、心血管数字剪影仪、血管内超声（IUVS）显像仪、透射电镜及扫描电镜、流式细胞仪、荧光定量PCR仪、超净工作间等；相应的技术，包括快速MRI成像技术、分子生物学技术、生物医学数据处理与分析技术、多模成像技术、生物力学与生理建模技术，以及项目开展所需的心血管疾病临床诊断及治疗等方面的丰富经验。这些均为课题的实施提供了可靠的保证。具体见“七、现有工作基础和条件”。具备一流专业研究人才：本项目具备一流的科研人才队伍，其中有中国科学院院士1人，国家杰出青年科学基金获得者2人，中国科学院百人计划2人，国家有杰出贡献的中青年专家1人，国家百千万人才工程第一、二层次首批入选专家1人，卫生部有突出贡献

21、的中青年专家1人，国际医学与生物工程院院士（Fellow of International Academy of Medical and Biological Engineering）1人，IEEE Fellow1人，美国医学与生物工程院外籍院士（Member of the College of Fellows, American Institute of Medical and Biological Engineering）1人，IEEE（国际）生物医学信息技术学报总编辑1人。研究骨干平均年龄42岁。研究团队结构合理，汇集分子生物学专家、临床医学专家、物理学专家、数学专家、工程学专家等，用学

22、科交叉研究的手段，切实解决项目中的重大问题。课题组成员具有良好的科研创新能力，曾在Science、Nature Materials、Circulation、Nature CPCM和IEEE Trans. Biomedical Engineering等国际一流杂志上发表过多篇与本课题相关的论文。参加本项目的中国科学院-国家外专局联合“高精度多模态生物医学影像学”创新团队的海外成员有IEEE Fellow 4人，美国医学与生物工程院院士4人, IEEE（国际）生物医学工程学会主席1人， IEEE医学成像学报编委3人, 其中还包括与MRI发明人、诺贝尔奖得主劳特伯工作17年之久的快速MRI成像国际知

23、名专家梁志培教授，首次将量子点引入生物学的国际知名专家聂书明教授，和首位华人IEEE（国际）生物医学工程学会主席、生理功能多模成像专家贺斌教授。该创新团队成员享有国际声誉，曾在Science、Nature和IEEE医学成像学报等国际一流杂志上发表过多篇与本课题相关的论文。该创新团队成员聂书明教授10年前首次成功地将不同荧光特征的量子点与高分子层组合，从而形成具有不同光谱特征和亮度特征的可标记到生物大分子上的微粒，其在Nature和Science上发表的多篇文章引起了国际同行的广泛关注，单篇引用高达2000次以上。医用CT国际知名专家潘晓川及动态MRI国际知名专家杨广中等中国科学院-国家外专局“

24、高精度多模态生物医学影像学”创新团队海外成员的合作参与有利于本项目取得国际一流研究成果并培养国际一流交叉学科创新人才。本项目课题组成员也具有承担国家级重大项目（863，973 和国家自然科学基金重点）和国际重大合作项目（欧盟第七框架FP7-心循环 “HeartCycle” 项目）的研究经验，如山东大学齐鲁医院研究队伍成员曾参与两个心血管疾病973项目，具有丰富的973项目研究经验。本项目选题切入目前导致心脑血管猝死的主要原因，瞄准易损斑块研究的前沿领域，抓住制约心脑血管猝死防治的“瓶颈”问题。各参加单位不仅积累了扎实的科研基础，而且在研究队伍和科研条件方面均有雄厚的实力。通过5年的强强联合，共

25、同攻关，本项目一定能达到预期目标，降低心脑血管病发生率和死亡率，引领国际易损斑块研究发展方向。4）组织方式：本项目由中国科学院深圳先进技术研究院/中国科学院生物医学信息与健康工程学重点实验室负责组织实施，主要参加单位为：中国医学科学院阜外心血管病医院、华南师范大学、西安交通大学、首都医科大学宣武医院和山东大学。本项目将在首席科学家的组织协调下，围绕关键科学问题，发挥各课题组优势专长，加强各实验室间的交流，实现技术资源与优秀人才共享。对有望重大突破的课题，加强优秀人员引进及经费调度。项目执行期间，以课题组为单元，发挥科学家个人和研究小组的专长，分工合作，以达到最高效的人员配合，最优化的项目组织。

26、其基本组织形式如下：研究经费统一由首席科学家调度，首席科学家对项目进度进行监管、对项目执行过程进行协调和综合集成； 由经费购买的设备为各参加研究单位拥有，调研、论文发表、国内外学术会议、专利申请费用等开销均由各自经费支付； 单分子成像检测系统由中国医学科学院阜外心血管病医院、中国科学院深圳先进院医工所为主研制提供； 血管斑块光声多模成像系统由华南师范大学为主研制提供； 无创、高分辨和实时动态超声功能与分子成像系统由西安交通大学为主研制提供； 磁共振心血管分子成像系统由中国科学院深圳先进院医工所/首都医科大学宣武医院为主研制提供；易损斑块的生物力学模型由山东大学为主研制提供；多模图像和诱导因子融

27、合系统以及易损斑块定量破裂风险评估及其易损患者实时早期预警模型由中国科学院深圳先进院医工所/山东大学为主研制提供；同时，山东大学和中国医学科学院阜外心血管病医院分别为易损斑块的各种检测方法、监测手段、以及评价和预警系统提供动物和临床验证平台； 本项目每年至少举行一次学术研讨会议，每年23次课题负责人碰头会，检查实施情况。图1：本项目的学术思路与技术途径图5）课题设置：本研究项目的主要目标是研究解决心脑血管易损斑块的高分辨成像识别与风险评估预警体系中的重大基础问题。围绕易损斑块的检测、评估和易损患者预警，研究包括建立各种成像模式对易损斑块的高灵敏度、高特异性早期检测的基本理论、方法和模型，构建多

28、模成像信息与斑块破裂诱导因子实时监测信息的信息融合平台，创建易损斑块定量风险评估及易损患者实时早期预警模型。基于整体考虑，共设立六个课题，由三家高校、一家科研单位和两家医院共六个单位承担。六个课题互连互补、逐步递进，共同立足于易损斑块的早期识别、评估及易损患者预警的研究，为重大心脑血管疾病的防治提供新策略、新方向（见图2）。图2：各课题之间的相互关系课题1、易损斑块标记物的高灵敏单分子检测和多模成像的分子靶向研究预期目标：发展超灵敏高分辨快速的单分子检测/成像新理论，更有效地对血液中的生物标记物进行特异性筛选。揭示斑块内分子-分子间生物信号传导的动力学机制及生物学效应；进一步探讨斑块的发病机理

29、，在单分子水平上揭示动脉粥样硬化发生、发展和转归的病理生理机制，为阻止易损斑块的发展提供可靠依据。找出在中国人群中覆盖率高的分子标记物，发展斑块分子的高效率靶向技术，为斑块的多模分子成像提供基础。研究内容：发展超灵敏高分辨率快速的单分子检测/成像新理论和新技术，同时发展多模成像的分子靶向技术，并应用于易损斑块分子标记物的高灵敏度高特异性早期鉴别。根据易损斑块分子标记物准确判断心脑血管病中炎症的发生、易损斑块的形成等重要过程，从单分子水平揭示易损斑块发生、发展和转归的分子机制。结合新的光学成像理论，发展超灵敏高分辨快速单分子检测/成像新理论，探究新型高分辨率高灵敏度快速易损斑块分子标记物检测方法

30、，并进而辅助分子靶向筛选。发展多模成像的分子靶向技术，与传统的病理蛋白组学结合，针对中国人群易损斑块（生物标记物）进行检测和比对，发展血管斑块分子成像所需的高效靶向技术，并准确认识动脉粥样硬化斑块的发生发展过程中血管内皮损伤、血脂代谢、新生血管的结构、网络的特异性规律。找到易损斑块的单分子水平的蛋白质变化与异常生命现象，在单分子水平上认识斑块内分子分子间生物信号传导的动力学机制，从而揭示动脉粥样硬化形成发生、发展和转归，调节因素的病理生理机制以及提出阻止易损斑块发展的新原理。经费比例：17.30%主要承担单位：深圳先进技术研究院、阜外心血管病医院课题负责人：宋雷学术骨干：张春阳、金雷、邹玉宝、

31、滕思勇、张沛、王志民、王虎、王越夫、王东、孙凯、娄可佳、袁晋青、唐熠达。课题2、易损斑块的血管内光声、超声双模成像预期目标：开创可反映斑块精细结构、辨识斑块组分、定量纤维帽厚度的光声成像方法，为易损斑块的识别提供精确、定量参数，为易损斑块预警模型的构建提供基础。开发和研制高分辨率、高灵敏度、快速光声心脑血管成像系统原型样机；系统横向分辨率达200微米，纵向（深度）分辨率达15微米。研究内容：本课题以成像斑块精细结构、辨识斑块组分、定量纤维帽厚度为主要目标，开创具有原理上创新的高分辨光声成像识别方法。主要包括光声传输特性、光声光谱选择特性与斑块组分识别、光声内窥成像系统以及对应成像算法等四个方面

32、的研究内容。开创可反映斑块细微结构的高分辨率光声成像方法。通过揭示声、光等能量形式在心脑血管通道内传输、相互作用、能量转换与信号产生机理，建立相应的数学模型，为血管内光声、超声双模成像奠定理论基础。开展斑块细微结构成像，定量分析纤维帽厚度，为斑块易损性判断提供在位活体检测标准。开展易损斑块组分的光声光谱选择性识别研究。根据斑块组织的光谱特异性吸收差异获取斑块组分信息；定量研究胶原、脂质和纤维的相对含量与斑块易损性的关系。开发和研制集连续可调谐的脉冲激发、多元环形阵列超声探测、高灵敏度弱声信号检测于一体的光声、超声双模血管内窥成像系统，重点解决光纤侧向定向散射输出与激发均匀性问题。建立适于环状内

33、窥阵列的小角度滤波反投影算法，开展斑块二维、三维图像重建研究。利用多通道并行实时采集，实现高帧频光声图像重建，有效消除脉搏搏动带来的伪影。经费比例：14.57%主要承担单位：华南师范大学课题负责人：刘颂豪学术骨干：邢达、陈伟、朱德斌、杨思华、向良忠、欧忠敏、吴宝艳。课题3、易损斑块无创、高分辨超声功能与分子定量成像预期目标：研究发展能对动脉粥样硬化斑块形态结构、炎症程度和粘弹特性进行无创、高分辨超声功能与分子定量成像的理论与方法，使对斑块形态结构无创超声成像分辨性能提高2-4倍；使对斑块炎症程度和粘弹特性进行无创、高分辨超声功能与分子定量成像成为可能，分辨性能提升一个数量级。与现有超声成像前沿

34、技术结合，研究原型样机，从根本上扩展现有全数字化彩色超声成像的工作模式；克服现有斑块检测血管内成像技术的创伤性、使用成本高以及体外成像分辨率、灵敏度不够等局限。研究内容：本课题以研究动脉粥样硬化斑块形态结构、炎症程度和粘弹特性为目标，进行无创、高分辨超声功能与分子定量成像的理论与方法研究；通过解决成像过程中心脏搏动与血液流动等产生的复杂强干扰问题，量化炎症程度与斑块易损性的关系。结合高帧率、较高频率超声成像与超分辨图像重建，研究动脉粥样硬化斑块体外高分辨超声成像理论与方法。研究动脉粥样硬化斑块声刺激响应谱高帧率超声成像理论与方法，提高斑块与正常组织之间粘弹性力学特性图像的差异性。开展用于炎症程

35、度评价及动脉粥样硬化斑块的分子靶向增强灌注参量成像的亚微米复合微泡系统理论建模与仿真。在动脉血管和超声场中，研究分子靶向亚微米复合微泡系统振动、扩散、空化、断裂释放与重组机制；研究血管内输运与超声操控及分子靶向微观力学，为超声微泡靶向干预提供方法。在心脏搏动和血液流动等复杂强干扰背景下，发展具有超宽带、高分辨、高杂波抑制和高灵敏的超声造影灌注功能定量成像和针对炎症程度评价的分子靶向增强灌注功能定量成像的理论与方法，并研究炎症程度与斑块易损性的量化关系。经费比例：14.57%主要承担单位：西安交通大学课题负责人：万明习学术骨干：钱明、王素品、陆明珠、吴道澄、宗瑜瑾、田中民、高琨、张红梅、钟徽。课

36、题4、快速高分辨率冠状动脉血管壁磁共振成像预期目标：研究心血管MRI超快成像的理论和方法，特别是冠状动脉血管壁的快速高分辨成像方法，有望将采集速度提高到目前的3-5倍，将分辨率提高到目前的20倍，以适应冠状动脉斑块MRI分子成像的要求。研究高特异性、高敏感性的MRI血管斑块探针以及相应的成像方法，以探测不同病理时期的血管斑块。探索多发性、弥漫性动脉硬化斑块的MRI早期诊断和早期干预的新方法。与磁共振高分辨成像作为对比，开展超声靶向动脉粥样硬化斑块分子成像对照测试研究。研究内容：本课题基于一种新的成像理论来开发快速高分辨率冠状动脉血管壁磁共振成像方法，这种理论利用部分可分离函数模型的高时空分辨率

37、磁共振成像方法，探讨快速高分辨冠状动脉血管壁成像的可行性，寻求冠状动脉血管壁成像在理论和方法等关键科学问题上的突破，解决冠状动脉MRI长期以来因时间分辨率不足引起的心脏运动伪影和采集时间过长等技术瓶颈。在此基础上，研究基于氟化纳米的高特异性、高敏感性的多因子MRI血管斑块探针及靶向超声微泡成像及其早期诊断冠状动脉粥样硬化斑块破裂的可行性。研究超快速、高分辨MRI冠状动脉成像理论和方法：包括研究基于快速扫描序列和部分可分离函数模型的高时空分辨磁共振成像理论和方法、快速多通道阵列信号采集处理与图象重建算法、以及基于心脏3D精确运动模型的导航波图像采集与伪影校正算法；研究多通道心脏表面线圈和血管腔内

38、线圈信噪比的计算理论和实验改进方法，以提高多通道阵列表面线圈的信噪比；研究MRI血管斑块成分的多参数图象识别算法和分子探针影像的融合分析方法，以及危险因子的评估方法。研究基于MRI顺磁性或氟化纳米粒子的多因子大分子连接方法，提高MRI探针的特异性和敏感性，探测不同病理时期的血管斑块；研究基于氟化纳米探针的MRI血管成像方法。并与超声靶向动脉粥样硬化斑块分子成像对照。基于造血干细胞的MRI多发性血管斑块的诊断和治疗：研究基于自体干细胞的提取与MRI干细胞标记方法；研究血管斑块的干细胞与基因治疗方法。经费比例：20.97%主要承担单位：深圳先进技术研究院、首都医科大学宣武医院课题负责人：邱本胜学术

39、骨干：刘新、徐丹、吴垠、李坤成、杨旗、杜祥颖、李东宝、辜嘉、杨博。合作学者：梁志培（美国伊利诺大学）、赵军平（中国人民解放军总医院）、赵世华、吕滨、何作祥（中国医学科学院阜外心血管病医院）课题5、三维血流流场成像与斑块破裂的力学机制预期目标：围绕动脉粥样硬化生物力学基础理论、弹性力学和流体力学信息可视化、生物力学调控斑块炎症和胶原代谢的机制等四个研究方面，明确力学与斑块易损性的关系及相关的机制，提出力学与斑块破裂的新理论。实现三维血管弹性成像和多维血流流场成像，提供预测斑块破裂危险性的新方法。研究内容：利用血管内光、声和超声微泡造影技术和纳米力学理论，研究对斑块纤维帽进行高分辨的组织应变分布计

40、算与弹性分布重建和斑块表面及其附近流速、剪切力、压力与压力梯度二维和三维分布可视化的基础理论与关键技术。观察在高、低和震荡等复杂或紊乱剪切力以及不同频率流体压力脉冲对胶原合成和降解关键酶的作用与分子机制；分析斑块表面流场分布与斑块胶原代谢和炎症反应以及应变分布之间的内在联系。阐明斑块表面力学因素在斑块发展及破裂过程中的作用机制。生物力学对胶原纤维的作用与斑块易损性的关系及分子机制：通过体外细胞、血管段培养和ApoE基因敲除小鼠颈动脉缩窄模型，运用siRNA及构建PGL-3荧光报告载体等技术，发现启动子反应序列及相应的转录因子，并应用通路抑制剂和过表达载体等，研究高、低和震荡等复杂或紊乱剪切力以

41、及不同频率流体压力脉冲调控胶原合成和降解有关的关键酶P4H1和MT1-MMP的作用和分子机制，观察力学对血管炎症中主要的炎性因子如TNF, TGF-，IL-6等的作用及对各型胶原代谢的影响。进一步明确不同的外力致纤维帽胶原降解和炎性反应的机制及对斑块破裂的影响。基于超声微泡造影技术的多维血流流场成像：利用超声低频激励高频接受获取敏锐微泡示踪信号及图像、动态多声束连续发射技术获得高帧速（大于1500帧/秒）图像，运用图像互相关获取造影剂微泡运动信息，构建实时、精确、经济的非侵入式二维和三维心血管血流速度场；利用电磁，光学定位技术和IVUS超声图像进行真实血管的三维重建；研究基于超声造影剂微泡影像

42、测速技术的剪切力测量法，探索基于自由微泡或靶向微泡谐振频率变化的实时血管内局部血压检测方法，获取斑块表面的剪切力及压力信息；研究心血管动力学异动与血管内皮损伤、动脉粥样硬化发生、发展的基本关系及其作用机制。血管弹性应变成像：建立全面显示斑块内部应变各空间分量的计算方法学；利用IVUS成像技术和纳米力学模型，对斑块纤维帽进行高分辨的应变成像；验证并筛选适用于描述斑块易损性的特征应变分量；在易损斑块自发破裂动物模型上评价外在力学因素与斑块内部应变之间的联系，进而探索不同力学指标对于斑块破裂的预测价值。经费比例：16.39%主要承担单位：山东大学、深圳先进技术研究院课题负责人：蒋凡学术骨干：姚慧、蔡

43、飞燕、张梅、张鹏飞、陈玉国、卜培莉、刘君义、姚贵华、倪梅、郑海荣。本项目合作学者：南京大学（章东）、深圳大学（陈昕）、中国人民解放军总医院（万鲲）。课题6、基于多元信息的个性化易损斑块定量风险评估及其易损患者实时早期预警预期目标：提出多模医学影像融合理论，建立血管易损斑块三维形态与功能模型，定量客观评价斑块易损性。明确斑块破裂的力学机制，确定诱导因子、局部流场因素与斑块破裂之间的定量关系，建立个性化易损斑块破裂定量风险评估模型。明确诱导因子相关信号在生物组织中的传导机理以及与它们之间的相互作用，提出新的测量原理，为设计多模态、多参数的诱导因子无创实时穿戴式躯感网提供理论基础。建立医院、社区、家

44、庭和个人一体化的急性心脑血管病实时早期预警体系雏型，为前瞻性易损斑块研究和易损患者筛查提供新方法。研究内容：本课题重点解决多模医学影像融合理论、斑块破裂力学机制和斑块破裂诱导因子及其相关多模信号的传导机理三个基础科学问题。建立基于多模影像融合的血管易损斑块三维形态与功能模型，个性化易损斑块破裂定量风险评估模型，以及个性化易损患者实时早期预警模型，为易损斑块前瞻性研究提供可靠手段，为建立医院、社区、家庭和个人一体化的急性心脑血管病实时早期预警体系提供理论基础和科学依据。研究多模医学影像融合理论，建立血管易损斑块三维形态与功能模型：以快速高分辨率磁共振血管壁成像获得的血管精细形态和斑块结构信息为基

45、本构架，高效融合由单分子检测与成像、血管内光声/超声双模成像、易损斑块超声功能与分子成像、三维血管弹性成像等所提供的易损斑块标记物、纤维帽厚度、炎症程度信息、脂质核大小与成分、斑块应变信息以及血管狭窄等斑块易损性决定因素，结合生物力学相关理论和临床易损斑块判别标准，构建血管易损斑块三维形态与功能模型，定量客观评价斑块易损性（见图3）。图3：基于多模医学影像融合的血管易损斑块三维形态与功能模型框架图研究斑块破裂的力学机制及诱导因子与血流流场之间的关系：基于固体力学和流体力学相关理论，如结合斑块纤维帽谐振变形方程和Navier-Stoke方程，利用血管易损斑块三维形态与功能模型，研究纤维帽与其表面

46、血流流场及斑块内部变形的局部耦合效应，探索斑块破裂的力学机制，建立个性化易损斑块破裂定量风险评估模型。在此基础上，结合斑块周围局部流场因素，探讨易损斑块破裂临界状态。根据血液循环动力学理论，研究斑块破裂与心脑血管系统动态参量的关系。探索无创连续监测的斑块破裂诱导因子（以下简称诱导因子,如：血压、血压变化率、心率、心率变化率、脉搏压、脉搏波传播速度、动脉硬化度等）对血流流场的作用机制，进而阐明诱导因子与斑块破裂的定量关系。在此基础上，结合血管形态多模影像形态信息和血液生化信息，建立个性化易损患者实时早期预警模型，并通过智能机器学习，划分易损患者斑块破裂的报警级别（见图4）。研究多模信号在生物组织

47、中的传导机理：研究诱导因子相关多模信号在生物组织中的传导机制以及与它们之间的相互作用，以探索新的测量原理，为发展多模态、多参数的诱导因子无创实时穿戴式检测设备和躯感网(BSN)创新设计提供理论基础（见图4）。建立个性化的易损斑块破裂的定量风险评估和易损患者个性化实时早期预警体系雏型：以上述理论研究成果为基础，探讨相应的个性化易损斑块破裂定量风险评估方案；结合诱导因子的穿戴式躯感网实时监测，建立医院、社区、家庭和个人的一体化易损患者实时早期预警系统雏型，为实现个性化急性心脑血管病实时早期预警体系提供理论基础和科学依据。图4：个性化易损斑块破裂定量风险评估与易损患者实时早期预警模型框架图经费比例：

48、16.20%主要承担单位：深圳先进技术研究院、山东大学课题负责人：张元亭学术骨干：李光林、李烨、王磊、王战会、陈文强、蒋晓芸、李继福、苏海军、马轶凡。合作学者：严洪、李勇枝（中国航天员中心），张星宇（深圳大学），余卓文、黄聿（香港中文大学）（本项目合作学者包括中国科学院-国家外专局“高精度多模态生物医学影像学”创新团队海外成员： 聂书明（美国乔治亚理工学院）、 梁志培（美国伊利诺大学）、贺斌（美国明尼苏达大学） 、潘晓川（美国芝加哥大学）、杨广中(伦敦帝国理工大学)；中国科学院深圳先进院医工所特聘研究员王冬梅（美国艾默里-乔治亚理工学院）；严洪、李勇枝（中国航天员中心），张星宇（深圳大学）；赵

49、军平（中国人民解放军总医院）；赵世华、吕滨、何作祥（中国医学科学院阜外心血管病医院） 四、年度计划五、年度计划研究内容预期目标第一年研究单分子检测系统构建的新理论与新方法。收集和对照冠状动脉和颈动脉易损斑块的患者。研究声、光等能量形式在心脑血管通道内传输、相互作用、能量转换与信号产生机理，建立相应的数学模型，为血管内光声、超声双模成像奠定理论基础。研究实现宽带发射的波束信号处理方法，进一步完善现有的超分辨图像重建方法。设计、制备用于斑块炎症程度评价的分子靶向增强灌注参量成像的多模复合微泡系统，并通过超声模块化设备测定造影微泡的线性与非线性声学特性。研究部分可分离函数模型，分析k-t空间采样模式

50、对分辨率的影响，并尝试建立基于部分可分离函数的三维数据分析模型；设计高信噪比多通道心脏表面线圈和研究多通道阵列信号处理与图象重建方法。提出MR快速成像解决方案。在ApoE基因敲除小鼠中给予高脂喂养建立低剪切力模型，体内观察MT1-MMP和P4H1及底物的变化情况； 进行纳米力学理论分析，建立适于斑块阵列力学模型研究和斑块回波波谱分析的体外实验体系，并进行体外实验；研究基于NDI磁场导航和IVUS图像的三维重建计算方法学；研究大规模、均尺寸微泡制备方法和设备。研究斑块外部血流、表面纤维帽和内部脂质核的各种耦合效应，探讨斑块破裂的力学机制；探索无创连续监测的斑块破裂诱导因子对血流流场的作用机制。完

51、善单分子检测/成像系统构建的理论和方法。建立揭示声、光等能量形式在心脑血管通道内传输、转换与信号产生机理的数学模型。实现动脉血管及其周围组织的高分辨三维成像；设计用于斑块炎症程度评价的分子靶向复合微泡系统。建立部分可分离函数模型，在此基础上研究基于部分可分离函数的三维数据分析模型；初步完成多通道心脏表面线圈的设计；提出基于部分可分离函数模型的快速MR成像解决方案。阐明低剪切力对MMP和P4H1、胶原影响；根据纳米力学模型，建立斑块微阵列本构方程；研制基于微流控芯片的大规模、均尺寸微泡制备设备（微泡尺寸3微米，直径差异度控制在0.3微米内）。初步阐明斑块破裂的力学机制，确定个性化评价易损斑块的特

52、征指标；建立多模信号之间的关系。实现超声成像桢速达到500桢/秒。发表的学术论文21-24篇，累积IF 55分。申请专利4项。培养12-13名博士生，硕士生16-17名。第二年研究检测与易损斑块相关的常见生物标记物。开展易损斑块组分的光声光谱选择性识别研究。根据斑块组织的光谱特异性吸收差异获取斑块组分信息；定量研究胶原、脂质和纤维的相对含量与斑块易损性的关系。建立斑块形态结构、炎症程度和粘弹特性无创、高分辨超声成像的实验系统；研究斑块血流动力学特异性及不同施压方式和不同边界条件下血管壁粘弹性成像理论与方法；设计超声诱导/协同/联合靶向的多模分子靶向造影微泡，并研究和澄清其在血管内的输运特性与超

53、声操控及分子靶向微观力学问题；研究高CTR、高灵敏度的基于分子靶向亚微米微泡小波变换的造影成像算法；设计流速、血压等可控的离体血管斑块物理模型，利用该模型对成像算法进行验证。研究基于可分离函数三维数据分析模型的冠状动脉血管壁成像可行性；设计三维冠状动脉血管壁扫描序列和研究快速图象重建模型的理论；测试与改进心脏多通道线圈信噪比；研制顺磁性纳米探针，同时研究干细胞的提取方法和标记方法；研究超声靶向微泡探针和低频激励下超声微泡探针的高频非线性溢出信号及其特征。构建siRNA，培养人脐静脉内皮细胞，研究信号转导通路膜整合素MAPKs核转录因子MMP和P4H1及底物的关系；建立动脉粥样硬化小型猪模型，获

54、取斑块的OCT或光声图像，进行图像和回波波谱分析，对比组织学实验结果，建立弹性数据和斑块组织成分间的映射关系；建立兔动脉粥样硬化动物模型，定期检测获取不同阶段的相关数据；在制备微泡的过程中对微泡表面进行修饰，链接靶向动脉粥样硬化斑块的抗体，实现靶向粘附。探讨多模信号从主动脉到外周血液循环系统的传导理论，分析斑块外部血流、纤维帽和内部脂质核耦合效应；评价不同斑块破裂诱导因子如血压变化率等与斑块破裂的相关性。完成部分常见生物标记物检测。确定胶原、脂质和纤维的相对含量并明确其与斑块易损性的定量关系。实现对靶向微泡探针的制备和超声敏锐信号及二维血流场成像探测。实现斑块形态结构、炎症程度和粘弹特性无创、

55、高分辨超声成像实验系统；提高斑块与正常组织之间粘弹性力学图像上的差异；并实现基于分子靶向亚微米微泡小波变换的造影成像算法。初步完成三维快速高分辨冠状动脉血管壁磁共振扫描序列设计；初步完成心脏多通道线圈的研制以及用于人体的信噪比和图像测试； 初步完成顺磁性纳米探针的制备；明确信号产生特征与超声激励参数的量化关系，实现对微泡探针的超声敏锐探测。阐明低剪切力对内皮细胞MMP和P4H1、胶原影响及细胞内信号转导通路；实现高分辨弹性显像的软件主体程序；初步实现基于真实血管和真实生理参数的三维流场仿真；制备针对动脉粥样硬化斑块的靶向微泡用于超声功能分子成像。完成基于斑块的耦合仿真模拟系统，阐明各种斑块破裂

56、诱导因子与斑块破裂的相关性；提出多模信号从主动脉到外周血液循环系统的传导理论。发表学术论文28-32篇，累积IF73分。申请专利8-9项。培养12-13名博士生，硕士生17-20名。第三年将单分子检测/成像理论和技术初步应用于心血管疾病标志物研究。开发和研制集连续可调谐的脉冲激发、多元环形阵列超声探测、高灵敏度弱声信号检测于一体的光声、超声双模血管内窥成像系统并测试斑块的结构和成分。研究动脉血管斑块声刺激响应谱成像的基本理论和算法；研究不同组织构成的斑块在不同血流压力作用下声刺激响应谱成像的特点；研究超声参量成像的关键技术环节，结合基于炎症特异性分子靶向微泡系统的造影成像算法，提出动脉斑块炎症

57、分子靶向增强的参量成像，利用血流灌注强度和时相的特异性差异检测斑块炎症程度。进行快速高分辨冠状动脉血管壁磁共振成像序列和多通道线圈的临床试验；开展血管斑块成分的多参数图象识别以及危险因子的评估；研究基于MRI顺磁性纳米粒子的多因子大分子链接方法，提高MRI血管斑块探针的特异性和敏感性；MRI纳米探针的离体实验和干细胞与基因的离体分析；研究超声靶向微泡血管斑块成像以及超声激励下血管内靶向粘附微泡声学信号特征。研究平滑肌细胞牵张力对胶原合成和降解有关的关键酶P4H1和MMP 的作用和分子机制；建立血管段的培养模型和易损斑块动物模型；评价虚拟组织显像对于预测斑块破裂的价值；研究基于超声微泡造影技术的

58、多维血流流场成像方法，对比基于超声微泡造影技术的多维血流流场成像结果与血管腔内压力结果，改进数值仿真模拟系统。研究多模态、多尺度、多分辨率的医学影像融合方法；研究心室动脉耦合与多模信号产生机理，探讨多模信号之间的相互作用与关系，为研制躯感网和穿戴式医疗器械设备提供理论基础。将单分子检测/成像理论应用于易损斑块分子标记物的检测/成像。初步形成一体的光声-超声双模血管内窥高速成像系统并检测斑块的结构和成分。设计、试制复合声刺激声发射超声换能器；形成可精确估计组织位移与应变分布的粘弹性成像方法；实现基于靶向微泡的斑块分子增强参量成像。初步完成快速高分辨冠状动脉血管壁磁共振成像的临床评估；初步建立基于

59、MRI顺磁性纳米粒子的多因子大分子链接方法并完成相应的离体分析；实现对血管斑块的靶向微泡超声成像。阐明牵张力对平滑肌细胞MMP和P4H1、胶原的影响，信号传导通路及机制；完成虚拟组织显像对于预测斑块破裂的价值评估；完善能够反映真实三维流场的数值仿真模拟系统；实现实时、精确、经济的非侵入式二维和三维心血管血流速度场测量。初步建立多模态、多尺度、多分辨率的医学影像融合方法；明确斑块破裂的力学机制，建立评价易损斑块的状态方程；建立心室动脉耦合与多模信号产生机理模型。发表的学术论文34-41篇，累积IF92-97分。申请专利15-16项。培养13-16名博士生，硕士生19-22名。第四年结合高灵敏度单分子检测/成像新理论和新方法，研究斑块内分子-分子间生物信号传导的动力学机制，进一步探讨发病机理。在人群中检查验证与易损斑块相关的单分子水平标记物。建立适于环状内窥阵列的小角度滤波反投影算法，开展斑块二维、三维光声成像图像重建研究。针对颈动脉血管，在全数字化超声成像系统上进行原型样机系统的集成和功能的整合；分别采用血流动力学和粘弹性成像与分子靶向增强参量成像，利用动物模型对原型样机的两种成像模式和功能进行评价和验证；在心脏搏动和血液流动的复杂强干扰背景下，发展具有超宽带、高分辨、高杂波抑制和高灵敏的超声造影功能定量成像和针对炎症程度评价的分子靶向增强功能参量成像。进