沙格列汀高质量控糖的背后故

1、沙格列汀高质量控糖的背后故主要内容213肠促胰素效应及DPP-4抑制剂的开展沙格列汀的药理学特征沙格列汀的药效和平安性我国糖尿病管理面临巨大挑战2021年流调显示，我国成人糖尿病患病率高达11.6%1我国糖尿病知晓率，治疗率，控制率仅分别为36.1%，33.4%，13.5%2近65%的T2DM患者HbA1c未达标3WHO数据显示，约50%-80%的T2DM患者死于心血管疾病43B研究：中国2型糖尿病患者中七成以上合并高血压和/或血脂异常，近1/4伴心脑血管病史5Xu Y, et al. JAMA. 2021;310(9):948-959.康继宏, 等. 转化医学研究 (电子版), 2021,

2、2(3): 1-24.Lu J, et al. Patient preference and adherence, 2021, 8: 1161.WHO 关于糖尿病的10个事实 :/Ji L,et al. Am J Med.2021;126(10):925.e11-22.2型糖尿病患者存在/细胞胰岛功能双重失调Unger RH. Metabolism. 1974;23:581. 葡萄糖-细胞数量减少-细胞肥大/细胞比例增加胰岛素缺乏高胰高血糖素血症+ 葡萄糖摄取 肝葡萄糖输出+-细胞功能失调-细胞功能失调主要的降糖治疗方式双胍类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂磺脲类类氯茴苯酸类生活方式干预口服降糖药注射

3、胰岛素传统药物新型药物增加胰岛素敏感性促进胰岛素分泌增加肠促胰素效应肠促胰素效应的发现和开展Kim W et al. Pharmacol Rev. 2021;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.19701950201

4、0193019901992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1及其代谢物的类胰岛素效应41932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质11971：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性3FPO1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应减弱21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应两类主要肠促胰素(GLP

5、-1和GIP)的多种作用 Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2006 Dec;3(3):159-65GLP-1和GIP共同具有的作用GLP-1单独具有的作用血糖饱腹感葡萄糖依赖性胰岛素分泌食物摄取胰岛素生物合成体重细胞数量*胰高血糖素分泌细胞生存*胃酸分泌外源血糖摄入和清除*肝胰岛素提取胃排空率注：*表示只有临床前研究，还未在临床研究中证实GLP-1 (胰高血糖素样肽)和GIP (葡萄糖依赖性肠抑胃肽)的作用GLP-1在体内被DPP-4酶快速降解失活Vilsbll T et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(1):2

6、20224.GLP-1血浆半衰期 (t) = 12 min (IV)CL = 510 L/minGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyAlaNH2HisAlaDPP-4倒数第二是丙氨酸DPP-4是一种多功能的蛋白水解酶，共有766个氨基酸，但凡氨基酸末端倒数第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4从其N端裂解下二肽，并在体内转化为无活性的代谢产物，如GLP-1等两种提高GLP-1体内活性的方法Green BD, et al. Diab Vasc Dis Res. 2

7、006 Dec;3(3):159-65肠促胰素肠促胰素肠促胰素无活性有活性有活性肠促胰素类似物(模拟GLP-1作用可抵抗DPP-4酶)DPP-4抑制剂(阻碍DPP-4酶作用最小化内源性活性GLP-1的降解)DPP-4抑制剂通过调节及细胞功能降低血糖选自Drucker和Nauck, 2006; Idris和Donnelly, 2007; Barnett, 2006食物摄入胃胃肠道肠细胞：胰腺净效应： 血糖细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对细胞的作用：增加和延长GLP-1对细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-4抑制剂介导的GLP-1受体促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖性

8、的GLP-1受体胰岛素颗粒胰腺细胞ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+ 通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.DPP-4抑制剂降糖治疗可能独具优势同时作用于、细胞保证单药药效独特机制利于联合应用其他降糖药物葡萄糖依赖性降糖防止低血糖风险具有潜在的细胞保护功能Deacon C F. Diabetes, Obesity and Metab

9、olism, 2021, 13(1): 7-18.主要内容213肠促胰素效应及DPP-4抑制剂的开展沙格列汀的药理学特征沙格列汀的药效和平安性沙格列汀的发现Wanka L, et al. Chem Rev. 2021 May 8; 113(5): 35163604.347：原型348：环戊基取代，DPP-4酶抑制作用强，作用时间长，但口服生物利用度过低，肝脏微粒体转化过高349350：348推断代谢产物(羟甲基衍生物和双羟基化产物)，口服生物利用度显著改善351：L-金刚烷基甘氨酸衍生物，强效抑制作用、生物利用度低352：经合成和筛选的沙格列汀，强效、口服生物利用度到达预期，作用时间长(30m

10、in和4h DPP-4酶的抑制率87%)353：351双羟基代谢产物，吸收明显下降通过构造改造，逐渐找到对DPP-4酶抑制作用强、作用时间长、口服生物利用度高的沙格列汀作为临床发开的候选化合物沙格列汀及其主要代谢产物均有活性(构效关系)郝 群, 蔡正艳, 周伟澄. 世界临床药物, 2021, 30(8): 487-497.Wanka L, et al. Chem Rev. 2021 May 8; 113(5): 35163604.吡咯烷的3，4位或4，5位引入环丙基增加化合物稳定性环丙基与氰基(CN)在同侧时活性优于异侧沙格列汀5-羟沙格列汀(具有50%的原型活性)沙格列汀与DPP-4酶结合结

11、实Metzler WJ. Protein Sci. 2021 Feb;17(2):240-50. 沙格列汀以共价键形式结合DPP-4的活性位点，同时腈构造与丝氨酸(S630)活性位点的羟基也形成共价复合物，最终形成一个稳定的三角形可逆复合构造沙格列汀与DPP-4复合物经品红染色后的X射线晶体构造图沙格列汀的最正确剂量选择(量效关系)Rosenstock, J., Diabetes Obes Metab, 2021. 10(5): p. 376-86.SaxaSaxaSaxaSaxaSaxa各个剂量的不良反响情况Rosenstock, J., Diabetes Obes Metab, 2021.

12、 10(5): p. 376-86.5mg为沙格列汀药效最正确，不良反响最少的剂量沙格列汀(5mg)的药代动力学特征Li H, Clin Drug Investig. 2021 Jul 1;32(7):465-73.第1天(n=16)第7天(n=16)Cmax，ng/mLb34.36 (31)34.15 (22)Tmax，hc0.5 (0.21.5)1.0 (0.23.0)AUCt，ngh/mLb95.49 (14)NAAUC，ngh/mLb100.96 (13)NAAUCt，ngh/mLbNA109.69 (18)蓄积指数bNA1.10 (14)t，hd3.07 (1.02)3.08 (0.

13、73)MRT，hd3.99 (0.97)4.12 (0.70)CL/F，mL/mind833.70 (128.10)767.22 (135.15)CLR，mL/minb194.23 (17)185.94 (27)排泄量，mgd,e1.20 (0.26)1.22 (0.35)剂量的尿重吸收比例，%24.07 (5.13)24.38 (7.07)沙格列汀5mg单剂量和多剂量后的药代动力学参数aa第1天的参数为沙格列汀5mg单剂量给药1次结果，第7天参数为沙格列汀5mg/天剂量给药5天(第3-7天)结果b几何平均数(%CV)c中位数(范围)d平均值(SD)e尿重吸收总量(URT)沙格列汀及其主要代谢

14、产物半衰期短，体内去除快(时量关系)Li H, Clin Drug Investig. 2021 Jul 1;32(7):465-73.沙格列汀血药浓度(ng/mL)第1天第7天给药后时间(h)5-羟基沙格列汀血药浓度(ng/mL)第1天第7天给药后时间(h)第1天和第7天沙格列汀及主要代谢产物的平均血药浓度-时间曲线一项为期9天、开放性研究，纳入16例年龄21-33岁的中国安康受试者，第1天口服沙格列汀5mg后，第3-7天每天口服一次沙格列汀在极低浓度下亦可有效发挥DPP-4抑制作用David W. Boulton, Ph.D and Margarida Geraldes, Ph.D. Po

15、ster沙格列汀(5mg)单次给药后对DPP-4酶活性的抑制半衰期长Bristol Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute; 2007, Document Control Number 930021309.3025152010500 0.17 0.25 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 5 6 7 8 10 11 12 13 18 24 36 48 60平均DPP-4浓度 (mU/ml)时间(hr) 抑制半衰期26.9 hDPP-4浓度随时间变化关系沙格列汀(5mg)抑制DPP-4酶活性更持久(时效关系)Deacon CF. Dia

16、betes, Obesity and Metabolism. 2021; 13: 718.西格列汀半衰期长(12.4h)，一天一次给药，保持24小时对DPP-4活性抑制作用沙格列汀虽然半衰期短(2.5h)，但其和DPP-4为共价键结合，解离缓慢，并且代谢产物有活性，因此一天一次给药，能够保持24小时对DPP-4活性的抑制作用维格列汀半衰期短(2-3h)，产物无活性，不能保持对DPP-4酶 24小时的抑制作用血浆DPP-4抑制百分比(%)血浆DPP-4抑制百分比(%)血浆DPP-4抑制百分比(%)抚慰剂维格列汀(50mg)维格列汀(100mg)抚慰剂西格列汀(100mg qd)抚慰剂沙格列汀5m

17、g qd第1天第10天第14天时间(h)048121620240481216202404812162024时间(h)时间(h)沙格列汀(5mg) 抑制DPP-4酶作用更强效1. 沙格列汀说明书2. Golightly LK, et al. Clin Pharmacokinet . 2021; 51 (8): 501-5143. Wang et al. BMC Pharmacology 2021, 12:2沙格列汀西格列汀维格列汀剂量(mg)25mg 每天一次100mg 每天一次50mg 每天两次与DPP-4结合方式2共价键非共价键共价键IC50(nmol/ml)20.5183.5Ki (nM)

18、 31.32.6(活性代谢产物)1318T1/2(min)5023(活性代谢产物)3.52活性GLP-1水平的增加1,22-3倍2倍3倍主要排泄途径肝肾肾肝IC50: 半数抑制浓度，Ki:抑制系数；反映对DPP-4酶的抑制效力T1/2：半数解离时间，反映与DPP-4酶的结合时间沙格列汀不是P450酶的抑制剂和诱导剂，只是P450酶的底物沙格列汀说明书Su H, et al. Drug Metab Dispos.2021 ;40(7):1345-56.体外研究显示，沙格列汀只是P-糖蛋白的底物，既不是P-糖蛋白的抑制剂，也不是其诱导剂因此，与经该酶代谢的药物联合应用时，沙格列汀不会改变这些药物的

19、代谢去除率沙格列汀与CYP450酶抑制剂或诱导剂合用的剂量推荐沙格列汀说明书沙格列汀说明书与CYP3A4/5酶诱导剂(如利福平)、中度CYP3A4/5酶抑制剂(如地尔硫卓)合用时仅与CYP3A4/5强抑制剂(如酮康唑) 合用时不推荐调整沙格列汀的剂量应将沙格列汀剂量限制在肾功能不全对沙格列汀药代动力学的影响Boulton DW, et al. Clin Pharmacokinet. 2021 Apr;50(4):253-65.给药后时间(h)沙格列汀血浆浓度(ng/ml)给药后时间(h)5-羟基沙格列汀血浆浓度(ng/ml)正常肾功能(n=8)轻度肾功能损伤(n=8)中度肾功能损伤(n=8)重

20、度肾功能损伤(n=7)透析患者(n=8)与肾功能正常受试者相比，轻度、中度、重度肾功能受损患者：沙格列汀的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)分别增加16%，41%，108%；5-羟沙格列汀AUC分别增加67%，192%和347%轻度肾功能不全无需调整剂量，中度(Clcr 30-50mL/mlin)和重度(CLcr30mL/min)时推荐剂量减半肝功能不全对沙格列汀药代动力学的影响Boulton DW, et al. Clin Pharmacokinet. 2021 Apr;50(4):253-65.与肝功能正常受试者相比，轻度、中度、重度肝功能受损患者：沙格列汀的药物浓度-时间曲线下面积(AU

21、C)分别增加10%，38%，77%；5-羟沙格列汀AUC分别增加22%，7%和33%主要内容213肠促胰素效应及DPP-4抑制剂的开展沙格列汀的药理学特征沙格列汀的药效和平安性沙格列汀无论单药或联合均显著改善血糖控制Kulasa K, et al. Core Evid. 2021 Oct 21;5:23-37.HbA1c变化均值(%)a：与抚慰剂相比有显著差异；b：与对照药相比有显著差异；QAM：上午一天一次；QPM：下午一天一次aaabbbb荟萃分析：二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用DPP-4抑制剂与加用其他降糖药物疗效McIntosh B,et al. Open Med.2021; 5

22、(1): e35-48.磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂GLP-1类似物基础胰岛素双相胰岛素-0.79(-0.95,-0.63)-0.64(-0.93,-0.37)-0.82(-1.00,-0.66)-0.80(-0.95,-0.65)-0.74(-0.98,-0.50)-0.82(-1.05,-0.59)-0.82(-1.16,-0.47)-0.97(-1.33,-0.61)-2.0-1.5-1.0-0.500.5HbA1c基线的变化差异(%,95% CI)治疗MTC评估(95% CI)有益治疗有益安慰剂纳入的磺脲类药物包括：格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和格列美脲在二

23、甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用其他降糖药物降低HbA1c效果的Meta分析沙格列汀联合二甲双胍低血糖发生率低于格列吡嗪联合二甲双胍，且不引起体重增加 B. Gke, et al. Int J Clin Pract. 2021,64(12):1619-31.一项多中心，随机、双盲、平行组、活性对照、三期临床b、非劣效性试验，入选858例T2DM且HbA1c为6.5-10.0%的成人患者，承受二甲双胍(稳定剂量1500mg/天)联合沙格列汀(5mg/天，n=428)或格列吡嗪(根据需要5-20mg/天，n=430)治疗52周，比较两药联合二甲双胍的低血糖发生率及体重变化体重沙格列汀5 mg+二

24、甲双胍 格列吡嗪+二甲双胍n424426基线均值(kg)88.788.6沙格列汀5 mg+二甲双胍格列吡嗪+二甲双胍沙格列汀联合二甲双胍低血糖发生率低于格列吡嗪联合二甲双胍，且不引起体重增加发生低血糖事件患者比率(%)格列吡嗪+二甲双胍沙格列汀+二甲双胍p0.0001校正后体重自基线的平均变化 (kg)p6.5%个体化治疗目标美国/欧洲糖尿病学会(ADA/EASD)9.0%)(HbA1c =7.5%)中国糖尿病学会(CDS)7.0未提及国际糖尿病联盟(IDF)7.0未提及沙格列汀是强效、平安的高质量控糖药物Inzucchi SE, et al. Diabetes Care2021;35(6):

25、1364-1379沙格列汀强效降糖：疗效与磺脲相似，低血糖事件更少沙格列汀不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡风险平安性良好疗效卓越心血管平安性低血糖风险低 小结肠促胰素效应的减弱在2型糖尿病病程中发挥重要作用DPP-4抑制剂通过增加肠促胰素效应，葡萄糖依赖性降糖可能独具优势沙格列汀与DPP-4酶结实结合且代谢产物有活性，作用强效持久沙格列汀具有独特的药代动力学特征，不易在体内蓄积，且在轻度肝肾功能受损患者可以平安使用沙格列汀临床应用药效强，平安性良好，并被指南推荐简明处方信息&不良事件报告【药品名称】通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽/Onglyza【适应症】用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动根底上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动根底上改善血糖控制。【用法用量】口服，推荐剂量5mg，每日一次，服药时间不受进餐影响。其它用法用量请详见说明书。【不良反响】常见的不良反响包括有上呼