药理学(第四章)课件

1、第四章 药理学(Pharmacology) 第一节 药理学的性质与任务 药理学定义： 药理学是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及原理的一门科学。 一、药理学的性质与任务二、药理学的发展简史三、药理学与新药研究四、药理学的分支1.1 学科性质 药理学是研究药物与机体相互作用及作用规律的学科。是中介医学和药学、基础医学和临床的一门桥梁学科。药理学为合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。1. 药理学的性质与任务 药物(drug)治疗、预防和诊断疾病或计划生育等的化学物质 影响机体的生理机能及生化过程,产生有益的效果。包括植物，动物，合成，半合成，天然和生物工程药物。敛肺平喘，止痛

2、 大补元气、生津安神the traditional Chinese medicine1.2 研究内容药物效应动力学(Pharmacodynamics) 药物对机体的作用，作用原理药物代谢动力学(Pharmacokinetics) 体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 血药浓度随时间变化过程 药物机体药效学药动学阐明药物的药效学及药动学，为药物的合理和正确使用，提高药物防治疾病的效果提供理论基础。研究、开发和评估新药，挖掘老药新用途。协同其它学科阐明生命科学的本质及其规律。1.3 药理学主要学科任务2. 药理学发展简史2.1. 早期的经验积累 战国及秦汉神农本草经，收载药物365种，中国现存最早的

3、药物学典籍。 唐代新修本草，是我国第一部药典，收载药物884种。修改晋代陶弘景的本草经集注。 明朝李时珍本草纲目，历时27载，全书190万字、共52卷、收载药物1892种、方剂11000多条、插图1160幅。新修本草书影 本草纲目书影2.2 相关学科的发展化学 粗制剂 化学纯品生理学 理论和方法 科学基础1803 德国 鸦片 吗啡；马钱子-士的宁；麻黄-麻黄碱化学、生理学发展促成药理学诞生。罂粟-鸦片 德国R.Buchheim(1820-1879) 建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书; 20世纪30-50年代,人工合成和半合成的化合物，磺胺类等。3. 药理学与新药研究3.1 药理学的

4、研究方法控制条件，从各个水平(整体、器官等)观察药物的作用和作用原理。研究手段：生理学、生化学、免疫学、形态学、行为学、分子生物学等。按研究对象分为： 实验药理学： 对象 健康动物或正常组织等实验治疗学： 对象 病理模型或组织器官等临床药理学： 对象 健康自愿者或病人3.2 新药研究新药指化学结构、药品组成或药理作用不同于现有药品的药物。药品管理法：新药是我国境内未上市销售的药品，包括创制药品和仿制药品。新药研究过程包括：临床前研究，临床研究和上市后药物监测。涉及药学和药理学。3.3 新药研究程序一、临床前研究 药学研究：工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性试验等。 药效学与药动学及一般药理学

5、研究： 毒理学研究：急性和慢性毒性、生殖毒性、三致(致癌、致畸、致突变)等实验。二、临床研究 研究对象是人；按临床试验规范(GCP)进行。 临床试验方案必须经伦理委员会批准。 实验室必须标准化，标准化方法，标准操作规程,确保实验结果可靠无误。 研究者所在的科室必须是SFDA批准的药品临床研究基地或具有试验单位资格。 研究者必须在合法的医疗机构中具有任职行医的资格。应具有临床试验方案中所要求的专业知识和经验。 SDA：State Drug Administration 国家药品监督管理局GMP：Good Manufacture Practice 药品生产质量管理规范GSP：Good Supply

6、 Practice 药品经营质量管理规范GLP：Good Laboratory Practice 药品非临床实验质量管理规范GCP：Good Clinical Practice 药品临床实验质量管理规范GAP：Good Agriculture Practice 中药材质量管理规范SOP：Standard Operating Procedure 标准操作程序OTC：Over the Counter 非处方药ADR：Adverse Drug Reaction 药品不良反应QUM：Quality Management 质量管理TDM：Therapeutical Drug Monitoring 治疗药

7、物监测期临床 正常成年自愿者，无对照开放试验。 20-30例，药物生物利用度实验和人体药物耐受性实验。 期临床 病人 ，随机双盲法对照，100对，选定最佳临床应用方案。期临床 病人，随机双盲法对照，300例，对新药的安全性、有效性进行社会性考察。期临床 病人，无对照开放试验。 2000例，广泛长期应用时考察药物的疗效和不良反应。售后调研指新药上市后进行的社会性考查与评价，重点调研长期使用后出现的不良反应和远期疗效（包括无效病例）。依靠广大用药者（医生及病人）作出正确的评价。4.药理学分支学科基础药理学、神经药理学、心血管药理学、生化药理学、内分泌药理学、分子药理学、临床药理学、免疫药理学、老年

8、药理学、生殖药理学，遗传药理学、时辰药理学等 第二节 药理学研究内容药理学研究内容1.药效学：研究药物对机体(病原体）的作用及作用机制的科学。2.药动学：指研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程以及药物效应与血药浓度随时间消长规律的科学。 一、药效学药物基本作用 药物的作用方式: 局部作用：药物与机体接触,在用药局部出现的效应。如局部麻醉药引起局麻作用。 全身作用：药物进入血液循环,分布到全身,和机体内部某些组织器官接触后产生的作用。又称吸收作用。如地高辛口服吸收产生强心作用。 1.药物作用的选择性：指药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官没

9、有作用。 2.药物作用的两重性：指在临床应用药时，既可以产生符合用药目的的作用（治疗作用），也出现一些不符合用药目的甚至给病人带来痛苦的反应（不良反应）。药效学药物基本作用治疗作用： 指达到防治效果的作用。包括对因治疗和对症治疗。 对因治疗：针对病因治疗。也称治本。 对症治疗：用药物改善疾病症状，但不能消除病因。也称治标。药效学药物基本作用不良反应包括：(1) 副作用(副反应)：指在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。(2) 毒性反应：用药剂量过大、疗程过长或消除器官功能低下时药物蓄积过多引起的危害性反应。包括急性毒性（立即发生）和长期毒性（蓄积作用，如造血系统、心、肝、肾损伤, 也包括致癌、

10、致畸和致突变）。药效学药物基本作用药效学药物基本作用 (3)继发反应：指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，如长期应用广谱抗生素引起的两重感染。 (4)后遗效应：指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的生物效应。 (5) 停药反应：突然停药后原有疾病加剧。药效学药物基本作用(6) 变态反应：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应。又称过敏反应。 (7) 特异质反应：指由于遗传缺陷导致对某些药物反应特别敏感。如6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者,用磺胺易致红细胞损伤。 药效学量效关系最小有效量 能引起药理效应的最小剂量（或最小浓度）称或阈剂量。常用量（治疗量） 比最小有效量大，比极量小的剂量。极量 出现疗效

11、的最大剂量称极量。或安全用药的最大限度。最小中毒量 出现中毒症状的最小剂量称。药效学量效关系量反应：可用数量分级表示的效应（如血压、心率、血糖等）。量反应量效曲线：反映药物效应在一定范围内随药物剂量的增加而增强的曲线。 量效关系曲线 药物剂量与效应的关系药效学量效关系 从量效曲线可看出：最小有效浓度（阈浓度）、半数有效量（EC50、ED50）、半数中毒量(TC50、TD50)、半数致死量(LD50)、药效学量效关系质反应：只能以阳性和阴性来表示的效应（如惊厥、死亡、治愈等)。质反应量效曲线: 质反应的量效曲线 药效学量效关系 半数有效量（EC50、ED50): 指产生最大效应一半所用的药物剂量

12、。或指能引起50%受试对象产生某种治疗效应的剂量。 半数致死量（LD50): 指引起50%受试动物产生死亡的药物剂量。 半数中毒量(TC50、TD50): 指造成半数实验动物中毒的药物剂量。 药效学量效关系反映药物安全性参数：治疗指数（TI）=TD50/ED50 或=LD50/ED50 或=TC50/EC50安全范围ED95TD5之间的距离。二、药动学药物的转运(P-50) 药物的转运方式 被动转运指药物依细胞膜两侧浓度差,通过细胞膜脂质或孔道,从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散性转运。 大多数药物为被动转运。 药动学药物的转运简单扩散(脂溶性扩散): 脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜,是被动转

13、运的主要方式。 影响简单扩散主要因素： 分子量小的、脂溶性高(脂/水分配系数大)和极性小(不易离子化)的药物较易跨膜转运。 药动学药物的转运被动转运的特点:(1) 转运速度与膜两侧浓度差成正比,膜两侧浓度达到平衡转运停止。(2) 不消耗能量。(3) 不需载体参与,药物间无竞争抑制,无饱和性。(4)非解离型、极性小、脂溶性大的药物容易转运。药动学药物的转运弱酸性药物:在酸性环境中解离度小,跨膜转运容易。在胃液中不易解离,非离子型多,易被吸收。弱碱性药物:在碱性环境中解离度小,跨膜转运容易。在胃液中易解离,离子型多，吸收少;在碱性肠液中不易解离,易吸收。 药动学药物的转运药动学药物的转运药物的转运

14、方式:主动转运指药物以载体及需要能量的跨膜运动。药物从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。主动转运特点:(1)细胞膜上具有载体。(2)耗能(ATP提供化学能)。(3)药物间有竟争制。(4)有饱和现象。 药动学药物体内过程药动学药物体内过程:吸收吸收:指药物从用药部位进入血液循环的过程。药物吸收影响因素:(1)药物的理化性质:分子量小、脂溶性高、极性低及非解离型药物易吸收。(2)药物的制剂: 注射剂吸收片剂,片剂崩解时间长吸收慢，混悬剂、植入片剂吸收慢。(3)给药途径：不同途径的吸收速度排序：吸入肌注皮下口服直肠皮肤。药动学药物体内过程:吸收(4)首过消除: 口服给药,药物经过肠粘膜吸收经门脉进入肝

15、脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少。 舌下、直肠给药无首过消除。药动学药物体内过程:吸收(5)其它: 口服给药:胃内容物、胃排空速度、胃肠蠕动情况。 休克，外周循环衰竭应iv给药。给药方式与血药浓度的关系药动学药物体内过程:分布 分布指药物从血液进入组织的过程。 影响药物在体内分布的因素： 药物化学结构和理化性质。 脂溶性、水溶性小分子易进入组织,非 脂溶性大分子、离子型难进入组织。 药物与血浆蛋白结合。 药动学药物体内过程:分布 影响药物在体内分布的因素： 局部器官血流量。 再分布:药物从一种组织向另一种组织转移。 药物与组织的亲和力。 生理屏障：血脑屏障和胎盘屏障。 药动学药物体内过程

16、:分布 结合型药物特点 : (1) 非特异性及可逆性。 游离型 结合型动态平衡。 (2) 暂时失活（不能达到作用部位）。 (3) 不能进行转运、代谢和排泄。 (4) 存在饱和及竞争性抑制现象。 药动学药物体内过程:分布两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，增加血中游离型药物浓度毒性，如：保泰松 + 双香豆素 出血不止血浆蛋白过少，蛋白结合率，易中毒药动学药物体内过程:分布 血脑屏障(BBB) 由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。离子化及结合型药物不能通过BBB。 毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外周多一层胶质细胞。药动学药物体内过程:分布胎盘屏障 母血与胎儿血之间的屏

17、障 。有些药物能进人胎儿循环，引起畸胎或对胎儿有毒性。药动学药物体内过程:生物转化 生物转化指药物在体内发生化学结构的改变。也称为药物代谢。 生物转化与排泄统称为消除。药动学药物体内过程:生物转化 生物转化主要在肝脏进行, 促进药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体混合功能氧化酶系统（又称肝药酶）。 主要氧化酶为细胞色素P-450。其特点是专一性低，个体差异大和活性可受药物影响。药动学-药物体内过程:生物转化药物生物转化分两相:I相反应：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)。II相反应：内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物。

18、药动学-药物体内过程:生物转化药物经生物转化后结局：灭活。形成活性代谢物。产生毒性代谢物。药动学-药物体内过程:生物转化肝药酶诱导和抑制:肝药酶诱导剂：能使肝药酶活性增加的药物。如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平。肝药酶抑制剂：使肝药酶活性降低的药物。如氯霉素、异烟肼 。药动学药物体内过程: 排泄排泄 指药物及其代谢物被排出体外的过程。1、肾排泄：主要排泄途径 尿液pH值影响： 弱酸性药在碱性尿中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿中解离少，重吸收多，排泄慢。 弱碱性药物则相反。 意义: 改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解救或增强疗效。药动学药物体内过程:排泄、胆汁排泄 肝肠循环

19、： 指药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，药物又被重吸收的过程。使药物作用持续时间延长。、其它排泄途经：乳汁、肺、肠道和汗腺等。药物代谢动力学(P-54)体内药量变化时间过程1. 时量关系、时量曲线（各段含义）、峰值浓度、达峰时间。 时量曲线药动学体内药量变化时间过程2. 生物利用度(F)： 指药物被吸收入血的相对量和速度。 (：进入体循环的药量，：服药剂量）影响因素：药物制剂。首过消除。 药动学体内药量变化时间过程3.消除（血浆）半衰期1/2：指血药浓度下降一半所需的时间。药动学药物消除动力学药物消除方式：零级动力学消除和一级动力学消除。零级动力学消除 （恒量消除）：指当体内药物过多时，机体

20、以最大能力消除药物。 药动学一级消除动力学一级动力学消除(恒比消除)：每单位时间内消除恒定比例的药量。特点：(1)药物血浆t1/2 恒定，不随血药浓度高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数时呈直线。药动学一级消除动力学 t1/2恒定，一次给药后经过个t1/2体内药物基本消除。 恒量给药，经过4-6个t1/2血药浓度可达稳态浓度（ss）。二、多次给药的稳态血药浓度 稳态浓度 (坪浓度) 按一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持基本稳定的水平。(经4-6个t1/2达坪浓度)连续恒速给药 表观分布容积（Vd）：指静脉注射一定量

21、药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有体液容积。药动学一级消除动力学 Vd意义：了解药物分布的广泛程度或组织中生物大分子结合程度。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。药动学一级消除动力学药动学零级消除动力学零级动力学消除(恒量消除):每单位时间内消除恒定数量的药物。由于血药浓度过高，超出机体消除能力的极限。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。 特点：(1)药物t1/2随血浆浓度 高低而变化。 (2)时量曲线用普通坐标时为直线。药动学-房室概念与房室模型1、一室模型： 假定身体由一个房室组成，给药后药物立即均匀地分布

22、于整个房室，并以一定的速率从该室消除。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈单指数消除。药动学-房室概念与房室模型2、二室模型： 假定身体由两个房室组成，即中央室(血流丰富的器官如心、肝、肾)和周边室(血流量少的器官如骨、脂肪)。给药后药物立即分布到周边室。单次静注给药时，时量(对数浓度)曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相。三、药物毒理学一、毒理学毒理学(toxicology)早期毒理学：研究不同毒物的使用，毒物对机体的急性危害或致死作用。现代毒理学：研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。研究毒性物质对机体的有害作用及其发生机制、结果及危害因素的科学。主要

23、用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。毒理学药物毒理学是毒理学的一个分支学科，体现在新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。 是研究药物对生命有机体有害作用的科学。 研究药物导致机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生及其机制、结果及危害因素的科学。 包括新药临床前安全评价，临床试验及临床合理用药等。二、药物毒理学定义三、药物毒理学研究的领域和任务1、描述性毒理学 考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供信息。（急性或长期毒性、遗传毒性、生殖毒性、致癌性；毒物的代谢和清除;毒物的吸收、分布、蓄积；毒性作用的量效试验）。三、

24、药物毒理学研究的领域和任务2、机制毒理学 通过实验阐明药物产生毒性的细胞或组织生理生化改变，确定并阐明药物产生毒性的机制。3、应用毒理学 法医毒理学,临床毒理学,环境毒理学,职业毒理学药物毒理学究基本目的： 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据； 在用药过程中避免或减轻有毒作用发生。药物毒理学任务：包括临床前毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究。药物是一把双刃剑致病药理学药物毒理学安全合理用药Pharma-cology治病Pharmaceutical Toxicology四、毒物的分类 毒物（人工制造）与毒素（天然产生） 分类方法： 靶器官（肝,肾,造血系统） 用途（药物,化

25、妆品,溶剂,食品添加剂） 来源（动物,植物） 毒性作用（致癌,致畸,致突变） 作用机制（巯基抑制剂等)五、药物中毒的特征 剂量：药物在常用剂量下，很少出现毒性作用。只有在剂量过高、用药时间过长、才会出现毒性效应。 代谢：有时是代谢产物有毒性。 用药者：过敏体质、遗传异常者。 治疗指数（TI）=LD50/ED50 用以表示药物的安全性。 安全范围（margin of safety）： ED99LD1（或ED95LD5）之间的距离。安全范围六、药物毒性作用类别药物不良反应 ： 凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为。包括： 副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反

26、应、致癌性、致畸性、致突变性；毒性作用: 是药物不良反应的一部分，在剂量过大或蓄积过多时产生，是危害性反应。 可预知，但不一定可避免。 变态反应和特异质反应也属于毒性作用。药源性疾病: 少数较严重的不良反应较难恢复，成为药源性疾病。 如庆大霉素引起的神经性耳聋， 肼屈嗪引起的红斑狼疮。 药物毒性作用类别药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性药源性疾病（一）毒性反应 治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或药物蓄积过多才出现。毒性作用(二）变态反应 机体对药物的异常免疫反应。 特点： 因药因人而异， 与药物效应及剂量无关。 变态反应：皮疹、

27、皮炎、支气管哮喘、过敏性血小板减少、肝肾功能损害、过敏性休克，严重可致死。 过敏物质：药物本身或代谢物或杂质。如青霉素水解产物青霉噻唑酸和青霉烯酸可致变态反应。应现用现配。（三）特异质反应 有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感。 抗疟药伯氨喹引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者溶血性贫血，高铁血红蛋白血症。 长期用药产生的毒性：遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物致癌 可以是迟发效应：己烯雌酚胚胎20-30年阴道癌（四）致癌性 已被列入致癌物或能致癌物的有：乙烯雌酚、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、右旋糖酐铁、非那西丁、羟甲烯龙、 已有致癌报道：利血平、多巴胺、氯霉素、苯妥英、苯巴比妥、异烟肼、苯丙胺、黄体酮

28、、氯贝丁酯、煤焦油软膏。（五）生殖毒性和发育毒性 生殖毒性：针对育龄人群，药物对生殖及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。发育毒性：药物对胚胎的影响，特别是致畸。多代生殖毒性评价：药物对子代生殖系统的影响。（六）致突变与遗传毒性 药物损伤遗传物质而发生突变，产 生对人类本身（致癌）及后代的影 响（致畸） 。 染色体畸变； 遗传物质损伤。突变的后果损害细胞排除。DNA损害血液系统疾病、癌变（致癌毒性）畸变（致畸毒性）损害细胞成活。药害事件1、沙立度胺与海豹畸形药物：沙立度胺，反应停； 治疗妊娠呕吐；时间: 1957年上市；国家: 德国及其他国家；危害：海豹畸形；意义：加强新药临床前药物毒理学评价。2、乙烯雌酚与少女阴道癌 药物：乙烯雌酚； 治疗：患者母亲，保胎； 美国，1966-69年； 危害：少女阴道癌（8-25岁）； 迟发性毒性作用。3、磺胺制剂与肾脏损害 药物：二甘醇的磺胺制剂； 治疗：感染性疾病； 美国，马森吉尔药厂，未经批准，采用二甘醇代替酒精； 危害；肾功能衰竭。4、盐酸苯丙醇胺与脑卒中 药物：盐酸苯丙醇胺(PPA