[工学]制药工程学讲稿课件

1、3 化学合成药物的工艺研究3.1 概述 3.2 反应物的浓度与配料比 3.3 反应溶剂和重结晶溶剂3.4 反应温度和压力3.5 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验3.6 试验设计及优选方法13.1 概述合成工艺路线的设计和选择之后，要进行工艺条件研究。（1）合成工艺路线可由若干个合成工序组成， 合成工序包含若干个化学单元反应和后处理;后处理:产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。（2）对化学单元反应进行小试（实验室水平）研究，目的:优化和选择最佳工艺条件； 为生产装置划分生产岗位做准备。（3）药物制备过程:化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综

2、合应用。2“一勺烩”工艺：多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。（1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。3化学合成工艺研究过程:探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。（2）化学反应内因:指反应物

3、和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等 是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据（3）化学反应外因:即反应条件，是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应T与P、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。在化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多r和产物分离、纯化等常成为合成药物工艺研究的难题。4 3.1.1 反应条件和影响因素（7个方面）： 配料比： 参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料

4、比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。（2）溶剂 作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应T和P等。 （3）温度和压力 化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。 5（4）催化剂 现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。 化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。（5）反应时间及其监控 反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效控制反应终

5、点，力图以高收率获得高纯度的产物。（6）后处理 药物合成反应常伴随着副反应反应完成后，需要从副产物和未反应原辅材料及溶剂中分离出主产物； 分离方法:如蒸馏、过滤、萃取、干燥等。6（7）产品的纯化和检验为保证产品质量，中间体须有一定质量标准，最终产品须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合药品生产质量管理规范（GMP）规定的条件下进行。另1：环境保护和三废防治。在合成药物工艺研究时，须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章）。另2：在合成药物工艺研究中，要注意化学反应各种条件的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验

6、数据；目的:用最少实验次数得出最佳工艺条件。 73.2 反应物的浓度与配料比 （1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。对基元反应:反应速率与其反应物浓度的乘积成正比。例：伯卤代烷的碱性水解：此反应是按双分子亲核取代历程（SN2）进行的，在化学 动力学上为二级反应。8反应过程中，碳氧键（C-O）形成和碳卤键（C-X）裂解同时进行，r 与伯卤代烷和OH-的浓度有关，此反应一步完成。（2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔

7、卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：9由此可见，叔卤代烷水解反应历程与伯卤代烷并不相同，属一级反应。此反应分两步完成，反应第一步（慢一步）是叔卤代烷的离解过程：反应第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。总反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。r 只与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。此离解属单分子历程（SN1）。碳正离子10伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔卤代烷的浓度。3.2.1 化学反应过程 化学反应分类： 按其过程可分为简单反应和复杂反应两大类。 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应； 复杂反应：两

8、个和两个以上基元反应构成的化学反应有机化学:简单反应极为少见，多数都是复杂反应;包括:可逆反应、平行反应和连续反应等。简单反应和复杂反应:都可用质量作用定律计算浓度和 反应速率的关系。11质量作用定律:T=0时，r与直接参与反应物质的瞬间浓度的乘积成正比，并每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如: 按质量作用定律，其瞬间反应速率为：各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数。单分子反应在反应过程中，若只有一分子参与反应，称为单分子反应。多数一级反应为单分子反应。 r 与反应物浓度成正比。12属此类反应的有：热分解反应（如烷烃的裂解），异构化反应（如顺反异构化），分

9、子内重排（如Beckman重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。双分子反应当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称双分子反应，为二级反应，r 与反应物浓度的乘积成正比在溶液中大多数有机化学反应属于此类型。如加成反应（羰基加成、烯烃加成等），取代反应（饱和碳原子上取代、芳核上取代、羰基位取代等）和消除反应等。 13 零级反应r与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应。如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。r与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过电量有关。这是一类特殊反应。可逆反应常见一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。对正

10、方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。例如:乙酸和乙醇发生的酯化反应：14若乙酸和乙醇的最初浓度各为CA及CB，经过t时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为x，则该瞬间乙酸的浓度为（CAx），乙醇的浓度为（CBx）。按照质量作用定律，在该瞬间： 正反应速率 = k1CAx CBx逆反应速率 = k2 x2两速度之差，便是总反应速率。特点:正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。 15对这类反应:可用移动平衡的办法（除去生成物或加入大量某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制r。例如:

11、酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水、乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液（9.0%H2O，8.4%C2H5OH，82.6%CH3COOC2H5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。 #利用影响化学平衡移动的因素，可使正逆反应趋势相差不大的可逆平衡向着有利的方向移动。#对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。如用氢氧化钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看是不可能的，但是，既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值。16 在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和

12、氢氧化钠生成乙醇钠的趋势; 但按照化学平衡移动原理，设法将水除去，可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。工业生产:利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠。平行反应又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化为例：17若反应物氯苯的初浓度为a，硝酸的初浓度为b，反应t时，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x、y，其速度分别为dx/dt，dy/dt，则反应的总速度为两式之和。18式中，-dC/dt 反应物氯苯或硝酸的消耗速率。将两式相除则得(dx

13、/dt)/(dy/dt) = k1/k2，将此式积分得x/y = k1/k2。说明:级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数与反应物浓度及时间无关。不论反应时间多长，各生成物的比例一定。例如:上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35:65=1.0:1.9。对这类反应，不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。一般，反应物浓度，反应速率设备能力溶剂用量但有机反应存在副反应，反应物浓度 副反应速率 应选择最适宜浓度。19例如:在吡唑酮类（3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：若将苯肼浓度增加较多时

14、，会引起2分子苯肼与1分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。苯肼乙酰乙酸乙酯吡唑酮20苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。3.2.2 反应物浓度与配料比的确定必须指出:有机反应很少按理论值定量完成。原因:有些反应是可逆的、动态平衡的; 有些反应同时存在平行或串联的副反应。需要采取各种措施提高产物生成率。合适配料比:一定条件下最适宜的反应物的组成。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。一般可从以下几个方面来考虑:（1）可逆反应:可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。21（2）当生

15、成物的产量取决于反应液中某一反应物的浓度 时，则应增加其配料比。最适合配料比应在收率较高，同时单耗较低的某一范围内。例如:磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC，3-2）是一个重要的中间体，其收率取决于反应液中氯磺酸与硫酸的浓度比。乙酰苯胺乙酰氨基苯磺酰氯22 氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对ASC（3-2）生成越有利。如乙酰苯胺与氯磺酸投料的分子比为1.0：4.8时，ASC的收率为84%；当分子比增加到1.0：7.0时，则收率可达87%。但考虑到氯磺酸的有效利用率和经济核算，工业生产上采用较为经济合理的配料比即1.0：4.55.0。（3）若反应中

16、，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够量的反应物参与主反应。例如催眠药苯巴比妥（phenobarbital，3-3）生产中最后一步缩合反应，系由苯基乙基丙二酸二乙酯与脲缩合，反应在碱性条件下进行。 脲在碱性条件下加热易于分解，需使用过量的脲。23（4）当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用此差异，增加某一反应物的用量，以增加主反应的竞争能力。例如:氟哌啶醇（haloperidol，3-4）的中间体4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢吡啶，可由对氯-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成噁嗪中间体，再经酸性重排制得。这里副反应之一是对氯-甲基苯乙烯单独与甲醛反应，生成1,3-二氧六环化合物

17、：苯巴比妥脲苯基乙基丙二酸二乙酯碱性24副反应可视为正反应的一个平行反应；为抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量。目前生产上氯化铵的用量是理论量的二倍。对氯-甲基苯乙烯4-对氯苯基-1,2,5,6-四氢吡啶氟哌啶醇增加氯化铵用量 1,3-二氧六环化合物噁嗪中间体酸性重排理论量的二倍25 （5）为防止连续反应和副反应的发生，有些反应的配料比小于理论配比，使反应进行到一定程度后，停止反应。如:在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得乙苯。 所得乙苯乙基的供电性能，使苯环更为活泼，极易引进第二个乙基。 如不控制乙烯通入量，就易产生二乙苯或多乙基苯。 在工业生产上控制乙烯与苯的摩尔比为0.4：1.0左右。

18、这样乙苯收率较高，过量苯可回收、循环套用。26另外:必须重视反应机理和反应物的特性与配料比的关系如Friedel-Crafts酰化反应，在无水三氯化铝作用下，先形成羰基碳正离子，然后生成分子内鎓盐，再水解生成相应产物。反应中无水三氯化铝的用量要略多于1：1的摩尔比，有时甚至用1：2，原因:反应中生成的鎓盐需消耗无水三氯化铝。对新反应，拟订反应物浓度和配料比的经验性规则为：使用2%10%的反应物浓度和1.0：1.1的摩尔比， 作为试探性反应条件。羰基碳正离子分子内鎓盐水解273.3 反应溶剂和重结晶溶剂 药物合成:绝大部分化学反应都是在溶剂中进行;作用: 溶剂稀释剂，可使反应散热或传热 使反应分

19、子能够均匀分布，分子间碰撞机会 加速反应进程。重结晶法精制反应产物:也需要溶剂。对溶剂的要求:具有不活泼性，化学反应或重结晶条件下，稳定而惰性。尽管溶剂分子可能是过渡状态的一个重要组成部分，并在反应过程中发挥一定作用，但尽量不要让溶剂干扰反应，不要在反应物、试剂和溶剂之间发生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。283.3.1 常用溶剂的性质和分类 溶剂的极性 溶剂的极性常用偶极矩（）、介电常数（）和溶剂极性参数ET（30）等参数表示。偶极矩（dipole moment, ）：表示一个中性分子中电荷分配的常数。等于分子中正电中心与负电中心的距离r乘以正电荷或负电荷的电量q。矢量:自负电

20、荷指向正电荷。单位:米库仑或德拜，1D=3.33810-30 Cm。有机溶剂的永久值:在018.510-30 Cm之间;从烃类溶剂到含有极性官能团（C=O，C=N，N=O，S=O，P=O）的溶剂，值呈增大趋势。当溶质-溶剂之间无特异性作用时，溶剂分子偶极化且围绕溶质分子呈定向排列，主要取决于溶剂的偶极矩。29介电常数（dielectric constant,）：同一电容器在真空时的电容与某一物质作为电介质的电容的比值。也是衡量溶剂极性的重要参数。是分子的永久偶极矩和可极化性的函数，它随分子偶极矩和可极化性的增加而增大。有机溶剂的介电常数值范围为2（烃类溶剂）到190左右（如二级酰胺）。大的溶剂

21、，可解离，被称为极性溶剂，小的溶剂被称为非极性溶剂。 和具有重要的互补性质，根据有机溶剂的静电因素EF（electrostatic factor），即 和的乘积，对溶剂进行分类。根据溶剂的EF值和溶剂的结构类型，可把有机溶剂分为四类：烃类溶剂（EF = 02）、电子供体溶剂（EF = 220）、羟基类溶剂（EF=1550）和偶极性非质子溶剂（EF50）。30虽然 和常作为溶剂极性的特征参数，但如何准确表示溶剂的极性，是尚未完全解决。研究溶剂极性目的:了解溶剂总的溶剂化能力。用宏观的和来度量微观分子间的相互作用力是不准确的，如位于溶质附近的溶剂微观分子，其要低于体系中其它部分溶剂分子的介电常数;

22、原因:在溶剂化层中的溶剂分子不容易按带电极溶质所驱使的方向进行定向。可用一些经验参数来给溶剂的极性下定义，以得到一个更好的表示溶剂极性的参数。即选择一个与溶剂有依赖性的标准体系，寻找溶剂与体系参数之间的函数关系。应用较多的溶剂极性参数是ET（30)，此溶剂极性参数基于N-苯氧基吡啶盐染料（染料No.30，3-5）的最大波长的溶剂化吸收峰的变化情况。31可根据下式来计算ET（30）值：式中: h 普朗克常数； c 光速； 引起电子激发的光子波数，表示这个染料在不同极性溶剂中的最大波长吸收峰，是由*跃迁引起的；N Avogadro常数。由此，可将溶剂的ET（30）值简单地定义为：溶于不同极性溶剂中

23、的内鎓盐染料（染料No.30）的跃迁能，单位为kcal/mol。N-苯氧基吡啶盐染料32用染料 No.30作为标准体系的主要优点是：它在较大的波长范围内均具有溶剂化显色行为，如 二苯醚中，= 810 nm，ET（30）= 35.3； 水中，= 453 nm，ET（30）= 63.1。不同溶剂中染料No.30的溶剂化显色范围多在可见光的范围内，如丙酮溶液呈绿色，异戊醇溶液呈蓝色，苯甲醚溶液呈黄绿色。溶液颜色变化的另一特色是：几乎可见光的每一种颜色都可由适当的不同极性的溶剂的二元混合物产生。由此，ET（30）值提供了一个非常灵敏的表示溶剂极性特征的方法，目前已测定了100多种单一溶剂和许多二元混合

24、溶剂的ET（30）值。33溶剂分类方法有多种，如根据化学结构、物理常数、酸碱性或者特异性的溶质-溶剂间的相互作用等进行分类。按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为两大类:质子性溶剂（protic solvent）和非质子性溶剂（aprotic solvent）。质子性溶剂含有易取代H，可与含负离子的反应物发生氢键结合，发生溶剂化作用，也可与正离子的孤对电子进行配位结合，或与中性分子中的O或H形成氢键，或 的相互作用而产生溶剂化作用。15，ET（30)= 4763。质子性溶剂有水、醇类、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO3H-SbF3）、三氟乙

25、酸等，以及氨或胺类化合物。 溶剂的分类34非质子性溶剂不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。和小的溶剂，其溶剂化作用也很小，一般将15的溶剂称为极性溶剂，15的溶剂称为非极性溶剂。非质子极性溶剂具有高（1520）、高（8.34 10-30 Cm ）和较高的ET（30）（4047）。 非质子极性溶剂有醚类（乙醚、四氢呋喃、二氧六环等）、卤代烃类（氯甲烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等）、酮类（丙酮、甲乙酮等）、含氮化合物（如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亚砜类（如二甲基亚砜）、酰胺类（甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯酮、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基

26、磷酸三酰胺等）。35非质子非极性溶剂的介电常数低（ 1520），偶极矩小（ CHCl3 C6H6三种溶剂（20）分别为: 10.7、 5.0、 2.28原因:离子或极性分子在极性溶剂中，溶质和溶剂之间能发生溶剂化作用；在溶剂化过程中，放出热量而降低溶质的位能。 42r决定于反应物和过渡态之间的能量差即活化能E,一般:如果反应物比过渡态更容易发生溶剂化，则反应物位能降低H，相当于活化能增高H，降低r（图3-2a）。当过渡态更容易发生溶剂化时，随着过渡态位能下降，反应活化能降低H，故反应加速，溶剂的极性越大，对反应越有利（图3-2b）。 图3-2 溶剂化与活化能的关系示意图43改变溶剂能相应改变均

27、相化学反应的速率和级数。如:碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的反应，活化过程中产生电荷分离，溶剂极性增强，反应速率明显加快。研究表明:其r 随着溶剂的极性变化而显著改变。如以正己烷中r为1，则在乙醚中相对r为120，在苯、氯仿和硝基甲烷中相对r分别为37、13000和111000。在化学合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可加快或减缓化学反应速率。在某些极端的情况下，仅通过改变溶剂就能使反应速率加速109倍之多。三丙胺碘甲烷季铵盐44 溶剂对反应方向的影响溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂:甲基侧链溴代，反应收

28、率85.2%；硝基苯:溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率98%。反应收率85.2%收率98%硝基苯45苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应，二硫化碳中反应:产物主要是邻位取代物。硝基苯溶剂中:产物主要是对位取代物。苯酚乙酰氯46 溶剂对产品构型的影响溶剂极性不同，有的反应顺反异构体产物的比例不同。 Wittig(叶立德)试剂与醛类或不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反（syn，anti）异构体。控制反应的溶剂和温度可使某种构型的产物成为主要产物。实验表明:反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时,则有利于顺式异构体的生成。叶立德试剂非极性溶剂极性溶剂4

29、7这个原理已在昆虫激素的生产工艺中得到应用。梨小食心虫性外激素由顺-8-十二烯醇乙酸酯（3-6）和反式异构体（3-7）组成，当反式异构体（3-7）含量在10%左右时，诱蛾活性最高。旧生产工艺先分别合成顺、反两种异构体，再按一定比例混合。路线冗长，操作繁杂。例如:丙醛与Wittig试剂的反应，DMF为溶剂，顺式产物占96%；苯为溶剂，产物均为反式体。丙醛DMF96%苯全部Wittig试剂叶立德48应用Wittig反应合成梨小食心虫性外激素，通过控制反应溶剂和条件，使产物中的顺式构型产物占88%，田间实验表明具有最大的诱蛾活性。顺-8-十二烯醇乙酸酯反-8-十二烯醇乙酸酯49人工甜味素天冬甜精（a

30、spartame，3-8）的合成以氨基保护的天门冬酸酐（3-9）与苯丙氨酸甲酯（3-10）为原料，经氨解反应制得，产物多为1位羧基成酰胺产物（3-11），但含有少量4位羧基成酰胺产物（3-12）；（3-12）味苦，且不易除去。Albini等人研究发现影响两种产物比例的主要因素是催化剂碱和影响分子内氢键的溶剂效应。以非极性溶剂（1,2-二氯乙烷）或微弱极性溶剂（甲苯）为反应溶剂，在低浓度下（0.02 mol/L）反应，分子内氢键较强，（3-11）的收率在85%左右；但如果加入三乙胺，（3-11）的收率显著降低。50天冬甜精天门冬酸酐苯丙氨酸甲酯1位羧基成酰胺产物4位羧基成酰胺产物味苦，且不易除去

31、1,2-二氯乙烷收率在85%三乙胺收率在下降51 溶剂极性对化学平衡反应的影响 溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。不同极性的溶剂，直接影响1,3-二羰基化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，进而影响以1,3-二羰基化合物为反应物的反应收率。1,3-二羰基化合物，包括-二醛、 -酮醛、 -二酮和-酮酸酯等，在溶液中可能以三种互变异构体形式同时存在：二酮式（3-13a）、顺式-烯醇式（3-13b）和反式-烯醇式（3-13c）开链1,3-二羰基化合物难于以反式-烯醇式（3-13c）存在。52开链1,3-二羰基化合物难于以反式-烯醇式（3-13c）存在不考虑反式-烯醇式时，酮式-烯醇

32、式的平衡常数KT可以用下式表示：KT = 烯醇式 / 二酮式二酮式顺式-烯醇式反式-烯醇式53在溶液中，开链1,3-二羰基化合物实际上完全烯醇化为顺式-烯醇式（3-13b），其形式可过分子内氢键而稳定化。环状的1,3-二羰基化合物能以反式-烯醇式（3-13c）存在通常: 当二酮式极性氢键缔合的顺式-烯醇时， 其酮式/烯醇式比例常数取决于溶剂的极性下面以化学制药工业上常用的原料乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮为例进行探讨。1H-核磁共振谱法测得的乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数（表3-1）表明：在非质子非极性溶剂中具有较高烯醇式含量;在质子性溶剂或者极性非质子性溶剂中烯醇式含量较低。54表3-1 在各种溶

33、剂中乙酰乙酸乙酯和乙酰丙酮的平衡常数1溶剂介电常数（D）乙酰乙酸乙酯乙酰丙酮KT烯醇式（%）KT烯醇式（%）气相20.000.744311.792正己烷1.880.643919.095苯2.280.19168.089纯溶质15.700.081734.381甲醇32.700.06262.874乙酸6.150.01922.067 1. 332，浓度0.1M。2. 40。55 在非质子非极性溶剂中酮式和烯醇式的比例与气相条件下得到的数值相近。原则上，当1,3-二羰基化合物溶于非极性溶剂时，顺式-烯醇式的比例较高；增加溶剂极性，平衡移向二酮式。在两种互变异构体中烯醇式是极性比较小的一种形式，烯醇式异构

34、体的分子内氢键有助于降低羰基的偶极之间的斥力。此外，当溶剂分子间的氢键与1,3-二羰基化合物分子内氢键不发生竞争时，分子内氢键使烯醇式稳定的作用将变得更为明显。这样，当溶剂极性增强时，伴随着分子间氢键的形成，烯醇式含量降低。2-异丙基-5-甲氧基-1,3-二氧六环（3-14）的顺反异构体平衡自由能差与溶剂有关，如表3-2。56表3-2 在各种溶剂中5位甲氧基顺反异构体平衡自由能差溶剂G（kJ. mol-1）溶剂G（kJ. mol-1）正己烷-4.44甲苯-2.97四氯化碳-3.77四氢呋喃-2.72丙酮-1.42氯仿-0.67硝基苯-0.84甲醇-0.13乙醚-3.47乙腈+0.04573.3

35、.3 重结晶溶剂的选择应用重结晶法精制最终产物，即原料药时，一方面要除去由原辅材料和副反应带来的杂质；另一方面要注意重结晶过程对精制品结晶大小、晶型和溶剂化等的影响。 药物微晶化（micronization）可增加药物表面积，加快药物溶解速度；对水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。 某些药物在临床应用初期剂量较大，逐步了解其结晶大小与水溶性的关系后，实现微晶化，可显著降低剂量。如利尿药螺内酯（spironolactone）微晶化处理后，20 mg微粒的疗效与100 mg普通制剂的疗效相仿，服用剂量减少4/5。58有些药物在胃肠道中不稳定，微晶化处理后加速其溶解速率，加快药物分解。如合成抗菌药呋

36、喃妥因（nitrofurantoin）主要用于泌尿系统感染，微晶化后反而会刺激胃，故宜用较大结晶制成剂型，以减慢药物溶解速度提高胃肠道的耐受性。重结晶法精制药物时，必须综合考虑药物剂型和用途等 注意重结晶产物的溶剂化（solvates）问题 如果溶剂为水，重结晶产物可能含有不同量结晶水，这种含结晶水的产物被称为水合物（Hydrates）。如氨苄西林（ampicillin）和阿莫西林（amoxicillin）既有三水合物，又有无水物，三水合物的稳定性好。药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解度和溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量和疗效就可能有差别。59如 氟氢可的松（fludrocortiso

37、ne）可与正庚烷、乙酸乙酯形成溶剂化物。 对口服制剂，原料药的晶型与疗效和生物利用度有关。例如棕榈氯霉素（chloramphenicol palmitate）有A、B、C三种晶型及无定型，其中A、C为无效型，而B及无定型为有效。原因是口服给药时B及无定型易被胰脂酶水解,释放出氯霉素而发挥其抗菌作用，而A、C型结晶不能为胰脂酶所水解，故无效。世界各国都规定棕榈氯霉素中的无效晶型不得超过10%。又如 H2受体拮抗剂西咪替丁（cimetidine），采用不同的溶剂结晶可制得不同的晶型，它们的熔点、红外吸收光谱和X射线衍射谱相同，其中A型疗效最佳。再如法莫替丁有A、B两种晶型，口服生物利用度分别为46

38、.82%和49.10%。 60 理想的重结晶溶剂应对杂质有良好的溶解性； 对待提纯的药物应具有所期望的溶解性，即室温下微 溶，而在该溶剂 的沸点时溶解度 较大，其溶解度 随温度变化曲线 斜率大 如图3-3所示A线。 斜率小的B线和C 线，相对而言不 是理想的重结晶 溶剂。图3-3 药物溶解度与温度关系示意图理想61 选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”。若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。对含有易形成氢键的官能团（如OH，-NH2，-COOH，-CONH-等）的化合物，它们在水、甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度。但是，如

39、果官能团不是分子的主要部分时，那么溶解度可能有很大变化。如十二醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使其性质更像烃类化合物。在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂做重结晶溶剂。62根据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则，对第一类溶剂，如苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，它们不可接受的毒性和对环境的有害作用，应尽量避免使用；对第二类溶剂如乙腈、氯仿、二氯甲烷、环己烷、N,N-二甲基甲酰胺等其固有的毒性，必须在药品生产中限制使用，如在工艺中使用这两类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待工艺稳定后再根据实测情况决定是否将该项检查订入质量标准；第三类溶剂，如乙酸、丙酮

40、、乙酸乙酯、二甲基亚砜和四氢呋喃等，则根据GMP管理及生产的需要来合理使用。在合理选择溶剂的基础上，根据所用溶剂的毒性及对环境的影响程度而采取一定的防范措施，并注意溶剂的回收与再利用。633.4 反应温度和压力3.4.1 反应温度T反的选择和控制是合成工艺研究的一个重要内容。常用类推法选择T反，根据文献报道的类似反应的T反初步确定T反，然后根据反应物性质作适当的改变，如与文献中的反应实例相比，立体位阻是否大了，或其亲电性是否小了等，综合各种影响因素，进行设计和试验若全新反应，不妨从室温开始，用薄层层析法追踪发生的变化，若无反应发生，可逐步升温或延长时间；若反应过快或激烈，可以降温或控温使之缓和

41、进行。当然，理想的T反是室温，但室温反应毕竟是极少数，而冷却和加热才是常见的反应条件。 64常用冷却介质:有冰/水（0）、冰/盐（-10-5 ）、干冰/丙酮（-60-50）和液氮（-196-190）工业生产考虑:在0或0以下反应，需要冷冻设备。加热温度:可通过选用具有适当沸点的溶剂予以固定，也可用蒸汽浴（100）、控温油浴将反应温度恒定在某一温度范围。如果加热后再冷却或保温一定时间，则反应器须有相应的设备条件。选择最佳T反，应先了解温度与活化能、反应速率及反应平衡之间的关系。 动力学: Arrhenius经验式 k = A e E / R T (3-12)式中:k反应速率常数；A表现频率因子；

42、eE/RT指数因子；E活化能；R气体常数；T温度。65指数因子eE/RT一般是控制r的主要因素。指数因子的核心是E，而T的变化，也能使指数因子变化而导致k的变化。E是反应物发生化学反应难易程度的表征，无法改变。生产中:经变T来控制r，E值大小反映T反对k的影响程度。 E值大时，升高温度，k值增大显著。 若E值较小时,T升高，k值增大但不显著。温度升高，一般可以使反应速率加快，例如由对硝基氯苯生成对硝基苯乙醚的反应，温度升高，k值增加。表3-3 对硝基氯苯乙氧基化反应速率与温度的关系T/oC60708090100k/L. mol-1. h-10.120.300.761.825.2066根据大量实

43、验数据归纳总结得到VantHoff经验规则:即T反每升高10，r大约提高12倍。kt+10/kt = g，g为反应速率的温度系数，其值约为12。T对r的影响是复杂的，归纳起来有四种类型，详见图3-4。图3-4 不同反应类型中温度对反应速率的影响I一般反应III催化加氢或酶反应II爆炸反应IV反常反应 最为常见有爆炸极限67第I种类型:r随T的升高而逐渐加快，它们之间呈指数关系，这类化学反应最为常见，可以应用Arrhenius公式求出反应速率的温度系数与活化能之间的关系。第II类:属有爆炸极限的化学反应，这类反应开始时温度影响很小，当达到一定温度时，反应即以爆炸速度进行第III类:酶催化反应及催

44、化加氢反应，在T不高的条件下，r随T升高而加速，但到达某一温度后，再升高T，r反而下降。这是高温对催化剂的性能有着不利影响第IV类:反常的，T升高，r反而下降， 如硝酸生产中一氧化氮氧化生成二氧化氮的反应。显然Arrhenius公式不适用于后三种情况。68 热力学: 温度对化学平衡的关系式为：log K = -H/2.303RT + C (3-13)式中: K平衡常数；R气体常数； T绝对温度；H热效应；C常数。看出:若H为负值时，为放热反应，T升高，K值减小。 一般是降低反应温度有利于反应的进行。 若H为正值时，即吸热反应，温度升高，K值增大， 升高温度对反应有利。对放热反应: 也需要一定活

45、化能，即需要先加热到一定温度后才开始反应。 综合考虑:由反应的热效应（反应热、稀释热和溶解热等）和反应速率常数等数据，找出最适宜的反应温度。69现用下例说明确定最适宜反应温度的一种方法。在磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，3-15）生产中，中间体3-氨基-5-甲基异噁唑（3-16）是由5-甲基异噁唑-3-甲酰胺（3-17）经Hoffmann降解反应制得的，最合理工艺是将原料（3-17）和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到180的管式反应器中，以8001000 ml/min的流速通过反应器使反应完成，收率可达95%左右。这个工艺条件就是根据其反应原理通过化学动力学计算而获得的。低温

46、下,5-甲基异噁唑-3-甲酰胺（3-17）溶于次氯酸钠水溶液中，几乎可定量地成中间体（3-18）,在低温下由（3-17）水解生成（3-19）数量极微，可忽略不计。 70磺胺甲噁唑3-氨基-5-甲基异噁唑5-甲基异噁唑-3-甲酰胺霍夫曼（Hofmann)降解反应：酰胺与次氯酸钠或次溴酸钠的碱溶液作用时，脱去羰基生成伯胺，在反应中使碳链减少一个碳原子.低温数量极微连续反应平行反应霍夫曼降解反应71Hoffmann降解反应可简化为：由（3-18）生成（3-16）是一个连续反应，并伴有生成（3-19）的平行反应，各步反应均为一级不可逆反应，各步反应的速度常数为k1，k2，k3。以logk对1/T作图，

47、均呈直线关系。按照Arrehenius反应速率方程式，可得出各步反应速率常数和活化能。k1 = 1018.1 - 7200/T （L/min); E1= 137.75 （kJ/mol）k2 = 1017.6 - 7000/T （L/min); E2= 133.98 （kJ/mol）k3 = 1012.1 - 5350/T （L/min); E3= 104.68 （kJ/mol）72从这些数字，又可计算出各种温度下的最高收率。看出:反应温度愈高，收率也愈高。为提高Hoffmann降解反应产物（3-16）的收率，必须使平行反应的速度常数比（k1/k3）较大。现以104（反应液的沸点），140及18

48、0三个反应温度，求出各步反应的k值作一比较，估算Hoffmann降解反应的最佳温度。104:k1 = 1018.1 - 7200/377 = 1018.1 - 19.1 = 0.10 k2 = 1017.6 - 7000/377 = 1017.6 - 18.6 = 0.11 k3 = 1012.1 - 5350/377 = 1012.1 - 14.2 = 0.00793140：k1 = 1018.1 - 7200/413 = 1018.1 - 17.4 = 5.02 k2 = 1017.6 - 7000/413 = 1017.6 - 16.9 = 5.02 k3 = 1012.1 - 5350

49、/413 = 1012.1 - 13.9 = 0.15973180：k1 = 1018.1 - 7200/453 = 1018.1 - 15.9 = 158 k2 = 1017.6 - 7000/453 = 1017.6 - 15.4 = 142 k3 = 1012.1 - 5350/453 = 1012.1 -11.8 = 2.0由计算结果看出，在不同温度，k1k2k3104 ：k1/k3=0.1/0.00795=12.6 140 ：k1/k3=5.02/0.159=31.6180 ：k1/k3=158/2=79 T k1/k3 通过对Hoffmann降解反应的动力学分析，可得出结论:反应温

50、度升高，反应速率相应增大，在高温条件下不利于副反应的进行。应将反应液尽快加热至所需T，而不宜缓缓加热。根据这些要求，制定出传热面积大的管道反应工艺。74 T控制是生产过程中的重要问题，T不仅影响反应速率，而且影响产量，在一些情况下温度对这两者的影响相反。对复杂反应，可从T变化对反应速率及产量（转化率）的影响来讨论最佳温度；如一定转化率下，将r对T变化作图，曲线上出现极值，曲线的最高速率点所对应的温度即为该条件下的最佳温度。在工艺研究中，常采用均匀设计法和正交设计法对影响反应收率的多种因素进行考察，找出主要因素及其最佳值，优化反应条件。例如，3-碘代甲基头孢菌素（3-21）化学活性高、有一定的实

51、用价值，可用于制备3位含硫甲基或季胺盐取代的第四代头孢菌素。 75（3-21）在溶液中不稳定，尤其是极性溶剂中，遇光分解速度很快。以3-氯代甲基头孢菌素衍生物（3-22）为原料制备（3-21）的反应，以丙酮为溶剂，碘化钠为碘化剂，低温反应较长时间碘代完全，产物含量高；若在室温条件下反应，反应虽易发生，但近20%的（3-21）分解。采用均匀设计法对影响反应的3个主要因素温度、物料配比和反应时间进行考察，最佳反应条件:反应温度-10，（3-22）与碘化钠的摩尔比为1：7，反应时间为5小时。3-碘代甲基头孢菌素3-氯代甲基头孢菌素763.4.2 反应压力多数反应在常压下进行，但有些反应要在加压下才能

52、进行或提高产率。P对液相或液-固相反应一般影响不大，而对气相、气-固相或气-液相反应的平衡、r以及产率影响比较显著。 对反应物或反应溶剂具有挥发性或沸点较低的反应，提高温度，有利于反应进行，但可能成为气相反应。在工业上，加压反应需要特殊设备并需要采取相应的措施，以保证操作和生产安全。P对理论产率的影响，依赖于反应物与产物体积或分子数的变化，如果一个反应的结果使分子数增加，即体积增加，则加压对产物生成不利。反之，如果一个反应的结果使体积缩小，则加压对产物的生成有利。77热力学分析:(3-14)n0:摩尔数增大的反应n0时: P ，Kx ，平衡向原料方向移动n=0 :反应前后分子数无变化，则P对理

53、论产率无影响78动力学分析: P不能改变k,但影响C一级反应: r = k C聚合和缩合是高一级的反应: r 聚合= k聚合Cn r 缩合= k缩合CA CB压力不能改变k ，但P ， C , r P ， r一级反应/r二级反应 ，相对反应速度79如:一氧化碳和氢气合成甲醇的反应n =1(2 + 1) = -2，反应体积减小或摩尔数减少。在常压350时，甲醇的理论产率仅为10-5，说明常压下这个反应无实际意义。但若将P增加到30MPa，则甲醇产率能达40%，从而使原来可能性不大的反应转变为可能性较大的反应。P既影响化学平衡，又可影响其它因素，如催化氢化反应中加压能增加氢气在反应溶液中的溶解度和

54、催化剂表面上氢的浓度，从而促进反应的进行。又如需要较高反应温度的液相反应，如果反应温度反应物或溶剂沸点也可在加压下进行，以提高反应速率，缩短反应时间。80例如:磺胺嘧啶（Sulfadiazine，3-23）的合成中，Vilsmeier试剂（3-24）与磺胺脒（3-25）的缩合反应是在甲醇中进行的，常压下反应，需要12 h才能完成；而在0.3MPa压力下进行，2 h即可反应完全。磺胺脒磺胺嘧啶Vilsmeier试剂813.5 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验中华人民共和国药典是药品生产、检验、经营、使用和管理部门共同遵循的法定依据。化学原料药质量优劣与生产过程中的各个环节都有密切关系在化学合成

55、药物工艺条件研究时，必须切实注意原料、中间体的质量标准的制定和监控。在工艺研究中反应终点控制的研究和生产过程中药品质量的管理是药品生产中密切相关的两个方面。在工艺研究中还必须进行必要的控制试验，以确定原辅材料、设备条件和材质的最低质量标准，按照药品生产质量管理规范要求，为保证产品质量和生产正常进行而建立起一个质量监控（保证）体系和安全生产体系。823.5.1 药品质量管理 原辅材料和中间体的质量监控原料、中间体的质量与下一步反应及产品质量密切相关若对杂质含量不加控制影响反应的正常进行和收率的高低影响药品质量和疗效危害患者的健康和生命。必须制定生产中采用的原料、中间体的质量标准，特别是其最低含量

56、。药物生产中经常遇到下列几种情况，必须予以解决。原料或中间体含量发生变化，如果按原配料比投料，就会造成反应物的配比不符合操作规程要求，从而影响产物的质量或收率。必须按照含量，计算投料量。若原辅材料来源发生变更，必须严格检验后，才能投料。83原辅材料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。如在催化氢化反应中，若原料中带进少量的催化毒物，会使催化剂中毒而失去催化活性。副反应的存在，有机反应常有两个或两个以上的反应同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能达到质量标准。例如在盐酸氯丙嗪（Chloropromazine，3-63）生产中3-氯二苯胺

57、在碘的催化下与升华硫作用，生成主产物2-氯吩噻嗪（3-61）和少量副产物4-氯吩噻嗪（3-62）。（3-61）和（3-62）都能与N,N-二甲基氯代丙胺缩合，分别生成氯丙嗪（3-63）和4-氯吩噻嗪的衍生物，所得的产品必须反复精制才能合格，使缩合反应收率降低。84为避免终产物分离提纯，以高收率得到合格产品（3-63），可在环合反应中抑制（3-62）生成，或者在缩合反应前先将副产物（3-62）除去。可使用过量3-氯二苯胺，但是起始物的用量过多，必然会增加成本，生产中曾采用母液套用的办法来解决这个问题。盐酸氯丙嗪3-氯二苯胺4-氯吩噻嗪4-氯吩噻嗪的衍生物2-氯吩噻嗪N,N-二甲基氯代丙胺85反应

58、终点的监控对许多化学反应，反应完成后必须及时停止反应，并把产物立即从反应系统中分离。否则反应继续进行可能使反应产物分解破坏，副产物增多或发生其它复杂变化，使收率降低，产品质量下降。另一方面，若反应未达到终点，过早停止反应，会导致类似的不良效果。 同时注意:反应时间与生产周期和劳动生产率有关。对每一个反应都必须掌握好它的进程，控制好反应终点保证产品质量。反应终点控制，主要控制主反应的完成: 测定反应系统中是否尚有未反应的物料（或试剂）存在或其残存量是否达到规定的限度。86工艺研究中:常用薄层层析、气相色谱和高效液相色谱等方法来监测反应，也可用简易快速的化学或物理方法，如测定显色、沉淀、酸碱度、相

59、对密度、折光率 等手段进行反应终点监测。如:由水杨酸制备阿司匹林的乙酰化反应，由氯乙酸钠制造氰乙酸钠的氰化反应，两个反应都利用快速化学测定法确定反应终点。前者测定反应液中水杨酸量0.02%可停止反应，后者测定反应液中氰离子（CN-）含量 0.04%为反应终点。也可根据化学反应现象、反应变化情况，以及反应产物的物理性质（如相对密度、溶解度、结晶形态和色泽等）判定反应终点。在氯霉素合成中，成盐反应终点是根据对硝基-溴代苯乙酮与成盐物在不同溶剂中的溶解度来判定的。 87 化学原料药的质量管理药品质量必须符合国家药品标准，化学原料药生产企业必须设立独立的、与生产部门平行的质量检查机构，严格执行药品标准

60、。原料药的生产车间与供应部门之间必须密切配合，共同制定原辅材料、中间体、半成品和成品等的质量标准并规定杂质的最高限度等；并经常进行化学原料药质量的考察工作，不断改进生产工艺，完善车间操作规程，不断提高产品质量。在研究过程中必须认真考察下列各项内容。药品纯度 药品纯度及其化验方法，杂质限度及其检测方法是药品生产工艺研究的一项重要内容。通过这些研究可发现杂质的出处，为提高药品质量创造条件。88药品的稳定性 化学原料药容受到外界物理和化学的因素影响，引起药物分子结构的变化；如某些药品在一定的湿度、温度和光照下，可发生水解、氧化、脱水等现象，造成药品失效或增加毒副作用。 我国地域广大，各地温度和湿度相