palbociclib研发历程ppt课件

1、Palbociclib PD-0332991 细胞周期蛋白依赖激酶4/6CDK4/6抑制剂 内容第1页，共2页 主题幻灯页数细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机理3Palbociclib药理学20女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研究 21男性患者中与他莫昔芬相互作用的I期研究 26晚期实体瘤剂量探索I期研究 31Palbociclib治疗乳腺癌研究 40临床前研究41I期研究 51II期研究 56III期研究 94中性粒细胞减少和palbociclib：定义、机制和处理112Her2阳性乳腺癌研发131参考文献138细胞周期、信号传送通路和Palbociclib的作用机制B

2、ack细胞周期CDKs是细胞周期顺序从G1、S、G2到M期的关键调理物Dickson MA, Schwartz GK. Curr Oncol 2021;16:3643Shapiro GI. J Clin Oncol 2006;24:177083CDK,细胞周期蛋白依赖激酶; G, 间期; M, 有丝分裂期; S, 合成期MG1G2SCDK4/6周期蛋白 D1/D2/D3CDK2周期蛋白 ACDK2周期蛋白 ECDK1周期蛋白 ACDK1周期蛋白 BG1/S的关键调控点Lange CA, Yee D. Endocr Relat Cancer 2021;18:C1924AR,雄激素受体; ER,雌

3、激素受体; MAPK,丝裂原活化蛋白激酶; NF-B, 激活B细胞轻链加强子核因子; PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶; PR,孕激素受体; R,限制点; RB,视网膜母细胞瘤; STAT,信号转导子与转录激活因子RBRB基因转录G2SMG1G0PPPP失活激活的肿瘤抑制基因E2FE2FRCDK4/6周期蛋白 DPl3K/AktSTATsMAPKsER/PR/ARWnt/-cateninNF-Bp16p21p53Palbociclib延伸肿瘤细胞的生长抑制此作用仅部分或缓慢可逆 Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Dean JL, et al. Onc

4、ogene. 2021;29:401832Malumbres M. Personal communication. 2021Fulv = 氟维司群RLU = 相对荧光单位Palbociclib + 氟维司群能延伸MCF7 ER+乳腺癌细胞的生长抑制Palbociclib M 7天palbociclib + 氟维司群治疗 7天给药+5天停药 细胞活力RLU x 1050.02.04.06.08.010.012.014.016.06在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导肿瘤细胞长期生长抑制，该作用在停药后仅部分可逆或缓慢可逆1,2在palbociclib停药后，癌细胞细胞周期机制能

5、够发生异常，妨碍进入细胞周期，由此延伸药物生长抑制的作用3肿瘤细胞呈衰老形状的重要性 Narita M, et al. Cell. 2003;113:70316正常细胞衰老细胞7细胞衰老是一种耐久性的不可逆的细胞周期抑制，具有明显的特征：细胞增大，形状扁平，和-半乳糖苷酶染色阳性。Palbociclib诱导的肿瘤细胞衰老形状可导致生长抑制Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Dean JL, et al. Oncogene. 2021;29:401832Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 20

6、21;25Suppl 1:1212Blagosklonny MV. Aging. 2021;32:94101Hu W, et al. AACR 2021 Abstract 1635*p0.01, ANOVA方差分析Palbo = palbociclibFulv = 氟维司群-gal = -半乳糖苷酶*规范化-Gal染色与载体对照相比改动的倍数在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导以细胞扁平化和-半乳糖苷酶染色阳性为特征的细胞衰老形状 3经Palbociclib治疗后细胞呈现的衰老形状4可延伸细胞生长抑制 Palbociclib可在乳腺癌细胞中诱导衰老形状，但在体外骨髓细胞中却不

7、能 5Palbociclib和/或氟维司群可诱导MCF7 ER+ 的乳腺癌细胞呈衰老形状 8骨髓正常中性粒细胞的分化包括处于分裂中和静止形状的细胞Walkley CR, et al. Cell. 2007;129:108195Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978Kumar S, Fillippi M-D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press; 2021:141造血干细胞为静止形状的细胞，仅有少数分裂1从多能祖细胞到早幼粒

8、细胞期，细胞分裂2,3 在中幼粒细胞期，细胞分化才干开场消逝2,3 从晚幼粒细胞到成熟中性粒细胞，细胞不分裂2,3非分裂形状的细胞分裂中的细胞干细胞多潜能祖细胞共同髓系祖细胞粒-巨噬细胞祖细胞髓母细胞早幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞中性粒细胞9早期中性粒细胞前体的增殖依赖于周期蛋白 DCDK4 / 6的活性Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978Kumar S, Fillippi M-D. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press;

9、 2021:141Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2021;104:47687Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2004;75:56978p130 = Rb样蛋白2p-pRb = 磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白p27kip1 = CDK抑制子造血干细胞和早期中性粒细胞前体依赖周期蛋白 DCDK4/6的活性进入并完成细胞周期和增殖13非分裂成熟中性粒细胞不依赖周期蛋白DCDK4/6，显示出周期蛋白D、CDK4/6和Rb蛋白的下调，CDK抑制物p27kip1的上调1,2粒细胞生成过程

10、中的细胞周期蛋白1周期蛋白 D1CDK4, CDK6P130, p-pRbp27kip1髓母细胞早幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞杆状核细胞分段嗜中性粒细胞多形核白细胞10Palbociclib对增殖的中性粒细胞前体产生快速可逆的细胞周期抑制造用Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2021;120:252836Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021细胞增殖% Control*Palbociclib M *p0.01, ANOVA细胞增殖：EdU结合Palbociclib诱导人骨髓单个核细胞的细胞周期阻滞Palbocicli

11、b诱导人骨髓单个核细胞细胞周期阻滞是快速可逆的Palbociclib M处置后细胞生长% 溶剂对照11Palbociclib 可导致增殖中的中性粒细胞前体在体内和体外细胞周期抑制，但不引起DNA损伤或细胞凋亡1,2对分化最低和增殖最快的细胞，即那些对周期蛋白 D-CDK4/6活性依赖最大的细胞，其抑制造用最明显 1Palbociclib对不再增殖的成熟粒细胞没有作用 1,2Palbociclib停药导致其生长抑制造用在体内和体外均迅速逆转 1,2Palbociclib引起的中性粒细胞减少仅是一种简单的并发症且能迅速恢复Finn RS, et al. ESMO 2021 Abstract 368

12、PFinn RS, et al. Lancet Oncol. 2021;16:25-35DeMichele A, et al. ASCO 2021 Abstract 2547Turner N, et al. N Engl J Med 2021;373:209-19三项II期和一项III期实验中患者中性粒细胞减少的发生率 发生率:频繁1-3严重程度:3级常见，4级不常见1-3最严重时期:第3-4周1,3持续时间:7天发热性中性粒细胞减少:罕见（1.4%）3 至未见1；PALOMA 3试验中，palbociclib + 氟维司群患者组的发生率（0.6%）与安慰剂+氟维司群组发生率（0.6%）相同4

13、感染:PALOMA 1中未报告白细胞减少症相关感染；2 PALOMA 3中，palbociclib + 氟维司群患者组感染的发生率高于安慰剂+氟维司群组，但其严重程度多为1或2级4可逆性:剂量减少、中断和延迟给药时快速可逆112*全因事件：接受palbociclib和来曲唑的患者 因果事件未指定;全因事件：接受palbociclib和氟维司群的患者研究患者人数所有等级（%）3级 （%）4级 （%）级 （%）Finn et al1,2*837448654DeMichele et al31438237.13.541Turner et al.4 34778.853.38.762.0Helleday

14、T, et al. Nat Rev Cancer. 2021;8:193204Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2021;2:397411Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021*紫杉醇多柔比星*p70%晚期乳腺癌患者1,2严重程度严重至致命 辅助/新辅助治疗乳腺癌患者中：64% 3/4期，34% 4期 5最严重时期多早期，也有迟发1-2周，某些治疗方案下有延迟6持续时间可延长7-10天，某些方案下延长6,7FN发生率常见10-50%的实体瘤患者1,3,8文献记载的感染常见20-30%发热性中性粒细胞减少症发作8FN死

15、亡率常见9%的实体瘤患者3,5,9FN = 发热性中性粒细胞减少症14PIN和CIN的产活力制不同，因此严重程度和并发症不同 Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2021;120:252836Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2021Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2021;8:193204Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2021;12:80117PIN：Palbociclib诱发的白细胞减少症1,2CIN：化疗诱发的白细胞减少症2-4机制细胞周期停滞，但增殖的中

16、性粒细胞前体保留增殖的中性粒细胞前体发生DNA损伤和凋亡可逆性迅速恢复延迟恢复不分裂细胞分裂细胞干细胞多能祖细胞普通髓系祖细胞粒-巨细胞祖细胞髓母细胞早幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞中性粒细胞受药物治疗影响的细胞15CDK4/6抑制剂Palbociclib概述具有口服活性的CDK4和CDK6激酶选择性抑制剂1,2经过阻滞细胞周期从G1到S期的进程，从而抑制细胞增殖和细胞DNA合成1Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738 Menu E, et al. Cancer Res 2021;68:551923Sutherland RL, Musgrove

17、EA. 乳腺癌 Res 2021;11:112Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2021; Epub May 2对RB+癌细胞系和原发肿瘤中具有体外活性 1纳摩尔等级低浓度即可阻断RB磷酸化，诱导敏感细胞系G1停滞1G1期特定细胞周期阻滞2,3在培育和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌细胞肿有抑制增殖的作用4PalbociclibPD-0332991周期蛋白D-CDK4/6激酶的调理和功能Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2021; Epub May 2生长因子/RTK信号雌激素雌激素受体蛋白酶体降解细胞

18、质促癌信号和衰老逃逸雌激素和有丝分裂原依赖的细胞周期蛋白的转录和翻译G1 作用于检查点 Rb 初始抑制和检查点绕过 Rb失活，可进入S期周期蛋白 DCDK4/6FOXM1FOXM1细胞核PP周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6CDK4/6周期蛋白 Dp16GSK3周期蛋白 DCDK4/6P周期蛋白 D周期蛋白 DAKTP13KRASRAFMA药代动力学P - Ubn非活动复合物Pharmacologic CDK/6 inhibitorsRbRbRbPPPPPP E2F E2F E2F p16 depletionCDK2周期蛋白 ES期和G2/M基因组表达 P

19、Palbociclib作用机制：选择性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738Carnero A. Br J Cancer 2002;87:12933生长因子G0G1SG2Mp16 INK4ap27 Kip1周期蛋白 A周期蛋白 E周期蛋白 BCDK2周期蛋白 DCDK2CDK4CDK1palbociclib靶标Palbociclib经过选择性抑制CDK4/6将细胞停滞在G1期 Palbociclib选择性抑制CDK4和CDK6Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2004;3:142738 IC50,

20、 50%抑制浓度CDK （细胞周期蛋白组成）IC50 （M）CDK4 （周期蛋白 D1） 0.011CDK4 （周期蛋白 D3）0.009CDK6 （周期蛋白 D2）0.015CDK2 （周期蛋白 A）5CDK1 （周期蛋白 B）5CDK5 （p25）5Palbociclib药理学Back女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研讨 Back咪达唑仑DDI：背景和研讨目的 在体内，palbociclib及其内酰胺的代谢产物能抑制细胞色素P450CYP 3A的活性 1咪达唑仑的去除经过CYP3A调理一项I期开放、随机分组的研讨对palbociclib和咪达唑仑之间潜在的药物相互作用DDIs进展了研讨

21、NCT01756781主要目的：确定在无生育风险的安康女性中，多次服用palbociclib对单剂运用咪达唑仑药代动力学的影响次要目的：评价同时运用palbociclib和咪达唑仑，以及每日多次单服palbociclib 的平安性和耐受性Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2021Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA咪达唑仑DDI：研讨设计 入组人群：26例女性，平均年龄 54.54.9周岁；92%为白人 每例受试者在2个顺序交叉阶段接受2种治疗 治

22、疗A = 仅2 mg口服口服咪达唑仑 治疗B = 125 mg口服palbociclib，每天一次，第7天给2 mg口服咪达唑仑 终点咪达唑仑和palbociclib间药代动力学相互作用 如校正后AUCinf 和Cmax 的几何平均值的90%CI均落在80%125%范围内，那么得出结论以为缺乏相互作用平安性Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA AUC=浓度-时间曲线下面积；AUCinf,=从零时间点外推到无穷大时间点处的AUC ；AUClast=从零时间点到末次可量化浓度时间点的AUC ；Cm

23、ax=察看到的最大浓度；每日一次= 每日一次咪达唑仑DDI：与Palbociclib联用时暴露量添加 与palbociclib同服时，咪达唑仑的Cmax 和AUCinf 校正后几何平均值分别添加37% 和61%结果提示palbociclib 125 mg 每日一次是稳态下CYP3A4的弱抑制剂 咪达唑仑药代动力学参数 Palbociclib 125 mg 每日一次 + 2 mg,校正后几何平均值（测试）咪达唑仑2 mg, 校正后几何平均值（参考） 测试/参考比率（90% CI）, %AUCinf, ngh/mL62.4638.77161.10(146.26, 177.45)AUClast, n

24、gh/mL59.9636.37164.88(150.73, 180.35)Cmax, ng/mL19.9314.49137.49(124.47, 151.87)Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 咪达唑仑DDI：与Palbociclib联用的平安性和耐受性 联用可良好耐受 未发生危急或严重不良事件或死亡事件，没有因不良事件需求减少剂量或暂时停药 可逆性中性粒细胞减少症是最常见的不良事件 一切事件均发生在结合用药期间，因此以为与药物有关 其他常见不良事件有：失眠n=4，头痛n=3，尿路感染n=

25、2和鼻塞n=2多数不以为与药物联用有关 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 男性患者中与他莫昔芬相互作用的I期研讨Back1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2002;30:608-6122. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2021Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 他莫昔芬DDI：背景和研讨目的

26、背景：与他莫昔芬结合给药能够减少palbociclib暴露量 他莫昔芬及其主要活性代谢物在体内诱导CYP3A 1CYP3A是palbociclib的主要氧化代谢途径 2一项在安康男性中进展的交叉研讨，研讨了他莫昔芬对palbociclib药代动力学潜在的药物相互作用的影响 NCT01821066目的评价单次单独口服125 mg palbociclib及他莫昔芬稳态下联用的相对暴露量确定III期PENELOPE-B研讨中与他莫昔芬结合给药时适当的palbociclib剂量 评价结合用药的平安性和耐受性 他莫昔芬DDI：方法开放标签的、两阶段、固定顺序的交叉研讨，研讨多次口服他莫昔芬对palboc

27、iclib 药代动力学的影响入组人群：25名安康男性志愿者，年龄21-54周岁平均年龄35.6；其中黑人13名，白人8名，其他人种4名 研讨步骤 阶段1第1天：单次口服palbociclib 125 mg阶段2：27天他莫昔芬疗程，第22天单次口服palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 他莫昔芬DDI: 比较Palbociclib单独给药和结合给药的药代动力学 Palbociclib血浆药代动力学统计总结 Palbociclib 药代动力学参数Palboci

28、clib 125 mg + 他莫昔芬，校正后几何平均数（测试）Palbociclib 125 mg单用，校正后几何平均数（参考）校正后平均值测试/参考比率 （90% CI）, %AUCinf, ngh/mL12781186107.77 (104.17, 111.49)AUClast, ngh/mL12281136108.12 (104.42, 111.95)Cmax, ng/mL43.5937.56116.08 (104.73, 128.65)AUC=浓度-时间曲线下面积；AUCinf,=从零时间点外推到无穷大时间点处的AUC ；AUClast=从零时间点到末次可量化浓度时间点的AUC ；Cm

29、ax=察看到的最大浓度；每日一次= 每日一次血浆浓度-时间曲线：线性左图和半对数标度右图Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 50403020100024487296120144给药后标称时间，h中位值plasma palbociclib, ng/mLPalbociclib他莫昔芬+ palbociclib100100024487296120144给药后标称时间，h中位值Plasma Palbociclib, ng/mLPalbociclib他莫昔芬+ palbociclib他莫昔芬DDI：平

30、安性和耐受性 未发生危急或严重不良事件或死亡 一例受试者因单独服用palbociclib第一天后中度皮肤超敏反响而停药 无减量或暂停用药要求 最常见不良事件： 头痛：3例单独服用palbociclib的受试者其中2例与给药相关和2例单独服用他莫昔芬的受试者 胀气：3例单独服用他莫昔芬的受试者噩梦：2例单独服用palbociclib的受试者均与给药相关结论：单独给palbociclib或与浓度达稳态的他莫昔芬结合用药均可良好耐受 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 对晚期实体瘤治疗剂量探求的I

31、期研讨BackNCT00141297 A5481001研讨：口服Palbociclib治疗晚期肿瘤的两种给药方案评价 Palbociclib治疗RB+实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的首个人体I期剂量发现的开放标签的非比较性研讨 主要终点： 以两种治疗方案给palbociclib的平安性特征a ： 3/1方案：4周给药周期；palbociclib 每日一次，X21天，停药7天 1 2/1方案： 3周给药周期；palbociclib 每日一次，X14天，停药7天2 次要终点： 口服palbociclib的单剂量和稳态药代动力学 初步抗肿瘤活性1. Flaherty KT, et al. Clin Canc

32、er Res 2021;18:568762. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628aDLTs，最大给药剂量，MTD和PD2D确定 DLT，剂量限制性毒性；MTD，最大耐受剂量；药代动力学， 药物代谢动力学；每日一次，每日一次；PR2D，引荐II期剂量 A5481001研讨：2/1方案结果 入组33例患者 MTD为 200 mg 每日一次6例18%患者出现DLTs 200 mg 每日一次, n=4; 225 mg 每日一次, n=2 平安性不良事件多为轻度到中度 第1次给药周期中，29例88%患者报告有给药相关的非血液学不良事件，以后有27

33、例患者82%发生给药相关的非血液学不良事件没有报告与给药相关的4/5级不良事件疗效对31例患者进展评价 1例睾丸癌患者实现PR 1,29 例获得SD3例服药10周期 Palbociclib 药代动力学暴露量与剂量成正比 吸收和消除缓慢平均Tmax，4.2小时；平均血浆半衰期，26.7小时 分布容积大平均Vz/F， 3,241 L运用最大有效浓度模型，中性粒细胞减少与暴露量成正比1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:186282. Vaughn DJ, et al. N Engl J Med 2021;360:4234不良事件，不良事件；PR，部

34、分缓解；SD，疾病稳定；Tmax，达峰时间 A5481001研讨：2/1方案； 5%患者出现的给药相关性非血液学不良事件N=33Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628周期1, n （%）周期1后, n （%）不良事件所有等级3级所有等级3级疲劳 11 (33)0 10 (30)1 (3)恶心 10 (30)0 5 (15)1 (3)腹泻 6 (18)0 10 (30)0便秘 4 (12)0 3 (9)0皮疹 4 (12)0 2 (6)0呕吐 2 (6)0 2 (6)1 (3)外周水肿 3 (9)0 2 (6)0呼吸困难 3 (9)0 1 (

35、3)0神经性厌食 1 (3)0 3 (9)0发热 1 (3)0 2 (6)0鼻出血 00 4 (12)0胀气 00 3 (9)0粘膜发炎 00 3 (9)0寒战 00 2 (6)0肌肉无力 00 2 (6)0咳嗽 00 2 (6)0脱发 00 2 (6)0A5481001：I期剂量递增，3/1方案结果 入组41例患者 Palbociclib的MTD和RP2D为125 mg 每日一次5例12% 出现DLTs 75 mg，n=2；125 mg，n=1；150 mg，n=2中性粒细胞减少是独一的剂量限制效应平安性1个周期后，分别有5例 12%、3 例7%和12%例患者发生3级中性粒细胞减少、贫血和白

36、细胞减少 最常见的非血液学不良反响包括疲劳，恶心和腹泻 疗效对37例患者进展评价 10 例27%在4 周期后维持SD 其中6例服药10周期 Palbociclib 药代动力学暴露量与剂量成正比 吸收和消除缓慢中位Tmax，5.5小时；平均半衰期，25.9小时 分布容积大平均Vz/F, 2,793 L；AUC随剂量线性添加 运用最大有效浓度模型，中性粒细胞减少与暴露量成正比Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2021;18:56876AUC，浓度-时间曲线下面积 A5481001研讨：3/1方案；不良事件3/4级的发生率 n=41Flaherty KT, et

37、 al. Clin Cancer Res 2021;18:56876a1周期后发生1例5级事件心跳骤停，以为与研讨药物无关n第1周期第1周期后a不良事件3级4级3级4级血液学 中性粒细胞减少症6250 贫血0130 白细胞减少症4010非血液学 疲乏2010 恶心2000 腹痛2000 吞咽困难1000 发育迟滞1000 颈部疼痛1000 周围感觉神经病变1000 呼吸困难1010 低钠血症0010 髋关节置换术0010 消化道出血0010 血尿酸增高0001 胸腔积液0010A5481001研讨：3/1方案和2/1方案延伸的SD比较 1. Schwartz GK, et al. Br J C

38、ancer 2021;104:186282. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2021;18:56876n （%）缓解2/1方案1（n=31a）3/1方案2（n=37a）PR 1 (3)0SD 2周期 9 (29) 13 (35)SD 4周期 6 (19) 10 (27)SD 10周期 3 (10) 6 (16)a仅包括可评价患者 A5481001研讨：Palbociclib在两方案中均耐受良好1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:186282. Flaherty KT, et al. Clin Canc

39、er Res 2021;18:56876不良事件2/1 方案1（n=33）3/1 方案2（n=41）DLTs, n （%）6 (18)，200225mg 每日一次5 (12) ， 75150 mg 每日一次第1周期内最常见非血液学不良事件，%疲乏3334恶心3024腹泻18未报告便秘1217皮疹12未报告呕吐 620血液学不良事件， %3/4级，所有周期3级，第1周期后淋巴细胞减少36中性粒细胞减少2412白细胞减少21 2血小板减少 9 贫血 3 7A5481001结论：3/1 方案较2/1方案更能延伸SD，但两者均耐受良好1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer

40、 Res 2021;18:568762. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2021;104:18628Palbociclib治疗乳腺癌的研讨 BackPalbociclib治疗乳腺癌的研讨 临床前研讨Back乳腺癌细胞周期调理失控乳腺癌细胞中，细胞周期蛋白D参与有丝分裂刺激的调控，包括RTK和激素受体激活11520%乳腺癌中细胞周期蛋白D1的表达加强2,3大多数90% ER+乳腺癌表达有功能性的RB，一种在哺乳动物细胞从G1到S期转化中起关键调理作用的肿瘤抑制剂4人ER+乳腺癌细胞系包括具有HER2扩增的细胞系已显示对G0/G1停滞具有敏感性5 1. Caldo

41、n CE, et al. J Cell Biochem 2006;97:261742. Buckley MF, et al. Oncogene 1993;8:2127333. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995;90:43504. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2021, San Diego, California, USA5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77RTK，受体酪氨酸激酶RB，视网膜母细胞瘤蛋白HER2，人表皮生长因子受体2Luminal ER+和HER2扩增的乳腺癌

42、细胞系对Palbociclib抑制CDK4/6的作用最敏感 Palbociclib在体外抑制 luminal ER+人乳腺癌细胞系的增殖Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77 EMT，间质转化43IC50 nMMB175ZR7530CAMA1MB134HCC202UACC893EFM19SUM190EFM192AMB361HCC1500HCC1419HCC38MB415MCF10AUACC812HCC2218ZR751MDAMB453184A1T47DMCF7MDAMB435BT474SKBR3KPL1HCC1143MDAMB231HCC5SUM225HS578

43、T184B5UACC732CAL51BT549COLO824DU4475HCC1187HCC1569HCC1806HCC1937HCC1954HCC70MB436MB157MDAMB46801002003004005006007008009001000BT20LuminalHER2扩增永生化Non-luminal型/EMT后Non-luminal型Palbociclib+他莫昔芬在ER+的乳腺癌细胞系发扬协同作用 平均lianhe 指数CIm 1，阐明结合运用有协同作用 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2021;11:R77他莫昔芬Palbociclib100806040200

44、抑制%浓度nM他莫昔芬Palbociclib浓度nM他莫昔芬Palbociclib抑制%浓度nMMCF7CIm=0.370.04EFM19CIm=0.450.09T47DCIm=0.10.01Palbociclib单用他莫昔芬单用 Palbociclib/他莫昔芬联用3123.1256256.25125012.525002550005010000100500050250025125012.56256.253123.1253123.1256256.25125012.5250025500050100806040200100806040200抑制%在手术样本和异种移植瘤，P16ink4a和RB的形状

45、与Palbociclib的治疗反响有关 Dean JL, et al. Cell Cycle 2021;11:275661反响 无反响移植瘤 样本Palbociclib单药治疗对CDK4/6依赖性小鼠乳腺癌模型具有抗肿瘤活性作用Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2021;104:111CI，置信区间HR，危险比RB正常的MMTV-c-neu小鼠给予palbociclib100 mg/kg/日共21天，与对照组相比，肿瘤体积明显减少， 中位存活时间明显改善 肿瘤体积存活率对照组Palbociclib存在风险的只数对照组Palbociclib组HR, 15

46、.495% Cl, 4.750.5P0.001500400300200100010007142128354249天肿瘤体积较基线的改动%P0.00156100806040200存活率%071421283542495663天1919150057777在CDK4/6依赖性实验模型，Palbociclib + 卡铂的抗肿瘤活性作用较单用卡铂减少Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2021;104:111肿瘤体积卡铂75 mg/kg卡铂75 mg/kg + palbociclib 100 mg/kg给药日期肿瘤体积较基线的改动%天0714212835421005

47、0050100P=0.047RB缺陷的C3-Tag小鼠接受21天palbociclib给药后，与对照组相比，肿瘤体积或生存期均无改善 Palbociclib结合抗雌激素作用，加强对ER+乳腺癌细胞增殖的抑制Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 与分别单独用药相比，Palbociclib和氟维司群联用对ER+细胞系产生显著加强抑制造用Palbociclib经过结合抗雌激素，加强对RB磷酸化的抑制，减少参与细胞增殖的关键信号传送调理因子和靶标 RB，视网膜母细胞瘤蛋白接受palbociclib、氟维司群或

48、两者结合处置的MCF7和T47D细胞的活力Palbociclib单独或与抗雌激素药结合处置的ER+细胞的基因表达120100806040200溶剂对照Palbociclib 150 nM氟维司群6 nM结合给药给药MCF7P0.0001P0.01% 活性溶剂对照Palbociclib 150 nM氟维司群6 nM结合给药给药120100806040200T47DP0.01P0.05% 活性Palbociclib加强并延伸由抗雌激素药物诱导的乳腺癌细胞的衰老Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA Palb

49、ociclib加强多种ER+乳腺癌模型中衰老表型表现为SA-Gal 活性和IL-6分泌，并加强抗雌激素的效应Palbociclib 抗雌激素药物处置7天后的T47D细胞SA-Gal 活性在停药后，与分别单独用药相比，palbociclib和抗雌激素药结合运用对T47D乳腺癌细胞DNA合成的抑制造用依然明显较大在palbociclib、氟维司群或二者均停用后第11天DNA复制情况160140120100806040200Click-IT Edu百分比强度相对对照规范化P0.001*DMSO100 nM Palbo10 nM Ful100 nM Palbo 10 nM FulPalbociclib

50、+来曲唑在ER+乳腺癌PDX模型中的抗肿瘤活性 Palbociclib + 来曲唑联用与两者单用时SA-Gal的活性对比 Palbociclib或来曲唑处置的HBCx-34肿瘤第13天时 Ki67染色体内的关于Palbociclib+来曲唑在ER+ BC PDX模型中的数据与体外发现相一致细胞周期信号抑制有交汇与单用palbociclib或来曲唑相比，SA-Gal活性加强 肿瘤生长抑制加强 Lee NV, et al. Presented at AACR 2021; San Diego, California, USA 80006000400020000对照来曲唑2 mg/kgPalbocic

51、lib 75 mg/kgPalbociclib 125 mg/kgPalbo 75/Letro 2Palbo 125/Letro 2P0.05P1.5或CDKN2A/p16INK4a 缺失p16/CEP9比例0.8Finn RS, et al. Ann Oncol 2021;23Suppl 2:ii43 Abstract 100OWT, 野生型PALOMA 1/TRIO 18: 基线特征队列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌队列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 扩增和/或p16缺失Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35项目合计队列1队

52、列2PAL + LET(n=84)LET(n=81)PAL + LET(n=34)LET(n=32)PAL + LET(n=50)LET(n=49)中位(IQR) 年龄，周岁63 (5471)64 (5670)66 (5672)64 (5770)62 (5470)63(5671)ECOG PS, n (%) 0 146 (55)38 (45)45 (56)36 (44)23 (68)11 (32)20 (63)12 (38)23 (46)27 (54)25 (51)24 (49)疾病分期，n (%) III IV2 (2)82 (98)1 (1)80 (99)2 (6)32 (94)032 (

53、100)050 (100)1 (2)48 (98)疾病位置，* n (%) 内脏 骨 其他（非内脏）37 (44)17 (20)30 (36)43 (53)12 (15)26 (32)10 (29)7 (21)17 (50)11 (34)6 (19)15 (47)27 (54)10 (20)13 (26)32 (65)6 (12)11 (23)PALOMA 1/TRIO 18: 无进展生存期ITT人群 PAL + LET（N=84）LET（N=81）事件数（%）41 (49)59 (73)中位PFS，个月（95% CI）20.2(13.8, 27.5)10.2(5.7, 12.6)危险比（95

54、% CI）0.488(0.319, 0.748)P值0.00049080706050403020100无进展生存概率%0481216202428323640时间个月84676047362821138518148362819146331PAL + LETLET存在风险的患者数100Palbociclib+来曲唑来曲唑Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18: 无进展生存期ITT人群: 队列1和队列2队列1 PAL + LET（N=34）LET（N=32）事件数量（%）15 (44)25 (78)中位PFS，个月（95%

55、CI）26.1(11.2, NE)5.7(2.6, 10.5)危险比（95% CI）0.299(0.156, 0.572)P值0.0001队列2PAL + LET（N=50）LET（N=49）事件数量（%）26 (52)34 (69)中位PFS，个月（95% CI）18.1(13.1, 27.5)11.1(7.1, 16.4)危险比（95% CI）0.508(0.303, 0.853)P值0.0046无进展生存期概率%10090807060504030201000481216202428323640无进展生存期概率%100908070605040302010004812162024283236

56、40时间个月时间个月34262318151311885150413729211510532151085443314933262014102PAL + LETLET存在风险的患者数Palbociclib +来曲唑来曲唑队列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌队列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 扩增和/或p16缺失 来曲唑Palbociclib +来曲唑队列1: ER+/HER2 晚期乳腺癌队列2: ER+/HER2 晚期乳腺癌 伴CCDN1 扩增和/或p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18:

57、PFS亚组分析 *双侧P值 一切患者意向性治疗人群队列12年龄组周岁12个月12个月排除初治8434504737463837173034502757404459251541152624172120215151724122920213110781324942394536431226374428534437513014592534352431283471824351940283139205PAL + LET0.140.340.780.440.750.880.360.950.34相互作用P值*LET患者数量患者数量0.488 0.3190.7480.299 0.1560.5720.508 0.303

58、0.8530.315 0.1840.5390.505 0.2690.9480.434 0.2460.7660.398 0.2200.7210.547 0.3170.9440.294 0.0920.9450.402 0.2000.8080.479 0.2550.8980.397 0.2340.6710.460 0.2220.9560.397 0.2440.6460.539 0.3020.9620.341 0.1940.5990.418 0.2590.6740.399 0.1850.8580.765 0.2322.523危险比95% CIpalbociclib +来曲唑更佳来曲唑更佳0.0620.

59、2500.1251.0000.5002.0004.000Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35PALOMA 1/TRIO 18: 最正确总体疗效Finn RS, et al. Lancet Oncol 2021;16:25-35特征两组合计PAL + LETLET所有随机分组患者，n8481客观缓解率，% （95% CI）43 (3254)33 (2345)完全缓解，n （%）1 (1)1 (1) 部分缓解，n （%）35 (42)26 (32)疾病稳定，n （%）37 (44)30 (37)疾病稳定24周，n （%）32 (38)20 (25)疾

60、病稳定1+ 按RECIST 1.0版本断定有1处可丈量病变 器官和骨髓功能尚可 给药方法一个疗程周期为28天，在第1-21天每日口服Palbociclib 125 mg，直到病情进展或出现不可耐受的毒性 对3/4级毒性，暂停给药直到毒性等级降低到18个月，则频率降低为每3个疗程评估一次） 耐受性根据NCI CTC不良事件 3.0版本判定不良事件 在第1疗程第1、8、15和21天进行评估，此后在每疗程的第1天进行评估 次要终点无进展生存期从开始服用palbociclib到疾病进展或死亡（按较早发生的事件计算）的时间 生物标记物评估免疫组化评估RB、Ki-67指数和p16缺失（原发灶和转移灶）荧光