药物的基本作用和药物效应动力学

1、药物的基本作用和药物效应动力学药物效应动力学(pharmacodynamics，PK)，又称药物效应学或药效学药效学研究药物的生理、生化效应及其机制，以及药物剂量与效应之间关系的规律药理学的理论基础；指导防治疾病的合理用药，以发挥药物最佳疗效，减轻或避免药物不良反应 一、药物作用和药理效应 药物作用(drug action)是指药物对机体细胞的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity) 药物作用的特异性取决于化学反应的专一性，而后者又取决于药物的化学结构，即构效关系(structure-activity relationship)，是药物作用特异性的物质基础 多数药

2、物与机体的大分子组分相互作用而产生药理效应药理效应(pharmacological effect)是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性(selectivity)药理效应实际上是机体器官原有功能水平的改变，功能提高称为兴奋(excitation)，功能降低称为抑制(inhibition) 过度兴奋转入衰竭(failure)，则是另外一种性质的抑制drugreceptoractioneffectdirectindirectaction某些药物能引起细胞形态与功能发生质变如血管紧张素转化酶抑制药卡托普利能使高血压性心脏病肥大的心肌细胞发生逆转某些物质可引起细胞癌变基因疗法能使机体

3、引出遗传缺陷时或原来没有的特殊功能区分药物作用与药理效应有助于分析药物的作用机制；虽习惯上对效应与作用不严加区别，但并用时应体现先后顺序 (一) 药物效应的基本类型药物的生化、生理效应是通过对机体的固有的生化、生理功能的影响而产生的药物作用的两种基本类型：兴奋和抑制同一种药物对机体的各种功能，甚至对同类组织的影响不尽相同(二) 直接作用与间接影响药物直接对它所接触的器官、细胞产生的作用由于机体的整体性而产生的反射性或生理调节性影响药物效应的分析(三) 药物作用的选择性有些药物可影响机体的多种功能，其选择性低有些药物只影响少数或某种功能，称为药物作用的选择性，或者说选择性高(对选择性低而言)选择

4、性的基础药物结构上的特异性药物剂量 药物在体内的分布不均匀机体组织细胞的结构不同生化功能存在差异等药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行如阿托品特异性阻断M-胆碱受体，但药理效应选择性不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能均有影响，有的兴奋、有的抑制作用特异性强和/或选择性高的药物应用时针对性好；效应广泛的药物副作用较多但广谱药物在多种病因或诊断未明时则较方便，如广谱抗生素、广谱抗心律失常药 药理效应与治疗效果并非同义词如具有扩张冠脉效应的药物不一定都是抗冠心病药物，抗冠心病药也不一定都会取得缓解心绞痛临床疗效，有时还会产生不良反应(adverse reacti

5、on)药物效应的两重性：治病，致病 (四) 药物作用的主要类型局部作用和吸收作用(药物作用部位)选择性作用和非选择性作用(作用范围)防治作用和不良反应(符合用药目的与否)对因治疗和对症治疗 (药物治疗作用产生的效果)局部作用与吸收作用药物在用药局部接触机体所产生的作用称为局部作用，如磺胺米隆药物吸收入血之后分布到组织、器官所产生的作用，称吸收作用，或全身作用，如扑热息痛、氢氯噻嗪选择性作用与非选择性作用有些药物吸收后，对机体的器官或系统所产生的作用有明显的选择性，称为选择性作用，如地高辛、氢氯噻嗪一些药物对许多器官或系统都可产生作用，称为非选择性作用，如阿托品药物的选择性作用是相对的，有些药物

6、小剂量时只作用于某一组织器官，大剂量时则引起较广泛的全身作用，如强心苷防治作用和不良反应凡符合用药目的并产生防治效果的作用，称为防治作用治疗作用和预防作用由药物引起的与治疗目的无关，并给患者带来不适或痛苦的反应，称为不良反应(adverse reaction)应充分发挥药物的治疗作用，尽量减少或避免不良反应的发生 治疗效果也称疗效(therapeutic effect) 指药物作用的结果有利于改变患者的生理、生化功能或病理过程，使患病的机体恢复正常对因治疗(etiological treatment) 对症治疗(symptomatic treatment) 补充治疗(supplementary

7、 therapy)也称替代治疗(replacement therapy)二、治疗效果对因治疗(etiological treatment)用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，称为对因治疗，或称治本如抗生素杀灭体内致病微生物、驱虫药驱除体内寄生虫对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善疾病的症状，缓解或解除病人的痛苦，称为对症治疗，或称治标对症治疗未能根除病因，但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、心跳或呼吸暂停等，对症治疗可能比对因治疗更为迫切，为对因治疗争取时间严重的症状可作为二级病因，使疾病进一步恶

8、化，如高热引起惊厥、剧痛引起休克，解热对惊厥、镇痛对休克可分别看作是对因治疗“急则治标，缓则治本” “标本兼治”补充治疗(supplementary therapy)也称替代治疗(replacement therapy)用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质(如激素)的不足，可部分地起到对因治疗的作用，但应解决引起该物质缺乏的病因 凡不符合用药目的并为患者带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应包括：副作用、毒性反应 、后遗效应 、停药反应、变态反应 、特异质反应 多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下是可以预知的，但不一定是能够避免的少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病(

9、drug induced disease), 如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪引起红斑性狼疮三、不良反应副作用 (side reaction,副反应) 由于选择性低，药理效应涉及多个效应器官，当某一效应用作治疗目的时，其它效应就成为副作用，如阿托品副作用是在常用剂量下发生的，是药物本身固有的作用，多数轻微并可以预料到(一般不太严重)，但难以避免，虽可减轻 毒性反应(toxic reaction) 指药物剂量过大或在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重，但可以预知也是应该避免发生的不良反应急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能三致反应：致癌(car

10、cinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)、致突变(mutagenesis) 也属于慢性毒性范畴增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的，过量用药十分危险后遗效应(residual effect) 指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应用巴比妥类催眠药，次晨出现的困倦、乏力长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下数月内难以恢复停药反应(withdrawal reaction) 指突然停药(或减量过快)后原有疾病复发或加剧，又称回跃反应(rebound reaction) ，如长期服用可乐定降血压，停药次日血压激烈回升 变态反应(allergic react

11、ion) 是一类免疫反应非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的不良反应，也称过敏反应(hypersensitive reaction)，是一类非常复杂的药物反应特点：1) 常见于过敏体质病人2) 临床表现各药不同，各人也不同；一种症状或多种症状同时出现3) 反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效4) 反应严重程度差异很大，并与剂量无关，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制，肝肾功能损害、休克等5) 停药后反应逐渐消失，再用时可能再发6)致敏物质可能是药物本身、其代谢物、药剂中杂质7)需做皮肤过敏试验，仍有少数假阳性或假阴性特异质反应(idio

12、syncrasy) 少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感或特别不敏感，反应性质也可能与常人不同，这是一类先天(药理)遗传异常所致的反应特点：与药物固有药理作用基本一致反应严重程度与剂量成比例药理性拮抗药救治可能有效不需预先敏化过程(因非过敏反应)如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱(司可林)发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏 第2节 药物剂量与效应关系剂量-效应关系(dose-effect relationship)：药理效应与剂量在一定范围内成比例浓度-效应关系(concentrastion-effect relationship)：药理效应与血药浓度的关系较为密切以效应强度为纵坐标、药物剂

13、量或浓度为横坐标作图得直方双曲线(rectangular hyperbola)；如将药物剂量或浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，即通常所讲的量效曲线(dose-effect curve) 化学结构相似、作用原理相似的一类化合物中的各个药物的量效曲线形态也相似药理效应按性质可分为量反应和质反应两种情况量反应(graded response)：药理效应强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示, 如血压的升降、平滑肌舒缩，为在个体上(或群体中)反映的效应强度，其量效关系呈直方双曲线，如将药物剂量或浓度改用对数值作图则呈典型的对称S型曲线，此量效曲线称“量反应”的量效曲线该曲线

14、有几个特定位点 最小有效量(minimal effective dose)或最低有效浓度(minimal effective concentration)，即刚能引起效应的最小剂量(阈剂量,threshold dose)或最低浓度(阈浓度,threshold concentration)最大效应(maximal effect, Emax)或效能(efficacy)，随着剂量或浓度的增加，效应也增加(但其速率不一)，当效应增加到一定程度后，若继续增加剂量或浓度而效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能，反映药物的内在活性 Lg (drug dose)Intrinsic acti

15、vitySlopeED50Magnitue of responseFig 2-1. Graded dose-response curve半最大效应(或半效能)浓度(concentration for 50% of maximal effect, EC50)，指能引起50%最大效应的浓度效价强度(potency,等效剂量)，指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大，反映药物与受体的亲和力 效价强度 效应强度最大效应与效价强度含义完全不同，二者不平行药物的最大效应值有较大实际意义，不区分最大效应与效价强度只讲某药较另药强若干倍易被误解量效曲线中段斜率(slope

16、)较陡的药效较剧烈，较平坦的药效较温和；但在质反应量效曲线，斜率较陡的曲线还提示实验个体差异较小曲线上的每个具体数据常用标准差(standard deviation)表示个体差异(individual variation) Drug A, C and D have equal efficacy; Potency of drug A, C, D is less than that of drug B. Lg concentrationResponseBACDFig 2-2. Graded dose-response curves for four drugs. Illustrating diff

17、erent pharmacologic potencies and different efficacies EmaxPotency质反应(all-or-none response 或quantal response)：指药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化, 用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、惊厥与不惊厥；其研究对象为一个群体，即用多个动物或多个实验标本进行实验，在一群体中某一效应的出现，以阳性反应百分率表示其效应以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，可得到与量反应相似的曲线如按药物剂量或浓度的区段出现阳性反应频率作图，可得呈正态分

18、布的倒钟形曲线如按剂量(或浓度)增加的累计阳性反应百分率与对数剂量(或浓度)作图，也呈典型对称S型的质反应的量效曲线从这一曲线可以看出的特定位点：半数效应浓度或剂量、半数有效量、半数中毒量(TD50)或半数致死量(LD50)、最小致死量Cumulative perecentof therapeutic effect Cumulative perecentof death at each dose Percent requiring dose for a lethal effectPercent individuals respondingED50LD50Dose(mg)Fig 2-3 Quan

19、tal dose-effect plotsPercent requiring dose to achieve desired effect50100半数效应浓度或剂量，指能引起50%的动物或实验标本产生阳性反应的浓度或剂量如效应为某种反应或治疗结果，则称为半数有效量(median effective dose, ED50)如效应指标为中毒或死亡则称为半数中毒量(TD50)或半数致死量(LD50)在质反应中阳性反应率达到100%，再增加药量也不过如此。如果反应指标是死亡则此时的剂量称为最小致死量(minimum lethal dose) 安全性指标：治疗指数、可靠安全系数、安全范围治疗指数(th

20、erapeutic index, TI)，即LD50/ED50的比值，用以表示药物的安全性治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全，如TI为4的药物较TI为3的药物安全，但不能认为TI为4的药物就是安全的ED50和LD50分别相等的二药的毒性可能不等，用TI评价药物的安全性并不完全可靠用可靠安全系数即LD1/ED99比值衡量药物安全性 安全范围(margin of safety)，指95%有效量(ED95)5%致死量(LD5)之间的距离(剂量差距)，是较好的药物安全性指标，其值越大越安全药物的安全性与剂量(或浓度)有关常用剂量范围：药典对剧毒类药品规定了极量(包括单剂量、一日量及疗程量)超量用

21、药造成不良后果医生应负法律责任 第3节 药物作用机制 药物的作用机制(mechanism of action)或称作用原理(principle of action)是研究药物效应在何处产生的？如何产生的？药物的作用机制可见于不同水平(器官、组织、细胞和分子水平)药物作用的性质首先决定于药物的化学结构(基本骨架、活性基团、侧链长短及立体构型等)药物作用多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果药理效应是机体细胞原有功能水平的改变从药理学来说，药物作用机制(mechanism of action)要从细胞功能方面去探索 理化反应 参与或干扰细胞代谢 对神经递质、介质和激素的影响 作用

22、于一定的靶的：受体、离子通道、酶及载体分子 影响核酸代谢基因治疗影响免疫机制 非特异性作用理化反应分别是通过简单的化学反应和物理作用而产生的药理效应，如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿参与或干扰细胞代谢补充生命物质以治疗相应缺乏症，如铁盐补血、胰岛素治疗糖尿病有些药物化学结构与正常代谢物非常相似，掺入代谢过程却往往不能引起正常代谢的生理效果，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，称为伪品掺入(counterfeit incorporation)也称抗代谢药(antimetabolite), 如5-FU与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成和发挥抗癌作用 对神经

23、递质、介质和激素的影响通过影响神经递质或介质的合成、摄取、释放、灭活等过程改变递质在体内或作用部位的量而引起机体的功能改变，如麻黄碱通过增减激素分泌的量而发挥作用，如甲苯磺丁脲可促进胰岛素的分泌而使血糖降低 作用于一定的靶的，包括受体、离子通道、酶及载体分子 药物与受体的相互作用作用于细胞膜的离子通道对酶的影响 作用于载体，影响生理物质转运药物与受体的相互作用如去甲肾上腺素可与肾上腺素受体结合，使血管收缩作用于细胞膜的离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca2+、K+、Cl-等离子跨膜转运，药物可直接干扰或阻断这些离子通道，而影响细胞功能对酶的影响酶的种类很多，在体内分布极广，参与细胞的众

24、多生命活动，且极易受多种因素的影响，是药物作用的主要靶点之一多数药物能抑制酶的活性，如新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶、奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜H+-K+-ATP酶但尿激酶激活血浆纤溶酶原，苯巴比妥诱导肝微粒体酶，解磷定使被有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活有些药物本身就是酶，如胃蛋白酶作用于载体，影响生理物质转运很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内跨膜转运需要载体(一种膜结构中的蛋白质分子，其有一个或数个能与某种被转运物相结合的位点或结构域)参与干扰这一环节可产生明显药理效应如利尿药抑制肾小管Na+-K+ 、Na+-H+交换而发挥排钠利尿作用 影响核酸代谢核酸(DNA及RNA)是控制机体遗传物质

25、复制、蛋白质合成及细胞分裂增殖的生命物质许多抗癌药通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效许多抗生素(包括喹诺酮类)通过影响细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应基因治疗指在基因水平上将正常有功能的基因或其它基因通过基因转移方式导入到患者体内，并使之表达功能正常的基因，或表达患者原来不存在或表达很低的外源基因，使其获得治疗效果基因治疗 基因工程药物治疗基因治疗包括两类基因修正和基因置换基因增强和基因失活基因治疗是把经过修饰的基因本身导入患者体内，其实质上相当于导入一个具有治疗作用的给药系统基因工程药物治疗是将修饰基因的细胞产物注入人体影响免疫机制免疫血清，疫苗免疫增强药(如左旋咪唑)及免疫抑制

26、药(如环孢菌素)通过影响免疫机制发挥疗效某些免疫成分也可直接入药 非特异性作用1)一些药物并无特异性作用机制，如消毒防腐药对蛋白质的变性作用，只能用于体外杀菌或防腐，不能内用2)一些麻醉催眠药(包括乙醇)对于细胞膜脂质结构的扰乱，对各种细胞均有抑制作用，而中枢神经系统较敏感3)一些药物作用在于改变细胞膜兴奋性，但不影响其静息电位 膜稳定药(membrane stabilizer)阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药、某些抗心律失常药，反之，称为膜易变药(membrane labilizer)，如藜芦碱，都是作用特异性低的药物第4节 药物与受体一、受体的概念和特性受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质(细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分)，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，通过中介的信息转导与放大系统，触发后续的生理反应或药理效应体内能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)，也