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文档简介

1、糖尿病口服降糖药物治疗阜外医院内分泌科 安雅莉2021/7/16 星期五12型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相应的 细胞功能患糖尿病的年数 Adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.正常血糖 2021/7/16 星期五2细胞比例细胞数量高血糖胰高糖素胰岛素2型糖尿病的核心:胰岛细胞及细胞异常1) Unger RH, et al. Lancet ,1975,1: 14-162) Goke B. Int J Clin Pract. 2008,62 (Suppl.

2、 159):2-7. 2021/7/16 星期五3糖尿病降糖治疗的五项原则糖尿病人教育饮食控制体育运动降糖药物血糖监测口服降糖药胰岛素2021/7/16 星期五42型糖尿病治疗原则:注重个体化治疗针对基本病因选择药物年龄、体重、重要脏器状态2021/7/16 星期五5口服降糖药物适应症用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗,血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况,则应采用胰岛素治疗:酮症酸中毒高渗性非酮症性昏迷合并感染、创伤或大手术妊娠使用口服降糖药,血糖控制不满意者2021/7/16 星期五6口服降糖药物分类 1. 促进胰岛素分泌的药物-降血糖药物 磺脲类 非磺脲类-格列奈类 2. 提高胰岛素

3、敏感性的药物 二甲双胍 胰岛素增敏剂-格列酮类 3. 抑制肠道葡萄糖吸收 -葡萄糖苷酶抑制剂 4. 以肠促胰岛素为基础的治疗 DPP-抑制剂 GLP-1受体激动剂 2021/7/16 星期五7降血糖药物胰岛素促泌剂 1. 磺脲类药物 2.非磺脲类药物 2021/7/16 星期五8 磺脲类降糖药作用机制 药物 胰岛B细胞磺脲受体 抑制依赖ATP的K通道使之关闭 细胞内K+, 正电荷, 细胞膜去极化 使电压依赖的Ca+通道开放 细胞外Ca+进入到细胞内 刺激胰岛素分泌 2021/7/16 星期五9 常用磺脲类降糖药长效类(24h):格列本脲格列齐特缓释片格列美脲格列吡嗪控释片中效类(10-16h)

4、:格列齐特短效类(8-10h):格列吡嗪格列喹酮2021/7/16 星期五10磺脲类(SU)药物分类:第一代磺脲类 甲苯磺丁脲TolbutamideD860 氯磺丙脲P607第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide优降糖) 格列齐特(Gliclazide达美康) 格列吡嗪(Glipizide瑞易宁、美吡达) 格列喹酮(Gliquidone糖适平) 格列波脲(Glibornuride克糖利)第三代磺脲类 格列美脲(Glimepiride-亚莫利)2型糖尿病的药物治疗(三)临床知识2021/7/16 星期五11去极化Ca+KATP+Ca+65 kDa (格列美脲)ATP 结合位点Kir

5、6.2SUR 1140 kDa (传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点亚莫利 促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同,亚莫利与胰腺细胞磺脲类受体 的 65 kDa 亚单位结合2021/7/16 星期五12亚莫利依赖于葡萄糖的浓度的生理性胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利 血药浓度*分离的人胰岛亚莫利生理性的胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平2021/7/16 星期五13亚莫利同时促进胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗1% to 2% + + HbA1c降低 作用于胰岛素抵抗 作用于胰岛素

6、分泌 1% to 2%传统磺脲类药物 0/+ + 1% to 2%双胍类 + 00.9 to 1.7%格列奈类 0 + 0.5% to 1.3%格列酮类 + 0 0.5% to 1%-糖苷酶抑制剂 0 0亚莫利2021/7/16 星期五14格列美脲:新一代的磺脲类降糖药独特的节省胰岛素作用,在更低胰岛素水平之下即能发挥同样的降糖作用。一般不增加胰岛素水平,低血糖事件发生率低每天一次,有效控制24小时血糖。服用方便,不受餐时影响。增加体重很少剂量:1mg- 2mg- 3mg- 4mg- 6mg, QD2021/7/16 星期五15 3片治疗方案维持*治疗加强治疗达美康缓释片早餐时一次服用 2片4

7、片达 美 康或其他格列齐特普通片早晚1片11/2片1片11/2片2片2片=达美康80mg/片达美康缓释片30mg/片2021/7/16 星期五16每日一次服药(5-20mg, 5mg/片)格列吡嗪控释片(瑞易宁)2021/7/16 星期五17长效类优降糖(格列本脲)长效半衰期长(12hrs),作用持续24hrs,每日1-2次不安全最易导致难以纠正的低血糖昏迷,最不安全的降糖药剂量每日最大剂量6片(2.5mg/片),用至4片时血糖仍不能得到控制时应考虑胰岛素治疗强效应用最广泛(农村)的口服降糖药疗效突出,价格便宜2021/7/16 星期五18常用磺脲类降糖药-短效类药物格列吡嗪格列喹酮每日剂量(

8、mg) 2.5-30 15-180服药次数(次/日) 1-3 1-3达峰时间(hr) 1-3 2-3半衰期(hr) 2-4 3维持时间(hr) 8-12 8清除途径90% -尿10% -粪5% -尿95% -粪2021/7/16 星期五19 磺脲类药物降糖的特点空腹血糖越高,降糖幅度越大在一定剂量范围内,磺脲药物降糖作用呈剂量依赖性 FPG250mg/dl、有较好的胰岛功能、新诊糖尿病、ICA或GADA阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 发挥药效需有一定残存的胰岛功能(30%以上)。 加重B细胞负担 继发失效2021/7/16 星期五20 磺脲类降糖药的不良反应低血糖:最常见。以优降糖最重,持

9、续时间最长(3.4%)。达美康为3.1%,糖适平为1.0%,美吡达为0.59%,格列美脲为1.0%。 体重增加胃肠道反应:恶心、腹胀(少见)肝功损害:少见皮疹:少见血液系统损害:白血球、血小板减少(少见) 磺胺过敏者慎用2021/7/16 星期五21 非磺脲类促泌剂 格列奈类2021/7/16 星期五22格列奈类 瑞格列奈: 0.5 mg4 mg 3/日(餐前服) 最大剂量为16mg/日那格列奈: 60-120mg 3/日(餐前服)2021/7/16 星期五23磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲(65 kD)格列本脲(140 kD)K

10、ir 6.22021/7/16 星期五24生理性的胰岛素分泌朱禧星. 现代糖尿病学 第一版Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996胰岛素 (mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00时 间正常游离胰岛素 (平均)进餐进餐进餐2021/7/16 星期五250501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180Pratley RE et al: Diabetologia 44:929

11、-945; 2001OGTT 时早期胰岛素分泌的特点时间(分)血糖(mg/dl)时间(分)胰岛素(U/ml)2021/7/16 星期五26Laaksonen DE, et al. Annals of medicine 2008; 40: 303-311.Poitout V, et al. Annu Rev Med 1996; 47:69-83.Caumo A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Sep;287(3):E371-85.Kashyap S, et al. Diabetes. 2003 Oct;52(10):2461-74.Fest

12、a A, et al. Circulation 2003;108;1822-1830;早相胰岛素分泌受损的后果早时相胰岛素分泌受损2021/7/16 星期五27瑞格列奈的药理特点起效快:15分钟作用时间短:1小时达峰代谢快:半衰期仅1小时,4小时基本代谢清除8%通过肾排泄,92%通过肠道排泄模拟生理胰岛素分泌,降低了餐后血糖,随着葡萄糖毒性作用减轻,空腹血糖下降低血糖发生少,不影响体重2021/7/16 星期五28Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129. 唐力快速恢复胰岛素第一时相分泌504030201000123456给药后时间(

13、h)唐力120 mg安慰剂组n=8钳夹给药瑞格列奈2 mgP 0.05 唐力 vs 瑞格列奈血浆胰岛素浓度(uU/m)*T2DM患者,给药后20分钟,那格列奈组胰岛素分泌即显著增加2021/7/16 星期五29唐力高度选择性作用,有良好的心脏安全性唐力对胰岛细胞高度选择性作用,显示出良好的心脏安全性药物胰岛细胞冠状动脉细胞比值(冠脉/细胞)唐力7.40.2M2.31.2mM*311 格列苯脲16.60.3nM46.817.8nM3瑞格列奈5.01.4nM82.614.5nM*17* * P0.01 * P0.05注:与50%KATP酶结合所需要的药物浓度。所需浓度越高,说明药物 对该通道影响越

14、小。Hu S, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Dec;291(3):1372-9.2021/7/16 星期五30胰岛素促泌剂的选药原则 可作为非肥胖2型糖尿病一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类(格列吡嗪、格列喹酮、格列奈类)轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮、格列奈类空腹和餐后血糖均高者可选用中-长效类药物(格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特缓释片) 2021/7/16 星期五31 胰岛素促泌剂的选药原则根据依从性特点选择: 依从性差或工作繁忙的患者可选择格列吡嗪控释片、格列美脲等,每日1次,非常方便饮食不规律者可选用格列奈类根据体重特

15、点选择: 对体重影响小的药物如格列美脲、格列奈类2021/7/16 星期五322型糖尿病的药物治疗(三)临床知识化学名商品名剂量/片(mg)起始剂量(mg/d)标准剂量(mg/d)最大剂量(mg/d)格列本脲优降糖2.52.5515格列吡嗪瑞易宁、美吡达、优达灵52.5530格列齐特达美康3080308030-12080-320120320(建议早餐服用)格列喹酮糖适平301530603次/d格列美脲亚莫利、万苏平、伊瑞1 或212-462021/7/16 星期五33格列奈类药物2型糖尿病的药物治疗(三)临床知识化学名商品名剂量/片(mg)起始剂量(mg/d)标准剂量(mg/d)最大剂量(mg

16、/d)瑞格列奈(苯甲酸衍生物)诺和龙0.5/1/20.53次/d13次/d单次最大剂量4mg最大日剂量1.5mg/dl(男性)、1.4mg/dl(女性) (CCr60ml/min) 4.肝功能不全 5.使用造影剂时暂停用二甲双胍2021/7/16 星期五40 如何选择双胍类降糖药?是体重正常、超重或肥胖伴有胰岛素抵抗的2型糖尿病人的首选配合胰岛素治疗,有助于降糖、减少胰岛素用量与促泌剂、胰岛素增敏剂、拜糖平、DPP4抑制剂、GLP-1受体激动剂有协同作用 2021/7/16 星期五41增加外周组织摄取和利用葡萄糖药物双胍类2型糖尿病的药物治疗(三)临床知识化学名商品名剂量/片(mg)起始剂量(

17、mg/次)标准剂量(mg/次)最大剂量(mg/次)峰值时间(h)持续时间(h)二甲双胍甲福明格华止迪化糖啶乏克糖美迪康2505002502502501251次/d250/d1251次/d1251次/d1251次/d2503次/d5003次/d2503次/d2503次/d2503次/d5003次/d10003次/d5003次/d5003次/d222225-65-65-65-65-62021/7/16 星期五42 噻唑烷二酮类药物(TZD) 罗格列酮 吡格列酮2021/7/16 星期五43增强对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取,减少脂肪酸释放噻唑烷二酮类药物PPAR特异、高亲和力的配体TZD脂肪细胞中

18、PPAR活化调节基因转录、蛋白质合成和细胞功能2021/7/16 星期五44 TZD改善胰岛素抵抗的可能机制TZDPPAR肌肉PPAR脂肪细胞PPAR有害细胞因子 调节游离脂肪酸代谢改善胰岛素抵抗Circ Res 2004;94:1168-11782021/7/16 星期五45TZD应用有胰岛素抵抗的2型糖尿病类固醇糖尿病多囊卵巢综合征与胰岛素合用,可以使胰岛素用量减少30%与促泌剂、双胍类、拜糖平有协同作用2021/7/16 星期五46TZD应用注意事项禁忌症: 纽约心衰分级2级以上 肝功能损害(活动性肝病或转氨酶升高大于正常 上限2.5倍) 严重骨质疏松和骨折病史副作用: 水肿、体重增加、

19、肝功受损、LDL-C升高服用剂量: 罗格列酮: 2 - 4mg 1-2次/日 吡格列酮:15 - 45mg 1次/日无法使用其他降糖药或其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下应用罗格列酮2021/7/16 星期五47 噻唑烷二酮类(TZD)胰岛素增敏剂2型糖尿病的药物治疗(三)临床知识化学名商品名剂量/片(mg)起始剂量标准剂量最大剂量(mg/d)罗格列酮文迪雅441次/d41次/d8单次或2次/d吡格列酮艾可拓 瑞彤卡司平1515301次/d451次/d2021/7/16 星期五48三. -葡萄糖苷酶抑制剂 2021/7/16 星期五49 中国城市居民碳水化合物供能占47%蛋白质18%脂类3

20、5%碳水化合物47%2002年中国居民营养调查2021/7/16 星期五50 阿卡波糖 作用机制独特碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物2021/7/16 星期五51拜唐苹在控制高血糖中的作用主要在肠道局部作用,仅2吸收入血,适合老年糖尿病和伴有肾功能损害患者。抗高血糖药物,单药应用不产生低血糖,安全性好。我国目前唯一具有IGT治疗适应症的降糖药具有药物分餐作用,平稳血糖,适合与所有降糖药联合应用,平稳餐后血糖,防止低血糖。2021/7/16 星期五52拜唐苹:用药指南及注意事项服药后立即就餐或与第一口食物一起服用。

21、嚼碎口服降糖效果更好。副作用:腹胀、排气增多、甚至腹泻。明显者药物减量或停用,一般2 4周逐渐耐受。不增加体重与SU/insulin联合应用出现低血糖,必须服用葡萄糖而不是蔗糖来纠正。拜唐苹(阿卡波糖)起始剂量 2550mg, Bid最大剂量 100mg, Tid2021/7/16 星期五53糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收的药物2型糖尿病的药物治疗(三)临床知识化学名商品名剂量/片(mg)起始剂量(mg/d)标准剂量最大剂量阿卡波糖拜糖苹50503次/d1003次/d2003次/d伏格列波糖倍欣0.20.23次/d0.2-033次/d0.33次/d2021/7/16 星期五54以肠促胰岛素为基础的

22、治疗2021/7/16 星期五55Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.葡萄糖 胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂磺脲类双胍类噻唑烷二酮类药物格列奈类口服抗糖尿病药物的主要作用位点2型糖尿病的药物治疗(三)临床知识2021/7/16 星期五56Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 20

23、02;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.肠促胰岛素通过对胰岛细胞功能的作用 调节葡萄糖稳态活性的 GLP-1 和 GIP胃肠道肠促胰岛素激素释放胰腺血糖控制胃肠道 alpha细胞分泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依赖性增加的胰岛素和减少的胰高糖素降低肝糖输出Alpha 细胞葡萄糖依赖性beta细胞分泌的胰岛素(GLP-1 and G

24、IP)Beta 细胞 胰岛素促进外周葡萄糖摄取摄取食物2021/7/16 星期五57葡萄糖依赖性细胞分泌的胰岛素(GLP-1 和 GIP)Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders,

25、 2003:14271483.DPP-4抑制剂通过升高2型糖尿病患者肠促胰岛素水平有效控制血糖 细胞分泌的胰高糖素 (GLP-1)葡萄糖依赖性胃肠道释放肠促胰岛素激素胰腺- 细胞-细胞 胰岛素促进外周葡萄糖摄取摄取食物胃肠道胰岛素和胰高糖素降低肝糖输出肠促胰岛素激素失活有效控制血糖DPP-4 酶DPP-4 抑制剂XDPP-4 = dipeptidyl peptidase 42021/7/16 星期五58西格列汀增加细胞数量Mu J, et al. Eur J Pharmacol.2009.623(1-3): 148-154.一项2型糖尿病小鼠模型研究中:胰腺切面用抗胰岛素抗体(绿色)或抗胰高血

26、糖素抗体(红色)染色动物体内研究显示:与格列吡嗪相比,西格列汀促进胰岛、细胞比例恢复正常,胰岛形态恢复正常。减少细胞与胰岛总面积的比率2021/7/16 星期五59DPP-4抑制剂上市信息西格列汀(捷诺维)维格列汀(佳维乐)沙格列汀(安立泽)英文名SitagliptinVildagliptinSaxagliptin公司默沙东NovartisBMS/AZ服药次数(天)一次两次一次用法100mg qd50mg bid5mg qdSFDA批准200920112011/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm, http:/www. ema.europa.eu/ema/ind

27、ex.jsp?curl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病机制及临床应用进展中国新药与临床杂志2011,30(6):407;中国医学论坛报20110908C132021/7/16 星期五60利格列汀单一剂量用于治疗2型糖尿病欧唐宁是目前唯一没有肝肾功能使用限制的DPP-4抑制剂1-4肾功能肝功能DPP-4抑制剂轻度(CrCl50ml/min)中度(CrCl30-50ml/min)重度/ESRD(CrCl24小时-97% 氨基酸序列与人 GLP-1 同源通过酰基化与白蛋白结合;自联作用C-16 脂肪酸 (棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTy

28、rLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽2021/7/16 星期五62GLP-1对人体具有多重直接的生理作用肝糖输出胃肠运动*动物试验认知与记忆功能* 保护与改善功能脑 胰岛素分泌 (葡萄糖依赖性) 细胞敏感性 胰高糖素分泌 (细胞,葡萄糖依赖性) 胰岛素合成细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏2021/7/16 星期五63胰岛素分泌率 (pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)控制血糖浓度mmol/L (mg/dL)利拉鲁肽

29、(n=11)安慰剂 (n=11)Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 利拉鲁肽低血糖时不刺激胰岛素分泌数据为均数标准差2021/7/16 星期五64利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl 1):A128. 对应的血糖平台水平mmol/l (mg/dl)利拉鲁肽 (体重7.5 g/kg) (n=11)安慰剂 (n=11)利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1 利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素 (pq/ml)分钟060120180240408

30、01201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)数据为均数标准差2021/7/16 星期五65诺和力使用简单方便每日应用一次,治疗剂量固定可在任意时间注射,与进餐无关根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书2021/7/16 星期五66百泌达:起始方便、安全性良好每支预充笔可使用一个月每天给药2次,给药时间为2顿主餐前1小时内无需根据进餐量或运动量调整剂量无需额外监测血糖2021/7/16 星期五67GLP-1全面应对T2DM治疗的挑战葡萄糖浓度依赖性降糖降低体重降低收缩压直接保护细胞血糖控制体重心血管作用细胞功能 LIRA-2011-292021/7/16 星期五68以胰岛为靶

31、点的2类药物比较磺脲类 肠促胰岛激素类发明时间1956年2006年靶点胰岛细胞胰岛 细胞 & 细胞药理作用刺激 细胞释放胰岛素增加细胞合成与释放胰岛素增加细胞数量减少细胞释放胰高糖素降糖方式非葡萄糖依赖性(非按需)葡萄糖依赖性(按需)临床特点降糖疗效强降糖疗效非劣于磺脲低血糖风险几乎无低血糖体重增加不增加体重心血管风险心血管安全胰岛衰竭可望延缓病程许曼音主编,糖尿病学,上海科学技术出版社,2008年,第4版2021/7/16 星期五6970降糖效果比较干预措施预期HbA1c降低(%)二甲双胍1-2胰岛素1.5-3.5磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物0

32、.5-1.0-糖苷酶抑制剂0.5-0.8DPP-4抑制剂0.5-0.8Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.2021/7/16 星期五70 中国2型糖尿病的控制目标2021/7/16 星期五71病例1男性,45岁多尿、多饮、体重减轻8年2021/7/16 星期五72病史简介8年前,诊为“2型糖尿病”,予“拜唐苹50mg tid”,监测FBG 7-8mmol/L,2hBG 9-10mmol/L;6年前,改为“格华止 0.5-0.5-1.0g”联合“诺和龙1mg tid”,监测 FBG 7-8mmol/L,2hBG 9-11mmol

33、/L;3年前,改为“格华止 0.5-0.5-1.0g”联合“亚莫利3mg qd”口服,期间偶有低血糖反应,监测空腹血糖8-9mmol/L,餐后血糖9-11mmol/L;2021/7/16 星期五73 既往史脂肪肝病史3年;高脂血症病史2年;个人史吸烟病史10年,每天3-4支;家族史有糖尿病、高血压病、冠心病家族史 ;2021/7/16 星期五74体格检查 H 178cm W 75kg (最高:83kg) BMI 23.7kg/m2 Wc 88cm BP 100/70mmHg 心肺(-) ; 双侧足背动脉搏动有力, 音叉震动觉正常,10g尼龙丝试验阴性。 2021/7/16 星期五75入院后化验与检查T-CHO 5.04 mmol/L, TG 2.02 mmol/L, LDL-C 2.90

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