管理肝病患者肝功能衰竭以及治疗疲乏和虚弱的临床经验

1、管理肝病患者肝功能衰竭以及治疗疲乏和虚弱的临床经验ALF的定义和临床病程在肝脏病学实践中，ALF是一种高度特异性和罕见的综合征，其特征在于肝功能急剧恶化而没有潜在的慢性肝病*患有慢性自身免疫性肝炎、 Wilson病和Budd-Chiari综合征急性表现的患者，如果出现肝性脑病，则被认为患有ALF，尽管在肝脏血液检查和凝血病特征检查的适当异常情况下存在既往肝脏疾病; 通常INR 1.5 或者延长PTEASL CPG ALF. J Hepatol 2017;66:104781重度急性肝损伤(ALI)无潜在的慢性肝病*肝损害(血清氨基转移酶23x ULN)肝功能损害 (黄疸和凝血障碍)肝性脑病(HE

2、)对ALF的诊断至关重要精神上的改变最初可能是微妙的必须在HE的首个体征时进行强化筛查ALF黄疸后12周，取决于亚分类ALF的亚分类1. OGrady JG, et al. Lancet 1993;342:2735; 2. Bernal W, et al. Lancet 2010;376:190201;EASL CPG ALF. J Hepatol 2017;66:104781从出现黄疸到出现HE的数周10141228 周 = 慢性肝病超急性的1急性的1亚急性的1+凝血障碍的严重程度2+黄疸严重程度2+/-颅内压升高程度2良好中度不佳自发回收的可能性2对乙酰氨基酚HAV、HEVHBV非对乙酰氨

3、基酚药物诱导典型的原因2+ 高严重程度; + 中等严重程度; + 低严重程度; +/- 存在或无ALF的主要病因EASL CPG ALF. J Hepatol 2017;66:104781病毒性乙型、甲型、戊型肝炎(CMV、HSV、VZV、登革热的频率较低)药物对乙酰氨基酚、抗结核药、化疗、他汀类药物、非甾体抗炎药、苯妥英钠、卡马西平、摇头丸、氟氯西林血管BuddChiari 综合征缺氧性肝炎妊娠先兆子痫肝破裂、HELLP、妊娠脂肪肝其它 Wilson病、自身免疫性、淋巴瘤、恶性肿瘤、HLH毒素毒鹅膏、磷ALFALF的病因学因地理位置而异*“其他原因”是指非HAV、HBV、HEV、对乙酰氨基酚

4、或其他药物的已确定原因Bernal W, Wendon J. New Eng J Med 2013;369:252534孟加拉国HEV 75%HBV 13%不详 6%德国其它原因* 28%不详21%HBV 18%印度HEV 44%不详 31%HBV 15%日本HBV 42%不详 34%其它药物 9%苏丹不详 38%其它原因* 27%HBV 22%英国对乙酰氨基酚 57%不详 17%其它药物 11%美国对乙酰氨基酚39%其它原因* 19%不详 18%选定国家ALF的三大原因表现时的评估和管理即时措施排除肝硬化、酒精引起的肝损伤或恶性浸润与三级肝脏/移植中心开始早期讨论即使不是直接相关的加强肝性脑

5、病的筛查确定病因学指导治疗，判断预后评估肝移植的适宜性禁忌症不应排除转移到三级肝脏/移植中心尽早转入专科医院如果患者的INR 1.5且肝性脑病发作或有其他预后不良的特征表现时的评估和管理即时措施确定病因学评估肝移植的适宜性疾病组肝/原发性ALF肝外/继发性肝功能衰竭和ACLF急性肝功能衰竭药物相关急性病毒性肝炎毒素诱导的ALFBuddChiari 综合征自身免疫性妊娠相关缺氧性肝炎（又称缺血性） 全身性疾病:噬血细胞综合征代谢性疾病浸润性疾病淋巴瘤感染（如疟疾）CLD 表现ALF表型Wilson病的暴发性表现自身免疫性肝病BuddChiariHBV再激活继发性沉积或原发性肝癌的肝切除术酒精性肝

6、炎ALF的原发或继发原因以及进行移植的需要紧急LTx无适应症紧急LTx的可能适应症ICU外的一般支持*包括LDH、结合和未结合的胆红素和肌酸激酶；低尿素是重度肝功能障碍的标志；ANA、ASMA、抗溶性肝抗原、球蛋白谱、ANCA、HLA分型EASL CPG ALF. J Hepatol 2017;66:104781入院时的实验室分析测试并发症脂肪酶或淀粉酶检查病因毒理学筛查尿液和对乙酰氨基酚血清水平病毒血清学筛查 HBsAg、抗HBc IgM (HBV DNA)、HDV (如果HBV阳性) 抗HAV IgM抗HEV IgM抗HSV IgM、 抗VZV IgM、CMV、HSV、EBV、细小病毒和V

7、ZV PCR自身免疫标记评估疾病严重程度PT、INR或因子V和全凝血筛选肝脏血液测试*肾功能尿量：每小时一次尿素 肌酐可能难以在升高的胆红素的情况下进行测定动脉血气和乳酸动脉氨ICU外的一般支持*血糖目标 140 mg/dl, Na 135145 mmol/l;EASL CPG ALF. J Hepatol 2017;66:104781入院时的诊断、监测和护理预防措施避免使用镇静剂避免肝毒性和肾毒性药物标准护理葡萄糖输液(1020%)*压力性溃疡预防限制凝血因子，除非主动出血NAC处于早期阶段，即使在非对乙酰氨基酚病例中也是如此常规监测氧饱和度、血压、心率、呼吸频率、每小时尿量临床神经学上的地

8、位诊断性测试培养物(呼吸、血液、尿液)胸部x线/ECG/肝脏超声心动图:可能还需要腹部和胸部的轴向成像ECG如果发生HE在精神改变的最初症状时转移到适当的护理水平(理想的重症护理)安静的环境，床头 30C，头部处于中立位置并插管、通气，并且如果进展到 3昏迷则给服镇静剂如果血流动力学恶化和/或伴有炎症表型的脑病增加，则抗生素的经验启动阈值较低如果发生HE，在转移前插管和给服镇静剂确保容积的充盈和生化变量的标准化(Na, Mg, PO4, K)表现时的评估和管理即时措施评估肝移植的适宜性，并开始与移植单位进行早期讨论即使不是直接相关的将ALF病例转诊至专科医院所建议的标准对乙酰氨基酚和超急性病因

9、非对乙酰氨基酚动脉 pH值 7.30 或 HCO3 18pH 值7.30 或 HCO3 3.0或之后4.0INR 1.8少尿和/或肌酐升高少尿/肾功能衰竭或 Na 300 mol/l (17.6 mg/dl)乳酸升高，对液体复苏无反应缩小肝脏大小器官特异性管理ALF的主要器官特异性并发症凝血/止血不平衡的止血血小板减少感染细菌、真菌肺病败血症泌尿感染血流动力学多动综合征心律失常神经系统=脑水肿急性肝功能衰竭肺部肺病急性呼吸窘迫综合征肺过载颅高血压脑死亡代谢性低血糖低钠血症低磷血症低钾血症肾脏毒性的功能性的ALF大脑：肝性脑病（HE）HE 容易波动可能从轻微的意识缺失发展到深度昏迷 多个其他表现

10、头痛、呕吐、扑翼样震颤、激动、反射亢进、阵挛 临床诊断是排除方式之一病程由肝功能衰竭的结局和表型决定通常与肝功能参数的进化同步在某些情况下，神经系统的结局可能更糟感染并存存在无败血症的炎症其他器官衰竭ALF大脑: HE的管理定期进行临床和神经系统检查，以监测安静环境中的进展进展至3级HE:*插管并提供机械通气以保护气道，防止误吸并提供更安全的呼吸护理进展至4 级HE:尽量减少肺气压伤的风险PaCO2目标为4.5-5.5 kPa (34-42 mmHg)之间，并使用异丙酚作为镇静剂 添加一种短效阿片类药物，以获得足够的止痛效果如果担心癫痫发作活动：监测 EEG给服具有低肝毒性风险的抗癫痫药物*在

11、这种情况下，3级昏迷不是由扑翼样震颤（肝瓣）定义的，而是由GCS(通常为E1-2、V - 3 - 4和M4)下降后，出现明显的激动和频繁的攻击行为定义的;4级昏迷与GCS (E1、v2 - 2、M1-3)明显减少有关；这可以预防ICH，降低癫痫发作的风险；例如:左乙拉西坦或拉考沙胺(不保证预防性使用抗癫痫药物)EASL CPG ALF. J Hepatol 2017;66:104781肝脑相互作用对疲乏和情绪障碍的影响DMello C, et al. Brain, Behavior, and Immunity 2014;35: 920母细胞的脑浸润通过CES发信号母细胞的脑浸润通过CES发信号

12、通过CVO发信号中性的小神经胶质细胞中性活性的变化8倍募集CCR2+单核细胞表达循环单核细胞的CCR2黏附滚动P选择素认知性功能障碍睡眠障碍情绪障碍疲乏CLD的疲乏疲乏影响量表(FIS): 5138 vs 812; p=0.001 和PBC患者一样糟糕FIS与活动呈负相关，与白天嗜睡呈正相关对生活质量(QoL)的巨大负面影响(根据CLDQ)与组织学严重程度无关Newton JL et al Gut 2008;57:807813.SAMe 周期16SAMe (S-腺苷甲硫氨酸)SAH (S-腺苷高半胱氨酸)高半胱氨酸甲硫氨酸甲基转移酶(MT)CH3腺苷SAH水解酶甲基四氢叶酸四氢叶酸甲硫氨酸合酶

13、(MS)甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)胱硫醚半胱氨酸谷胱甘肽胱硫醚-合酶SAMe的作用机制SAMe:多功能工具Mato JM et al. Pharmacol Ther. 1997;73(3):265-80.结构上:磷脂、染色质基因功能:实验室胚胎学抗氧化剂: 谷胱甘肽细胞保护: 牛磺酸代谢控制: TCA、脂质代谢、VLDLSAMeSAMe可减轻胆汁淤积的疲乏和其他症状SAMe显著减少了胆汁淤积的症状和体征，如疲乏、瘙痒和黄疸在基线（访视1）时，75.8的患者表现出疲乏在访视2时，只有32.5的患者出现疲乏，显著下降了57(P.0001)Virukalpattigopalratnam MP, e

14、t al. SAMe in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India. J Indian Med Assoc. 2013; 111(12): 856-859.基线（访视1）访视2黄疸瘙痒疲乏为什么疲乏在胆汁淤积中很常见？Jopson L et al. Clin Liver Dis 20 (2016) 131142胆汁淤积CNS大脑变

15、化中枢疲乏外周疲乏疲乏抗PDH生物能量功能障碍（仅PBC）自主神经功能障碍自主神经功能障碍抑郁瘙痒睡眠障碍SAMe显著改善疲乏安慰剂对照研究: Frezza 1990参比品对照研究: Wang 2000基线对照研究: Abbott 2015观察性研究: Vladimirova 2013SAMe显著改善疲乏Frezza M et al. Gastroenterology 1990;99:211-5.安慰剂对照研究: Frezza 1990方法评估口服SAMe是否对CLD胆汁淤积患者有效的前瞻性、多中心、双盲、安慰剂对照试验220名血清总水平、结合胆红素和碱性磷酸酶稳定增加(1个月)至少2倍的住院

16、患者(26%的慢性活动性肝炎、68%的肝硬化、6%的原发性胆汁性肝硬化) 自愿参加试验在基线和治疗的第一周和第二周后进行临床检查（包括含有关于瘙痒、疲乏和不适感的具体问题的问卷）和肝功能检查。结果SAMe显著(p0.01)改善了瘙痒、疲乏、不适等主观症状，安慰剂无效经过2周的治疗，68名接受SAMe治疗的患者中有39名(57%)和60名对照组中有7名(12%)的疲乏程度较基线下降了50% (p0.01)。暂停治疗30天后，接受SAMe治疗的患者的疲乏再次加重结论SAMe不仅能减少瘙痒，还能改善疲乏和不适等其他主观症状，这些都是CLD患者的常见主诉SAMe在改善慢性肝病患者肝内胆汁淤积的体征和症

17、状方面比安慰剂更有效SAMe显著改善疲乏Wang B. 2000. Study Report ADE GASTR 037-IN-OR-AVH-RDI-CHINA2:1-61.参比品对照研究: Wang 2000方法开放、随机、参比品对照、平行组、多中心（中国25家中心）研究共有221名急性肝炎受试者(腺苷甲硫氨酸1、4-丁二酸丁酯SAMe组114人，中药治疗组TCR107人)基线时出现疲乏腺苷甲硫氨酸的服用者静脉注射（IV）1000 mg/d，持续2 - 4周，然后口服1000 mg/d，持续4周结果在静脉注射期(2周)结束时，8名(7%)接受SAMe治疗的受试者，16名(15%)接受TCR治

18、疗的受试者，表现出疲乏在口服治疗(6周)结束时，0名(0%)接受SAMe治疗的受试者，1名(1%)接受TCR治疗的受试者，表现出疲乏观察到两个治疗组中疲乏均有明显改善1周和2周时观察到的改善，SAMe组明显高于TCR组(p0.004和p0.04)结论与TCR对比，SAMe可快速(1 - 2周)、明显地改善急性肝炎患者的疲乏SAMe显著改善疲乏Abbott Data on File.基线对照研究: Abbott 2015方法对IHC患者进行的腺苷甲硫氨酸（每日800 mg至1600 mg）的开放、多中心（俄罗斯联邦的11家中心）的研究由于治疗可以以静脉注射开始(5-12 mg/kgb.w.)，并

19、持续口服或以口服开始(1500 mg/d ) ，持续6周，本研究涵盖了从静脉注射开始治疗较重度IHC患者的两种方法主要终点是与基线相比，SAMe治疗8周后提高碱性磷酸酶(ALP)或-谷氨酰转移酶(GT)；疲乏程度为次要疗效分析结果在疲乏方面，在8周的治疗期间，无症状的受试者的比例增加了31.1%(从13名增加到31名患者)基线时，30名受试者(41.7%)的疲乏症状评分为3分或更糟(范围为0-5)，治疗结束时(8周)，1名受试者(1.6%)的症状评分为3分或更糟在疲乏方面，临床症状学评分(6分量表)从基线到治疗结束平均下降(改善)1.5分结论因ALD引起的IHC患者口服（500 mg制剂）或I

20、V /口服SAMe 8周，（对于大多数患者）显著改善疾病负担，表现为具有临床意义的和统计学显著性水平降低的生化胆汁淤积标志物和 其他肝脏实验室参数以及IHC的改善（特别是瘙痒和疲乏）治疗耐受性良好SAMe显著改善疲乏Vladimirova T. 2013. Study Report P13-056. 观察性研究: Vladimirova 2013方法ALD（肝脂肪变性）导致的CLD胆汁淤积患者使用SAMe治疗的前瞻性、多中心（俄罗斯联邦的12家中心）、上市后观察性研究结果从基线到6周，报告“存在疲乏”的患者人数第2周时从85名患者（85.0）减少至38名受试者（38），在第6周时减少至13名患

21、者（13.0）本研究试图寻找ALD(肝脂肪变性)所致CLD胆汁淤积的各种体征与症状之间的相关性。疲乏与黄疸（第2周和第6周）、瘙痒（第2周和第6周）、总胆红素变化（第2周）、结合胆红素变化（第6周）和AST的变化（第2周）具有统计学显著相关性（p 0.05） ，但与总胆红素变化（第2周）、结合胆红素变化（第2周）、AST变化（第6周）、ALP变化（第2周和第6周）、-GT变化（第 2周和第6周）、ALT的变化（第2周和第6周）不具有统计学显著相关性未报告不良事件结论SAMe显示出改善疲乏/虚弱化的明显趋势SAMe可改善虚弱综合症Baranovsky 2010目标评估SAMe在非酒精性脂肪性肝炎

22、（NASH）患者中的有效性方法84名NASH患者分为3个研究组，每组30人第1组和第2组口服SAMe800或1200 mg/d，持续4个月第3组 对照组在基线、治疗开始后10天、1个月和4个月以及治疗结束后2个月时收集临床、人体测量和实验室检查数据在基线、治疗开始后4个月和治疗完成后2个月时进行腹部超声成像结果经过4个月的治疗，第1组和第2组的虚弱症状均消退治疗开始后10天和1个月，第1组86.2%的患者和第2组81.5%的患者ALT和AST血清水平分别恢复正常第1组和第2组肝脂肪变性超声分级有下降趋势结论研究结果表明SAMe在治疗NASH患者中的有效性较高剂量的SAMe（每日1200mg）有

23、助于疾病临床体征和生化偏差的更快消退Baranovsky A. Yu. et al. Scientific and Practical J Clinicians. 2010;1:3-11.香港的经验接受SAMe治疗的患者NAFLD肝内胆汁淤积药物诱导的特发性黄疸型肝炎酒精性肝炎慢加急性乙型肝炎急性戊型肝炎失代偿期肝硬化HCC女/67岁, 家庭主妇非饮酒者已知患有糖尿病进行性踝关节水肿疲乏 P/E:肥胖、BMI 31、脾尖可触及、腹水一位失代偿期肝硬化的女士实验室数据:白蛋白 23g/dl总胆红素 96 umol/lALP 352 U/lALT 112 U/lGGT 226 U/l血小板 74x

24、109/lINR 1.65HBsAg / 抗-HCV veFBS 9.7TC 6.2 TG 3.3Dx:失代偿的NASH肝硬化USG 肝:脂肪肝和肝硬化、脾肿大腹水纤维扫描: 肝硬度 21.7 kPa (肝硬化)CAP 322 dB/m (重度脂肪变性)盐和液体限制利尿剂治疗穿刺术通过添加胰岛素改善DM控制 开始每日口服SAMe 1200mg口服SAMe后ALP / ALT有所改善ALP 352 231 129 U/LAST 112 77 45U/LNAFLD的治疗方案NAFLD/NASH与IR(胰岛素抵抗)及其表型表现有关超重/肥胖内脏脂肪过多T2DM (型糖尿病)高甘油三酯血症高血压疲乏症

25、状与IR无关脂肪变性/ NASH的管理包括生活方式干预(饮食和运动)血脂异常的治疗T2DM的治疗NASH的实验治疗(吡格列酮、维生素E、腺苷甲硫氨酸)Ratziu V et al J Hepatol 2010;53:372-384.Lomonaco R et al. Ther Adv Endocrinol Metabol 2011; 2(5)211-225.Newton J. Et al. Gut 2008;57:807813.SAMe可降低NAFLD中升高的肝酶在治疗6周后，SAMe显著降低了升高的肝酶基线（访视1）访视2访视2P.05P.05P.05Virukalpattigopalratnam MP, et al. SAMe in patients with intrahepatic cholestasis in chronic liver disease due to non-alcoholic liver disease: results of a multicentre observational study in India. J Indian Med Assoc. 2013; 111(12): 856-859.基