葡萄糖苷酶抑制剂课件(PPT 46页)

1、-葡萄糖苷酶抑制剂陆彩鹏 11101054.第1页，共46页。内容糖尿病及其治疗-葡萄糖苷酶抑制剂不同来源的-葡萄糖苷酶抑制剂的研究现状前景展望.第2页，共46页。引言糖尿病(DM，Diabetes Mellitus）是一种多病因的代谢疾病，其特点是餐后高血糖，餐后高血糖是由于胰腺的-细胞分泌的胰岛素减少或胰岛素敏感性的降低所引起的，高血糖能进一步抑制胰腺分泌胰岛素，减少胰岛素调节外周组织葡萄糖吸收的能力，伴随因胰岛素(Insulin）分泌及作用缺陷引起的糖，脂肪和蛋白质代谢紊乱1。随着患糖尿病时间的延长，导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织器官的慢性并发症，以致最终发生失明、尿毒症、脑中风、心

2、肌梗塞等，最后危及生命2。.第3页，共46页。临床观察统计证实，糖尿病并发症高发是造成死亡的主要原因，其死亡率也上升到继心脑血管病，肿瘤之后的第三位。糖尿病因其病因的复杂，并发症多，治愈率低，成为国内国际一大医学难题，被世界卫生组织(WHO）称为不死的癌症。世界卫生组织发布的统计数字表明，2000年全球共有15亿糖尿病患者(2型糖尿病患者占90%以上，其中我国现有糖尿病患者2000多万人，仅次于美国，居全球第二），预计到2025年将突破3亿3，4由于糖尿病患者的大量增加，糖尿病的治疗已经成为全球性的卫生保健问题。.第4页，共46页。持续的高血糖引起并发症是糖尿病患者致残、致死的主要原因，因此保

3、持正常水平的血糖并预防糖尿病并发症十分重要。目前，治疗糖尿病的药物主要有胰岛素(INS)及其类似物，胰岛素分泌促进剂，INS增敏剂等5，虽都能达到短期内降糖的目的，但久用此类药物会加速胰岛组织的老，损害身体各种器官，诱发并发症。-葡萄糖苷酶抑制剂是治疗糖尿病的新途径。20世纪九十年代以来，已有阿卡波糖，米格列醇，伏格列波糖三个-葡萄糖苷酶抑制剂应用于临床。.第5页，共46页。1.糖尿病及其治疗1.1 糖尿病的分类胰岛素依赖型糖尿病(I型) 约占糖尿病患者的10%非胰岛素依赖型糖尿病(型) 约占90%.第6页，共46页。1.2 糖尿病的治疗 I型糖尿病是由于胰岛受损或先天缺陷引起的，对这类患者只

4、能通过补充胰岛素（如肌肉注射或口服）的方式加以治疗，但久用此类药物会加速胰岛组织的老化，损害身体各种器官，诱发并发症。 型糖尿病(NIDDM）治疗的长期目标是长期稳定血糖使其处于正常水平，防止各种并发症。理想的血糖水平是3.3-5.6mmol/L，餐后血糖水平不超过10mmol/L6。目前常用食疗，口服降糖药或胰岛索治疗，见表1。.第7页，共46页。 表1：型糖尿病的治疗途径.第8页，共46页。.第9页，共46页。.第10页，共46页。.第11页，共46页。.第12页，共46页。2.-葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物-葡萄糖苷酶抑制剂寡糖及二糖主要成分是淀粉，麦芽糖和蔗糖。淀粉和蔗糖(双糖）均不能直

5、接被肠壁细胞吸收。单糖2.1 -葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 小肠上皮绒毛膜刷状缘上的-葡 萄糖苷酶的作用第13页，共46页。2.2 -葡萄糖苷酶抑制剂的筛选方法 2.2.1 PNPG法17 2.2.2 葡萄糖氧化法18，19 2.2.3 高血糖动物筛选模型.第14页，共46页。PNPG法 以PNPG为底物测定中草药提取物或降糖活性成分对-葡萄糖苷酶抑制活性大小,从中草药中筛选强活性降糖活性因子是目前最常用、最经典的筛选方法。 这一筛选方法的建立为-GI的体外筛选奠定了基础,被公认对-GI的研究具有里程碑式意义。筛选过程经济、快捷,并可进行体外直接筛选,因此,这一筛选模型特别适用于-GI的初步筛

6、选。 由于该模型只能筛选到对麦芽糖酶有强活性的抑制类药物,无法筛选到同时对-淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶等-糖苷酶具有抑制作用的-GI,更是无法直接评价筛选得到的降糖物质在体内的药效作用。因此。该方法筛选得到的-GI假阳性率高、体内外活性差异较大或体内活性低、临床效果不理想。.第15页，共46页。葡萄糖氧化法以淀粉、蔗糖、麦芽糖等-葡萄糖苷酶直接水解物为底物的筛选模型的具体筛选过程与以PNPG为底物的筛选模型基本相同,只是所用底物不同。具有以下优点: (1)具有PNPG底物筛选模型的经济、快捷,可在体外进行筛选等优点; (2)筛选得到的-GI靶向作用具体,作用机制确切。-淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶等

7、-葡萄糖苷酶是体内碳水化合物消化吸收的关键酶,其作用底物分别为淀粉、蔗糖、麦芽糖等。如果一种物质抑制-淀粉酶水解淀粉、或抑制蔗糖酶水解蔗糖、或抑制麦芽糖酶水解麦芽糖,则该物质就具有相应酶抑制活性;如果同时具有2种或2种以上的酶抑制作用,则该物质就具有2种或2种以上相应酶的抑制活性; (3)与PNPG底物筛选模型相比,假阳性率较低。另外,这种筛选模型还具有定向筛选的特点。.第16页，共46页。基于上述优点,第二代酶-抑制剂筛选模型是一种行之有效的筛选方法。虽然早已有从人胰腺和唾液中成功分离纯化出-淀粉酶的报道,但由于其材料来源有限,无法形成规模化生产,价格极其昂贵。因此,近年来的以淀粉、蔗糖、麦

8、芽糖为底物的酶-抑制剂筛选模型所使用的-淀粉酶大多为猪胰型酶,蔗糖酶、麦芽糖酶等,其他-葡萄糖苷酶大多来源于酵母。猪、酵母的遗传型存在的差异造成它们所表达的酶也必然有差异。这一事实使该筛选模型无法做到与糖尿病患者体内情况完全一致,也无法直接评价-GI的体内药效,最终还需要高血糖动物做药理试验研究。.第17页，共46页。高血糖动物筛选模型思路:首先构建高血糖动物模型,然后将待筛样品注射或灌胃该动物模型,通过观察动物血糖浓度的变化评价该样品的药效作用大小,最后进行作用机制和作用靶位的研究。其主要包括四氧嘧啶、肾上腺素、氨基葡萄糖等所致的动物高血糖模型和原发性糖尿病小鼠(NOD小鼠)模型。采用该筛选

9、模型筛选药物的突出困难是:实验周期长,耗资大15、化合物用量大、难度大,无法做到同时进行上百种中草药或其成分筛选,更不能阐明其作用的有效成分及作用特定靶点。但具有检测方法比较深入细致、结果相对可靠等优点。因此基于高血糖动物模型的方法不太适合大量筛选的要求,但可用于进一步的生物活性验证。.第18页，共46页。3. 不同来源的-葡萄糖苷酶抑制剂微生物来源阿卡波糖米格列醇伏格列波糖来源于天然产物陆生动植物海洋生物化学合成产物天然产物或微生物发酵产物为母体,通过化学半合成的方法.第19页，共46页。3.1 微生物来源阿卡波糖1977年，德国拜尔公司在游动防线(Actinoplanes)SE50，SE8

10、2和SE18的代谢产物中提取出近似低聚糖(寡糖）的抑制-葡萄糖苷酶活性物质20。经过深入研究，德国拜耳(Bayer）公司1990年在欧洲和拉丁美洲推出了第一个-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖(Acarbose），商品名拜糖平21，22。.第20页，共46页。阿卡波糖（图1-1）是一种低聚糖(假性四糖），它由一个不饱和的环多醇，一个脱氧己糖和一个麦芽糖组成。其中不饱和的环多醇起主要的抑制作用，它能有效的抑制淀粉酶，糖感酶及糖基转移酶的活性23。动物实验结果表明，阿卡波糖延缓了肠道内多糖，寡糖或双糖的降解使来自碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收入血速度变缓，从而降低了餐后血糖的升高，使餐后平均血糖值下降。阿

11、卡波糖也能阻止或降低糖耐量低减者的餐后血糖，主要用于防治型糖尿病。在老年糖尿病人中，阿卡波糖可以通过增加胰岛素的敏感性而起到控制餐后高血糖和改善HbA1C(糖化血红蛋白）含量的作用24。另外Lilliana C.等人通过临床研究发现，阿卡波糖可以通过调节胰岛素及性激素水平治疗胰岛素分泌过多患者的粉刺和多囊卵巢综合症25。PeterS.等人报道阿卡波糖对先天性高血糖反应的控制有良好的疗效26。.第21页，共46页。YamagishiS.等报道阿卡波糖能够通过改善甘油三酸酯水平，改善体重和血管收缩压，从而阻止型糖尿病患者发生心肌梗塞。由于阿卡波糖能通过延缓碳水化合物水解改善餐后高血糖并增加胰岛素的

12、敏感性，这与非酒精脂肪肝炎(NASH）和胰岛素抵抗有病理方面的联系，通过临床实验Yamagishi S.等人初步证明了阿卡波糖对NASH的疗效，因此，阿卡波糖治疗NASH是一条很有希望的途径27。.第22页，共46页。米格列醇米格列醇（图1-3）的发现过程：1966年野尻酶素（Nojirimycin，图1-2）作为第一个葡萄糖环上的氧原子被氮原子所取代的葡萄糖相似物被发现29。.第23页，共46页。米格列醇是第二代-葡萄糖苷酶抑制剂，它是1-脱氧野尻霉素的衍生物，其主要化学成分为N-羟乙基-1-脱氧野尻霉素(图1-3)。它对-葡萄糖苷酶、蔗糖酶和葡糖淀粉酶有强效抑制作用，与第一代-葡萄糖苷酶抑

13、制剂相比，米格列醇在小肠内几乎能被完全吸收，而且副作用更小。它通过抑制碳水化合物水解从而降低餐后的血糖波动，因而降低了低血糖症的发生，并降低餐后的胰岛素水平31。Fischer P等的研究表明，米格列醇可以通过作用于病毒外壳组成成分，从而阻止病毒参与CD4后期的连接，证明其是艾滋病病毒体外表达和合成的一种潜在的抑制剂32。Johnston P等报道，米格列醇能有效的对抗餐后高血糖症，同时能降低餐后高胰岛素，高血糖，高胆固醇症，同时还能防止微动脉扩张，是预防糖尿病并发症的好选择33。.第24页，共46页。伏格列波糖1984年，有效酶素产生菌Streptomyces hygroxcopicusUa

14、r.limoneus被报道能产生对猪小肠麦芽糖酶(IC50=2.2m）和蔗糖(IC50=0.049m）有抑制活性的有效醇胺(Valiolamine，图1-4）通过化学合成最终得到了比有效醇胺有更强抑制活性的衍生物伏格列波糖（图1-5）在相同的体系下，其对麦芽糖酶和蔗糖酶的IC50值为0.015m，0.0046m34。.第25页，共46页。伏格列波糖由Takeda公司1994年在日本上市。它是由有效霉素产生菌发酵得到的。主要作用是抑制饭后高血糖的升高，还可以预防糖尿病并发症的发生和发展，不良反应主要为腹胀和排气。Yoshimi Y等人报道伏格列波糖能减少颈动脉扩张的恶化，可能成为型糖尿病人的一种

15、抗动脉粥样硬化药35。.第26页，共46页。三种具有-葡萄糖苷酶抑制剂作用药物对糖代谢的影响.第27页，共46页。伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶,在碳水化合物消化的最后一步,抑制双糖降解为单糖,对淀粉的抑制作用较小。阿卡波糖它主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺-淀粉酶,阻止-1,4糖苷键的水解,延缓淀粉和蔗糖的消化吸收。米格列醇具有更广泛的抑制作用,其原因可能是米格列醇与葡萄糖结构更为相似,更易接近酶的活性中心。它对各种-葡萄糖苷酶均有强烈的抑制作用,其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高。.第28页，共46页。三种-葡萄糖苷酶抑制剂临床疗效比较.第29页，共46页。从

16、表3看,服用阿卡波糖和伏格列波糖均可以使空腹血糖及餐后血糖降下来,但在治疗前和治疗后4周,阿卡波糖组和伏格列波糖组空腹及餐后血糖差异不显著,治疗后8周,空腹及餐后血糖差异无显著性,但餐后2h血糖则以阿卡波糖组为低(p0.05)。.第30页，共46页。从表4可看出,服用阿卡波糖和伏格列波糖后,HbA1c的值均有所下降,从统计学的角度看差异不显著。.第31页，共46页。临床证明,服用这三类药后,绝大多数型糖尿病人均可出现餐后血糖水平降低,糖基化血红蛋白含量降低,空腹血糖及脂肪水平和所需胰岛素有时也会降低的效果,但各类数值的降低程度因药的种类、服用剂量和个体差异而有所不同。抗糖尿病药物很长时间只有磺

17、酰脲类和双胍类两大类,但服用这些药物多于60%的病人餐后血糖水平仍会升高。治疗餐后血糖水平的药物有meglitinides(一种胰岛素促分泌素)类的repaglinide和Inslispro(胰岛素类似物Amylin(一种胰岛淀粉多肽)类似物,但这些药物中,服用repanlinide会引起体重增加及低血糖,服用Inslispro后糖基化血红蛋白未得到改善,而目前使用的这三种-葡萄糖苷酶抑制剂则避免了以上副作用,并减少了低血糖的危险,对肝、肾功能也无明显不良影响,但由于糖类物质到达大肠,会出现腹部不适、胀气、排气等不良反应。.第32页，共46页。3.2 天然产物来源陆生动植物天然植物性食物和传统

18、草药在降血糖、糖尿病防治中发挥着重要作用,是-葡萄糖苷酶抑制剂的主要来源。然而与合成性药物相比其组分和作用机制复杂。利用生物导向鉴定、色谱、质谱等分析技术证明具有-葡萄糖苷酶抑制剂样作用的植物化学物主要包括多糖、酚类物质、生物碱、糖苷、皂甙、植物固醇等。高小平等对126种中药经水煮醇沉提取,进行-葡萄糖苷酶抑制活性筛选,其中24种中药提取物能显著抑制-葡萄糖苷酶活性,而大黄、山茱萸、赤芍、五倍子这4种提取物对葡萄糖苷酶和蔗糖转化酶抑制活性明显强于阿卡波糖。.第33页，共46页。Phuwapraisirisan等从木橘叶子中发现了新物质an- hydromarmeline,aegelinosid

19、es A和B,这系列肉桂酰苯乙胺类化合物为-葡萄糖苷酶抑制剂家族添加了新种类。Jong-Anurakkun等从中国芦荟中分离出来的aloeresin A具有明显的抑制葡萄糖苷酶,鼠小肠蔗糖酶和麦芽糖酶的作用。Lee等从菲律宾楠的叶子中提取出2种酰化黄酮醇单鼠李糖苷类物质,其对-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度分别为6.1mol/L和1.0mol/L。.第34页，共46页。海洋生物张立新等对采自青岛沿海的33种海洋无脊椎动物乙醇粗提物进行了活性筛选。结果有10种具有不同程度的-葡萄糖苷酶抑制活性其中海筒螅、海燕、刺参和毛蚶的粗提物表现出较强的活性。张哲等从钝顶螺旋藻中分离纯化出一种带有共轭体系的多羟基酯

20、类化合物。对-葡萄糖苷酶具有较强的抑制效果。Kim等从红藻Grateloupia elliptica中提取出两种溴代苯酚2,4,6-三溴苯酚和2,4-二溴苯酚。它们对-葡萄糖苷酶,鼠小肠蔗糖酶和麦芽糖酶均有较强的抑制作用。Saludes等从来源于西澳大利亚海域的两种海绵中提取出具有-葡萄糖苷酶抑制活性的阿拉伯树胶糖醇和木糖醇类似物,这也是首次在海洋无脊椎动物中发现这类物质。.第35页，共46页。3.3 化学合成产物尽管从天然物质中分离抑制剂的研究进行的很多,但是由于原料稀少,所以这类物质很少能够进入到工业化生产阶段。有鉴于此,人们以天然产物或微生物发酵产物为母体,根据天然抑制剂的结构进行修饰,

21、可以加强对酶亲和的特异性,起到更强的抑制作用。通过化学半合成的方法得到了多种抑制剂,如伏格列波糖(voglibose),是将发酵产物井冈霉烯胺与,3-二羟基丙酮反应,形成薛夫氏碱,随后还原制得,反应中氨基和仲氨基形成的脱水缩合键与天然假性寡糖类-葡萄糖苷酶抑制剂有所不同,由于其分子中不具有糖苷键,与天然产物相比,对水解酶类、酸和碱都很稳定。.第36页，共46页。Brazdova等合成出来一系列1,2-环己二甲酸类化合物。这类化合物的共同特点是有两个羧基和一个羟基,这对抑制活性非常重要。不同的取代基决定了化合物对-或者-葡萄糖苷酶具有不同的选择抑制活性。Wu等合成出来一系列含有羟基、羟甲基和杂原

22、子环的异甜菊醇类化合物。结果发现这类化合物具有中等到强烈的葡萄糖苷酶抑制活性,其中一吲哚衍生物的抑制活性最强,可作为合成葡萄糖苷酶抑制剂的前体物质。.第37页，共46页。4. 前景及展望治疗肥胖症其他药物结合治疗糖尿病治疗艾滋病，癌症.第38页，共46页。4.1 其他药物结合治疗糖尿病-葡萄糖苷酶抑制剂是治疗糖尿病的新途径。药理学上对于糖尿病治疗的目标是通过控制患者的高血糖而延迟或阻止糖尿病及其并发症的发生。大多数2型糖尿病患者都有胰岛素缺陷和胰岛素抵抗，一般来说，前者表现为餐后高血糖，后者表现为空腹高血糖。现有治疗糖尿病的方法主要通过注射胰岛素和口服降糖药，口服降糖药主要有磺酰脲类降糖药，双

23、胍类降糖药和-葡萄糖苷酶抑制剂。研究表明，长期的单一治疗有很大的局限性：胰岛素仅能替代补充胰岛素分泌不足，使急性并发症病发率得以控制而不能根治；磺酰脲类降糖药，双胍类降糖药如二甲双胍(metformin），噻唑烷二酮(thiazolidine diones），吡格列酮(piglitazone）主要作用于空腹高血糖，对餐后高血糖作用有局限性。.第39页，共46页。4.2 治疗肥胖症而长期注射胰岛素和磺酰脲类降糖药，双胍类降糖药会加速胰岛组织老化，损害身体各种器官，诱发并发症。与之相比，-葡萄糖苷酶抑制剂可以使血糖平稳且缓慢的维持在一定水平，并有效的阻止并发症的发生。因此，-葡萄糖苷酶抑制剂与其他

24、药物结合治疗糖尿病等代谢疾病已成为医学领域的新热点。在开发-葡萄糖苷酶抑制剂之初希望通过抑制糖的吸收而取得减轻体重的效果,虽在动物实验中得到证实,但使用常规量的人并未发现减轻体重的效果.报告称内脏脂肪型肥胖的患者,在内脏脂肪/皮下脂肪比改善的同时糖代谢、高胰岛素血症也会得到改善,-葡萄糖苷酶抑制剂是否可对特殊类型肥胖患者作为新的治疗药物,尚有待今后研究。.第40页，共46页。4.3 治疗艾滋病，癌症-葡萄糖苷酶抑制剂在治疗糖尿病方面有独特的疗效。近年来，随着对其进一步深入研究，发现其可能成为新型的治疗艾滋病，癌症，肥胖症的药物，-葡萄糖苷酶抑制剂为这些疾病的治疗开拓了新的思路。有报道表明，部分

25、-葡萄糖苷酶抑制剂在抗病毒上有一定作用。如：米格列醇可以通过作用于HIV病毒外壳组成成分阻止病毒与CD4后期的连接，从而抑制HIV(艾滋病病毒）的体外表达和合成，起到抗HIV的作用；体外实验证明，糖苷酶抑制剂还可以通过扰乱HBV病毒(乙型肝炎病毒）的包膜而阻止其形成和分泌。.第41页，共46页。参考文献1Muhammad S，Muhanmad J，Syed H，et al.Inhibitition of-glucosidase by Oleanolicacid and its synthetic derivatives.Phytochernistry.2002,60(3):295-2992张惠

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