阿片类药物耐受 课件

1、NCCN成人癌痛指南更新要点及用药选择癌痛现状约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛癌痛：肿瘤患者最为恐惧的症状之一我国癌痛治疗面临的问题癌痛评估不充分给药途径、药物选择比较随意止痛治疗滴定不规范用药剂量不充分对止痛药副作用的预防、治疗不规范WHO 三阶梯镇痛原则世界卫生组织 (WHO) 确立的三阶梯镇痛原则是广泛接受的癌痛指南。它建议癌痛患者以对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药 (NSAID) 作为止痛的起始治疗。如果这些治疗不充分，再逐步升级为“弱阿片类药物”和“强阿片类药物”。它是优秀的教育工具，但癌痛的处理远比“三阶梯治疗”建议复杂。 WHO三阶梯

2、 VS NCCN 指南WHO基本原则 按阶梯给药 尽量口服 按时给药 个体化 注意具体细节NCCN指南 按阶梯给药 二阶梯弱化 尽量口服 按时给药 短效阿片滴定灵活 个体化 注意具体细节是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系NCCN 指南目录Acute Myeloid Leukemia Bladder Cancer Bone Cancer Breast Cancer Central Nervous System Tumors Cervical Cancer Chronic Myelogenous Leukemia Colon/Rectal Cancer Esophageal Cancer

3、Gastric Cancer Head and Neck Cancers Hepatobiliary Cancers Hodgkins Disease Kidney Cancer Melanoma Myelodysplastic Syndromes Multiple Myeloma Neuroendocrine Tumors Non-Hodgkins Lymphoma Non-Melanoma Skin Cancers Non-Small Cell Lung Cancer Occult Primary Adult Cancer PainPediatric Cancer Pain Ovarian

4、 Cancer Pancreatic Adenocarcinoma Prostate Cancer Small Cell Lung Cancer Soft Tissue Sarcoma Testicular Cancer Thyroid Carcinoma Uterine Cancers . And moreNCCN成人癌痛临床实践指南简介阿片控缓释剂型的维持治疗NSAID和对乙酰氨基酚复杂癌痛综合征的治疗潜在有效的抗肿瘤治疗专科会诊和介入治疗策略疼痛的全面筛查和评估检查或治疗相关性疼痛与焦虑阿片未耐受患者的初始剂量滴定阿片耐受患者的初始剂量滴定滴定后的疼痛评估和治疗NCCN 2019 疼痛再

5、评估和随访 止痛药物副作用的防治 必要的社会心理支持 患者与家属宣教NCCN癌痛指南有哪些主要变化？ NCCN成人癌痛临床实践指南 2019 VS 2009(1)将“与肿瘤急症无关的疼痛”分为两类 阿片类未耐受患者：未把每日阿片类镇痛药作为基础用药而长期服用的患者阿片类耐受的患者：把每日阿片类镇痛药作为基础用药而长期服用的患者根据FDA指南，阿片类药物耐受是指持续一周或更长时间，每日至少口服60mg吗啡，30mg羟考酮或其他阿片类药物等效止痛剂量更多关注患者对舒适度和功能需求的期望严重的不可控的疼痛是医学急症，应该及时处理对于所有的疼痛要提供心理社会支持，提供患者和家庭宣教每次随访要重新评估患

6、者对舒适度和功能需求 NCCN成人癌痛临床实践指南 2019 VS 2009(2)新增加了一种阿片类药物向另一种阿片类药物转换示例提示仅在阿片类药物耐受的患者中使用芬太尼贴剂阿片类药物一般用药原则增加“通常口服是最常用的给药途径”更多强调NSAIDs、对乙酰氨基酚在高危人群使用时的潜在风险性 NCCN成人癌痛临床实践指南 2019 VS 2009(3)癌痛必须准确诊断癌痛必须反复评估强调癌痛必须综合处理突出鸦片类药物在癌痛综合处理中的核心地位注重药物镇痛毒副作用的防治2019年NCCN癌痛指南特别关注关于癌痛的准确诊断癌痛的病因 癌症 癌症治疗或者操作 并发症或者非肿瘤疾病癌痛的有或无 无痛：

7、每次后续随访时重新筛查疼痛的性质 躯体痛：钝痛、刺痛、搏动性疼痛、压迫性疼痛 内脏痛：咬噬性、痉挛性、顿痛、刀割样痛 神经病理性疼痛：刀割样、麻刺、烧灼样、电击样痛癌痛的强度必须量化2019年NCCN癌痛指南特别关注数字评分量表 口述：“从0分（无痛）到10分（痛到极点）哪个数字能够描述 你过去24小时里的最痛？” 书面：“圈定可以表述你有多痛的数字。” 0 1 2 3 4 5 678 9 10无痛 痛到极点分类量表 “24小时里最严重的疼痛是什么？” 无痛（0），轻度疼痛（1-3），中度疼痛（4-6），或者重度疼痛（7-10） 疼痛强度评定疼痛强度评定无语言交流能力患者的疼痛评估 0 2 4

8、 6 8 10 这些面容显示了疼痛的程度，最左侧的脸表示无痛，从左向右的面容依次表示疼痛越来越严重，而最右侧的脸表示痛到极点，选择一个面容代表你的疼痛程度（即时指出） 面部表情疼痛分级量表关于癌痛的反复评估2019年NCCN癌痛指南特别关注全面疼痛评估与处理 全面的疼痛评估 帮助建立疼痛诊断 病因 病理生理 特殊癌痛综合征 确定患者对舒适度和功能需求的目标与肿瘤急症无关的疼痛与肿瘤急症相关的疼痛： 骨折或承重骨骨折先兆 脑转移瘤 硬膜外转移 软脑膜转移 与感染相关的疼痛 内脏穿孔 (急腹症)阿片类药物未耐受的患者阿片类药物耐受的患者参见阿片类药物未耐受患者疼痛的处理疼痛评分13或疼痛评分410

9、除针对肿瘤急症的特殊治疗外 (例如：手术、激素、放疗、抗生素)，根据上述步骤进行止痛预期会出现疼痛的事件或操作见临床操作相关的疼痛与焦虑疼痛的再评估与后续治疗再评估后调整治疗方案，以最大限度降低副作用有指征则协同镇痛治疗提供社会心理支持对患者及家属进行宣教提供书面镇痛治疗计划后续治疗：改用缓释剂；阿片类药物轮换；必要时进行解救治疗 重度疼痛评分710 中度疼痛评分46 轻度疼痛评分1-3在24-48小时内再次评估在24小时内再次评估见止痛治疗同时的监护强调癌痛必须综合处理2019年NCCN癌痛指南特别关注癌痛综合征的附加干预与炎症有关的疼痛试用NSAIDs或糖皮质激素不伴有肿瘤急症的骨痛NSA

10、IDs或理疗，局部骨痛考虑局部放疗、对治疗敏感可考虑双磷酸盐等神经压迫或炎症试用糖皮质激素神经病理性疼痛 阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁药、 抗惊厥药和局部药物；合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变试用放疗、激素或化疗神经病理性疼痛的协同镇痛药抗抑郁药：三环类（阿米替林/丙咪嗪等） 文法拉辛、安非他酮等抗惊厥药：加巴喷丁、普瑞巴林及其他抗惊厥药局部用药：5%利多卡因贴片、1%NSAID-双氯芬 酸凝胶及双氯芬酸贴片试用皮质类固醇社会心理支持和患者与家属宣教社会心理支持 支持 技能训练患者家属宣教注意

11、向患者及其家属传达一些信息疼痛缓解非常重要，忍受疼痛无任何益处。疼痛大都可以通过口服药物很好控制。阿片类药物用于治疗癌痛时，罕见成瘾。介入/疼痛专科治疗介入科转诊指征：疼痛可能通过神经阻滞得到缓解无法在能够耐受副作用的前提下达到充分的镇痛效果疼痛科转诊指征：由专业人员提供的物理治疗、认知训练或介入方法可缓解疼痛或改善机体功能关于给药途径2019年NCCN癌痛指南特别关注2019成人癌痛指南关于给药途径 The least invasive, easiest, and safest route of opioid administration should be provided to ensu

12、re adequate anlagesia.首选口服给药途径；能口服药物的患者尽量选择口服给药途径，除非患者需要更快速起效的止痛剂或出现不能耐受的副作用时；不能吞咽或存在口服吸收障碍时可选择持续静脉或皮下泵入止痛药；静脉给药起效快（一般15分钟起效，口服为60分钟）。规范使用阿片类药物 Opioid nave vs. Opioid tolerance FDA关于Opioid tolerance的定义 已按时服用阿片类药物至少一周以上，且每日总量至少为：口服吗啡60mg、羟考酮30mg、氢吗啡酮8mg、羟吗啡酮25mg或其他等效药物；用芬太尼贴剂止痛时，其剂量至少为25ug/h。 不能满足上述持

13、续止痛时间、剂量要求时则定义为阿片未耐受（ Opioid nave ）。耐受耐药！明确阿片耐受的临床意义为确定短效阿片滴定起始剂量提供依据为选择不同阿片类药物提供参考轻度疼痛的治疗有区别明确指出芬太尼贴剂不能用于未耐受患者更好的体现了指南的特点，避免了不必要的争议安全性和可行性是目前我国短效滴定面临的主要问题芬太尼贴剂，只能用于“阿片类药物耐受”的情况，即：已用过口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮： 30 mg/日或其它剂量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间2FDA is looking into reports of death and other serious side effe

14、cts from overdoses of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patches for pain control. Directions for using the fentanyl skin patch must be followed exactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using too much (overdosing) fentanyl1.芬太尼透皮贴剂

15、英文说明书 2.Volume 2,lssue 2 September 2019 from MHRA and CHM芬太尼贴剂定位为二线用药芬太尼透皮贴剂的特别提示使用芬太尼贴剂前，疼痛应通过短效阿片药物获得相对 较好的控制，不推荐用于需要频繁调整剂量的不稳定性 疼痛患者，芬太尼透皮贴剂仅用于对阿片治疗耐受患者 备注：根据FDA指南，阿片类药物耐受是指持续一周或更长时间，每日至 少口服60mg吗啡，30mg羟考酮或其他阿片类药物等效止痛剂量发热或局部加热（如使用热灯加热、电热毯等）能够加 速芬太尼透皮贴剂的吸收，故是芬太尼透皮贴剂使用的禁 忌症重度疼痛应作为急诊2019年NCCN癌痛指南特别关注

16、31镇痛治疗和疼痛程度相关重度疼痛（VAS 7）：经即释阿片药滴定后转化为控缓释阿片药物。在24小时内止痛。中度疼痛（VAS 4）：经即释阿片药滴定后转化为控缓释阿片药物。在48小时内止痛。轻度疼痛（VAS 1）：酌情用非阿片药止痛，如镇 痛不理想，也可在滴定后使用阿片药物。 已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成 吗啡或用于滴定的工具药。以往阿片药治疗癌痛，从低剂量开始，疼痛控制不足时，根据药代动力学原理，药物在4-5个半衰期达稳态浓度再增量25%-50%，完成口服药滴定需数天至一周以上，病人将经受长时间折磨。充分迅速的疼痛控制，是癌痛治疗的目的，重度疼痛应在24小时内得到缓解。滴定的目的是确

17、定药物达到治疗窗的负荷和维持剂量，避免过高药物浓度的副作用和过低浓度的无作用。滴定止痛药物剂量的目的口服速释药物滴定（速释吗啡），首剂5-10mg，最大作用在一小时内达到。如一小时仍不能镇痛，则根据疼痛强度使用第二次剂量。VAS7分，且较原有疼痛增强，应加量50%-100%；VAS7分，疼痛与服药前相仿，应加量25%；VAS7分，一小时后重复首次剂量。如此反复至VAS4分后，改为每隔2-3小时评估一次，并酌情重复前次口服阿片剂量，维持VAS7，且疼痛较服药前加重，则第二次注药量增加50%-100%； 若VAS7分，疼痛与注药前相仿，应加量25%；VAS7分，15min后重复首次剂量，直至VAS

18、4后改为2-3h评估一次，并使用该剂量使VAS维持4。滴定的方法（2）奥施康定滴定：适合中国国情的方法。奥施康定兼有速释和控释的特点，起效时间和达到最大作用时间与速释吗啡相似，故应在一小时左右评价治疗效果，而药物的缓释部分又可维持8-12小时的稳态血药浓度，相当于给予了稳定的维持剂量。在此基础上用即释吗啡滴定更简单，实用，迅速。在未用过阿片药物的中重度癌痛患者，首次剂量10mg，1h后行VAS评分，并根据前述原则补充不同剂量速释吗啡作为制止突发痛或补充基础剂量的不足。计算24小时奥施康定（10mg，2/day）和速释吗啡剂量，将总剂量换算成所需的控缓释阿片药物。滴定的方法（3）国内奥施康定滴定

19、结果以10mg奥施康定作为未使用过阿片药物的中重度癌痛患者的首剂，未发生呼吸抑制或其他严重副作用。所有患者都在1-3轮滴定后达到VAS4的理想结果，约50%的患者1轮滴定达到满意止痛，约90%的患者2轮滴定达到满意止痛。副作用没有明显增加。已使用过阿片药（阿片耐受）的患者，首次剂量根据以往的用药换算和疼痛的评分确定。阿片药物过敏或有滥用史麻痹性或机械性肠梗阻慢性呼吸功能不全肝肾功能障碍（高于2倍正常值）颅内高压，颅内肿瘤或有中枢性呼吸抑制的危险极度衰竭状态滴定的禁忌症突出阿片类药物在癌痛综合处理中的核心地位2019年NCCN癌痛指南特别关注 阿片类药物的处方、滴定和维持 一般原则使用恰当的止痛

20、剂量根据前24小时内使用阿片类药物的总剂量计算增量增加按时以及按需给药的剂量。剂量增加的速度应参照症状的严重程度。疼痛评分710，考虑增量50%100%疼痛评分46，考虑增量25%50%疼痛评分13，考虑增量25%对乙酰氨基酚剂量4 g/d时，阿片类药物由复合制剂更换为单一制剂患者出现难治的副作用，且疼痛评分4分，考虑阿片止痛药减量25%，再评估止痛效果在5个半衰期达到稳态短效阿片类药物治疗中度、重度或加重的疼痛的疗效疼痛评分4或出现疼痛急症的临床征象（病人的目的未达到）阿片类药物未耐受患者口服 (60分钟达峰)疼痛评分未变或增加由医护人员进行静脉i注射 (15 min达峰) 或患者自控镇痛静

21、滴i15 mg硫酸吗啡或等效药物疼痛评分降至46阿片类药物耐受患者给药60 分钟后再评估疗效和副作用 计算前24小时 所需总量 计算爆发痛 剂量，即前24 小时总量的 10%20%， 给药时将该量 增加50%100%计算前24 小时所需总量，转换为等效的静滴总剂量，并增加10%口服515 mg即释硫酸吗啡或等效药物阿片类药物未耐受患者阿片类药物耐受患者给药15分钟后再评估疗效和副作用疼痛评分降至03剂量增加50-100%给药60 分钟后再评估 按需给予当前 有效剂量在初始24小时内如果23个剂量周期后疗效不佳j，考虑静脉滴定或全面疼痛评估重复相同剂量 随访24小时 计算24 小时总量 转换成长

22、效药物 计算24 小时 总量的10%20% 作为爆发痛剂量疼痛评分未变或增加疼痛评分降至46疼痛评分降至03剂量增加50-100%给药15 分钟后再评估如果23个剂量周期后疗效不佳j，考虑改变策略或全面疼痛评估重复相同剂量后续治疗初始剂量后续剂量 按需给予当前 有效剂量在初始24小时内阿片类药物的处方、滴定和维持一种阿片类药物向另一种阿片类药物的转换或轮换1.确定24h内有效镇痛目前使用的阿片药物剂量2.进行新阿片药物的等效剂量换算参见下页3.如转换前疼痛已有效控制，考虑到两种阿片药物之间的不完全交叉耐药，可换算后减量25-50%给予。在转换的初始24h内，可任意滴定以求快速达到镇痛疗效。如先

23、前的镇痛效果不佳，转换后给予100%剂量或再增加25%4.最后，换算后的所需新阿片药物根据具体药物代谢时间将每日总剂量进行分次给予(如，24h给予口服吗啡每4h一次共6次；缓释吗啡每12h共两次定时给予) 根据单剂量研究，与吗啡相比，口服和肠外给药的等效剂量和相应强度转换表阿片受体激动剂肠外剂量口服剂量转换系数（静脉：口服）镇痛持续时间1可待因130 mg200 mg1.534 小时芬太尼2100 g-13小时氢可酮3-30200 mg-35小时氢吗啡酮1.5 mg7.5 mg523小时左吗喃42 mg4 mg236小时美沙酮4,5-吗啡610 mg30 mg3 34小时羟考酮-1520 mg

24、-35小时羟吗啡酮1 mg10 mg1036小时曲马多7-50100 mg-37小时2这类制剂仅用于阿片类药物耐药的患者 常见阿片类药物转换美施康定吗啡静脉注射/皮下羟考酮芬太尼透皮贴剂静脉注射/皮下口服60mg/天20mg/天15mg/天30mg/天25mcg/时120mg/天40mg/天30mg/天60mg/天50mcg/时180mg/天60mg/天45mg/天90mg/天 75mcg/时240mg/天80mg/天60mg/天120mg/天 100mcg/时注重药物镇痛毒副作用的防治2019年NCCN癌痛指南特别关注阿片类药物副作用的处理原则患者逐渐可耐受副作用，便秘除外。最大化非阿片类药

25、物的使用，以及非药物介入治疗，以尽量减少阿片类药物用量，并治疗副作用。如果副作用持续存在，考虑阿片类药物轮替必须进行多系统的评估需认识到在癌症治疗中很少单独处理疼痛，需要根据原因来评估症状便秘该指南强调预防的重要性 预防性用药 刺激性泻药+大便软化剂 阿片类药物加量，泻药也应增加维持足够的液体摄入维持足够的膳食纤维摄入。美达施（Metamucil)等纤维素类化合物不能改善阿片类药物引起的便秘，因此不建议使用。如果条件允许，适当参加锻炼如果出现便秘或便秘持续存在可进行相应的处理 对于疾病晚期接受姑息治疗的患者，考虑皮下给予甲基纳曲酮0.15mg/kg，每天不超过1次。恶心强调预防的重要性 对有阿

26、片类药物引起恶心病史的患者，建议预防性给予止吐药若恶心加重评估恶心的其他原因(如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、高钙血症）考虑使用丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、氟哌啶醇或甲氧氯普胺如果应用prn无好转，应按时给予止吐药,1周后改为prn考虑加用5-羟色胺拮抗剂（格拉司琼、昂丹司琼等）可以考虑使用地塞米松如果恶心持续1周以上或更换几种阿片药物并采取措施后，恶心仍然存在时重新评估恶心的病因和严重程度考虑通过神经轴索镇痛或神经毁损术尽可能减少阿片类药物的用量瘙痒如果瘙痒加重评估是否存在其他病因（是否其他药物引起等）考虑抗组胺药物，比如 苯海拉明，25-50 mg/kg/dose 每6小时静滴或口服给药； 或者

27、异丙嗪，12.5-25 mg/kg/dose 每6小时口服给药可考虑持续输入纳洛酮，0.25 mcg/kg/h 并逐渐增量至1 mcg/kg/h 用于缓解瘙痒，同时不降低镇痛药的疗效谵妄评估引起谵妄的其他原因（比如，高钙血症、CNS病变，肿瘤转移，其他精神活性药物，等）如果无法确诊病因，考虑更换阿片类药物考虑使用非阿片类镇痛药以减少阿片类药物的剂量考虑使用氟哌啶醇，每4-6小时口服或静脉注射0.5-2 mg，或者奥氮平每6-8小时口服或舌下给药2.5-5mg; 或利培酮0.25-0.5mg每日1到2次呼吸抑制需谨慎使用解救药物。如需要解救半衰期长的药物，比如美沙酮，考虑输注纳洛酮。如果出现呼吸

28、异常或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮。 9mlNS+0.4mg纳洛酮，每隔30-60秒给予患者1-2ml（0.04-0.08mg），直至症状改善。 做好重复给药的准备（阿片类药物的半衰期通常长于纳洛酮）。如果10分钟内无效，而纳洛酮总剂量达到了1mg，考虑导致神智改变的其他原因。2019版对非阿片类药物的警示非甾体抗炎药（NSAIDs）化疗期间使用风险高，阿片相对更安全；定期测肝功能，转氨酶高于正常1.5倍时停用。心脏病患者如正服用抗凝药物会增加出血风险对乙酰氨基酚鉴于其肝脏毒性，FDA正重新评估其最大剂量，临床应用时应谨慎选择剂量；美国FDA发布对乙酰氨基酚的安全性信息1 2019年1月13日

29、要求在含对乙酰氨基酚的复方镇痛制剂的说明书中,增加黑框警告，突出其具有严重肝损伤和过敏反应的潜在风险 1. FDA Consumer Heal t h Informat ion / U. S. Food and Drug Adminis t r at ion JANUARY 2019 含APAP口服镇痛药物强阿片类+NSAIDs/对乙酰氨基酚 羟考酮5mg+对乙酰氨基酚325mg（氨酚羟考酮片）弱阿片类+NSAIDs/对乙酰氨基酚 可待因8.4/15mg+对乙酰氨基酚300mg（氨酚待因(博那通)、号片） 二氢可待因10mg+对乙酰氨基酚500mg（路盖克） 曲马多+对乙酰氨基酚（及通安） 右

30、丙氧酚50mg+对乙酰氨基酚500mg（达宁）-已退市 2019版中国药典 P721 对乙酰氨基酚成人一日量 不宜超过2g镇痛疗程 不宜超过10天- 58 -对乙酰氨基酚的肝损害机制：对乙酰氨基酚被肝脏的细胞色素P450氧化酶代谢的代谢产物N-乙酰对本醌亚氨基可致肝脏损害，从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞坏死Garrson等报道，228392例服用NSAIDs 的患者肝病危险度为未服用患者的2.3倍。大剂量对乙酰氨基酚长期应用可导致严重的肝毒性，肝坏死尤为常见美国急性肝衰竭组登记的700多例急性肝功能衰竭的资料表明，肝功能衰竭患者中大约50%与对乙酰氨基酚中毒有关傅德兴等 中国全科医学 2019

31、 11 （1B）Carrson JL， et al Drugs, 1993, 46 ( Supp l 1) : S243 - S248Lee WM. Hepatology, 2019, 40: : 6 - 9.APAPN-乙酰对本醌亚氨基P450肝毒性1. 对乙酰氨基酚经羟基化后，成为活性的中间代谢产物N乙酰对苯醌亚胺（NAPQI)，毒性较大；2. 如过量，由于谷胱甘肽贮存耗竭，活性中间代谢产物对肝脏、肾脏有毒性作用，可导致肝、肾衰竭；3. 是美国、澳大利亚、欧洲、肝衰竭的最主要原因。 - 60 -氨酚羟考酮和缓释羟考酮的不良反应比较两组的不良反应比较：缓释羟考酮似乎比即释氨酚羟考酮的不良反应发生的趋势更低，恶心和口干的发生率比较尤其明显，其他的不良反应发生数，都是缓释羟考酮低于即释氨酚羟考酮（便秘除外）Jacques R, et al The Journal of Rheumatology 201