胃癌的分子靶向治疗-鲁智豪课件

1、胃癌的分子靶向治疗进展 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 鲁智豪肿瘤分子靶向治疗的概念肿瘤分子靶向治疗：是指利用肿瘤组织或细胞特异性分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治疗或导向治疗目的的治疗方法。 “地毯式”轰炸 精确“导弹”杀伤胃癌的分子靶点 ？胃癌的分子生物学标志-1 胃癌的分子生物学标志-2胃癌的分子靶向治疗 ？常见靶向治疗靶点HER2HER3HER4EGFRTGF-aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER (erbB) 家族VEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF

2、-C VEGF-DVEGFR 家族Flt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR 家族VEGF-A VEGF-CVEGF-DM-TOR相关通路NF-Kb通路 (万珂）mTOR InhibitormTORPI3-KAkt/PKBHER 家族进展期胃癌/胃食管结合部癌的远期疗效 中位生存期（月）EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) 家族及配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB

3、-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928Histopathology 2008; 52: 797-805ToGA 研究设计HER2-positiveadvanced GC (n=584)5-FU or capecitabine + cisplatin(n=290)R*as defined in the protocol (IHC 3+ and/or FISH+)Chosen at investigators discretion5-FU or capecitabine + cisplatin+ tras

4、tuzumab(n=294)Primary endpoint: OSStratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FUPhase III, randomised, open-label, international, multicentre study1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract 4556.2. Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract

5、6.511. 3807 patients screened1,2 810 HER2-positive* 特 征F+Cn=290F+C + trastuzumabn=294性别, %男 /女75 / 2577 / 23年龄, 中位（范围）岁59.0 (2182)61.0 (2383)体重, 中位（范围）公斤60.3 (28105)61.5 (35110)地域, n (%)亚洲美国欧洲其他166 (56)26 (9)95 (32)9 (3)158 (53)27 (9)99 (33)14 (5)胃癌分型 (中心评估)肠型弥漫型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b既往胃手术（

6、%）21.424.1Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia F, fluoropyrimidine; C, cisplatin an=287; bn=293患者资料和基本特征主要研究终点: OSTime (months)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000No. at risk11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00246810121416182022

7、24262830323436FC + TFCCI, confidence interval; T, trastuzumabEvents167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p value0.0046MedianOS13.811.1Probability2.7个月次要研究终点: PFS02468101214161820222426283032342942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.7No. at risk0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time (mo

8、nths)FC + TFCEvents226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p value0.0002MedianPFS6.75.5Probability1.2个月 研究终点F+Cn=290F+C + trastuzumabn=294HR(95% CI)p-valueOS, median months11.113.80.74(0.60, 0.91)0.0046PFS, median months5.56.70.71 (0.59, 0.85)0.0002TTP, median months5.67.10.70 (0.58, 0.85)0.0003ORR, %34.547.31.

9、70* (1.22, 2.38)0.0017Patients with measurable disease37.450.91.74*(1.23, 2.46)0.0017Clinical benefit rate, %69.378.91.66(1.14, 2.41)0.0081主要研究结果* Odds ratio疗效: OS by HER2 statusSubgroupMedian OS (months)All11.113.8vsPre-planned analysisIHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210

10、.812.317.710.68.712.317.917.5Exploratory analysisIHC0 or 1+/FISH+IHC2+/FISH+ or IHC3+8.711.810.016.0vsvs0.20.40.612345vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48, 1.760.70, 2.200.51, 1.110.41, 0.810.20, 3.38Hazardratio95% CI 0.740.60, 0.911.070.650.70, 1.620.51, 0.83Risk ratioFavours TFavours no T58461701592

11、5615131446N113IHC2+/FISH+ or IHC3+ 生存期(exploratory analysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time (months)11.816.0FC + TFCEvents120136HR0.6595% CI0.51, 0.83MedianOS16.011.8Probability0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000No. at risk3

12、92028134.2个月AE, %F+Cn=290F+C + trastuzumabn=294AllGrade 3/4AllGrade 3/4Neutropenia57305327Febrile neutropenia3355Anaemia21102812Thrombocytopenia113165安全性分析: 血液学毒性*AE, adverse event0FISH/SISH*+Eligible for trastuzumab+1+3IHCPatient tumour sample+2*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2retest推荐HE

13、R-2检测流程EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) 家族和配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928抗-EGFR 通路治疗CetuximabMatuzumabPanitumumabGefitinibErlotinibEOC + panitumumab v

14、s EOC 治疗胃癌/胃食管结合部肿瘤的III期临床研究 (REAL-3 Study)Pat. N. 730Panitumumab 9 mg/Kg 3weeks per+Epirubicina/Oxaliplatino/Cisplatino主要研究终点: OSR 胃癌/胃食管结合部肿瘤，腺癌或未分化癌，局部晚期或转移性 I 线治疗Epirubicina/Oxaliplatino/CisplatinoVEGF 家族Anti-VEGF pathway therapies卡培他滨*/顺铂 (XP) + 安慰剂 q3w卡培他滨*/顺铂 (XP)+ 安维汀 q3w局部进展或转移的胃癌患者N774R*若卡

15、培他滨禁忌，可改用5-FU卡培他滨 1000 mg/m2 bid, d114, q21d顺铂 80 mg/m2 d1安维汀 7.5 mg/kg d1顺铂最多6周期卡培他滨和安维汀使用至PD主要研究终点：OS分层因素：1. 地理区域2. 氟尿嘧啶药物使用3. 疾病状态Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)晚期胃癌随机III期研究：AVAGASTXP + bevacizumabXP + placeboHR=0.87 (95% CI: 0.731.03)p=0.1002OS estimate036 912151821241.00.80.60.40.20

16、Time (months)10.112.1Avastin组延长2个月的总生存期，并超过1年，但没有统计学差异。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)AVAGAST 主要研究终点: OSXP + bevacizumabXP + placeboHR=0.80 (95% CI: 0.680.93) p=0.0037PFS estimate1.00.80.60.40.20036912151821245.36.7Time (months)Avastin组可以显著延长 PFSKang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007

17、)AVAGAST 次要研究终点: PFSAVAGAST 次要研究终点: 缓解率XP + PlaceboN=387XP + BevN=387297311总缓解率111 (37%)143 (46%)95% CI31.943.140.351.7差异9%95% CI0.616.6P 值 (2)0.0315完全缓解3 (1%)5 (2%)部分缓解108 (36%)138 (44%)疾病稳定90 (30%)93 (30%)进展63 (21%)44 (14%)无法评价33 (11%)31 (10%)Avastin组可以显著提高总缓解率Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LB

18、A4007)地区XP + bevacizumab中位 (月)XP + placebo中位 (月)差值(月)HR95% CIOS亚洲13.912.11.80.970.751.25欧洲11.18.62.50.850.631.14泛美洲11.56.84.70.630.430.94PFS亚洲6.75.61.10.920.741.14欧洲6.94.42.50.710.540.93泛美洲5.94.41.50.650.460.93 尽管Avastin组显示各地区 OS和PFS疗效比较一致，但是地区之间有明显差别，泛美洲患者临床获益最大，欧洲患者其次，亚洲患者相对最小。Kang et al. ASCO 201

19、0 (abstract no.LBA4007)AVAGAST研究: 不同地区疗效差异AVAGAST研究: 不同地区疗效差异地区患者数接受二线治疗患者数%亚洲37624866欧洲2497831泛美洲1493221 患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗研究的OS终点产生影响。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)AVAGAST研究: 常见35级不良事件 (5%)XP + PlaceboN=381（）XP + BevN=386（）中性粒细胞减少3735中性粒细胞减少性发热45贫血1410食欲下降118恶心107呕吐96腹泻48低钾血症63衰弱65手

20、足综合症36高血压16肺栓塞53乏力45除了高血压，其他35级不良事件未见增加。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)Avastin为基础的研究给胃癌患者带来临床获益。尽管AVAGAST研究没有达到主要研究终点，但是次要研究终点PFS和ORR依然有显著获益。AVAGAST研究亚洲患者获益最小，可能与亚洲患者二线治疗比例较高有关。但研究中亚洲患者占了几乎一半，因而可能会影响总体人群的研究结果。AVAGAST研究结论AVAGAST研究思考 OS反映AVAGAST以及之后疗效，PFS反应贝伐单抗联合近期疗效。PFS有统计学差异，如果AVAGAST进展后

21、，二线化疗继续联合贝伐单抗会是什么结果呢？ 如何找出预测贝伐珠单抗疗效的分子指标，指导个体化治疗？M-TOR 相关通路NF-Kb通路泛素-蛋白酶体通路抑制剂-硼替佐米多靶点治疗策略EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) 家族和配体HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924

22、487928结 论结 论 - 1分子靶向治疗的临床前研究，临床研究设计和相关分子标志的研究仍存在很大的局限性Toga研究证实了赫赛汀联合XP治疗 HER2+胃癌，能带来生存获益。HER-2高表达率为20%左右在II期临床研究中，西妥昔单抗和贝伐珠单抗增加了含氟尿嘧啶，伊立替康，奥沙利铂，顺铂和紫杉类药物的疗效，相关预测指标仍在探索中西妥昔单抗和贝伐珠单抗的实际疗效仍需在III期临床研究中进一步证实吉非替尼和厄洛替尼在II期临床研究中证实无效结 论 - 2依维莫司在二线以上治疗中显示了一定的疗效，万珂的疗效尚待进一步证实拉帕替尼单药治疗证实有温和的疗效在一个单中心II期临床研究中，索拉芬尼显示了良好的疗效 舒尼替尼在二线以上治疗中显示了一定的疗效讨 论讨 论靶向“导弹”并未达到